药物毒理学考试重点以及习题

1、药物毒理学复习题一、名词解释药物毒理学：一门研究药物对机体有害作用及其规律的学科。主要包括新药临床前安全性评价、临床试验以及临床合理用药。LD50半数致死量，即能够引起50%试验动物死亡的药物浓度或者剂量。ED50(medianeffectivedose)半数有效量，即能使50%动物治疗有效的的药物浓度。治疗指数(therapeuticindex)TI=LD50/ED50.半数致死量与半数有效量的比值。通常TI大的药物比TI值小的药物更安全。安全范围(marginofsafety)ED95LD5或者ED99LD1之间的距离。该值越大越好毒物：(toxicant)：通常是指人工制造的有毒物质，广

2、义上可涉及合成或者生物类药物。毒素(toxin)：一般是指天然存在的毒性物质，如蛇毒、箭蛙毒、砒霜等。靶部位(targetsite):机体吸收药物后，被药物造成损害的部位。量反应(gradedresponse)毒性效应强弱和呈连续性增减的量变的反应。质反应(all-or-noneresponse)毒性效应只能用全或无、阴性或阳性表示的反应。变态反应(allergicreaction)是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经敏感化过程而发生的反应，也称为过敏反应。常见于过敏体质的病人。特异质反应(idiosyncrasy)药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。通常反应严重程度与剂

3、量成比例，药理拮抗药解救可能有效。但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。毒性反应(toxicreaction)在剂量过大或者药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织(器官)发生的危害反应。迟发性毒性作用(delayedtoxicity)毒性作用在给药很久以后才出现。如母亲为了防止流产服用了己烯雌酚，胎儿在子宫内接触到了药物，女婴可能在2030年后患阴道癌。不可逆性毒性效应(irreversibletoxiceffects)药物毒性作用一旦出现变不可逆转的现象。如神经细胞的损伤一般是不可逆的。脂肪肝(fattyliver)肝脏的脂质含量超过总重量的5%的肝脏。也称脂肪变性。特殊毒性给药时间较长

4、或在特殊条件下才会出现的发生率低但造成严重后果的毒性反应。胚胎毒性(embryotoxicity)药物对胚胎的选择毒性作用。致畸性(teratogenicity)指药物等外来物引起胚胎永久性结构或功能异常或缺陷的特性。致畸剂(teratogen)指具有致畸性并且使出生缺陷发生率明显增加的物质，不单纯指药物。母体毒性(maternaltoxicity)药物仅对怀孕母体的毒性作用。致畸指数(teratogenicindex)药物对母体的半数致死剂量(LD50)于最小致畸剂量之比，通过动物实验获得。值越小越安全。突变(mutation)是一种遗传状态，指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变。遗

5、传毒理学(gentictoxicologe)是遗传学的分支，是研究各种环境因素对机体遗传物质以及活细胞遗传过程的作用，并阐明遗传苏醒对机体健康后果以及作用机制的一门学科。直接致癌物指进入机体后不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子(DNA、RNA、蛋白质)作用而诱发癌变的化学物质。如各种致癌性烷化剂和某些金属致癌物等亲电子反应物。间接致癌物指进入机体后需经细胞内微粒体混合红能氧化酶系统等代谢活化后才具有致癌性的化学物质。一般历程是：前致癌物近致癌物-终致癌物促癌物本身无致癌性，但可与致癌物协同作用，促进癌的发生的物质；或在致癌物作用之后，反复作用于细胞，加速癌症的发展。诱变剂凡是能引起突变作用的

6、物质称为化学诱变剂。成瘾性(addiction)精神活性物质与机体长期互相作用下造成的一种精神状态，其核心特征是强强迫性觅药和持续性用药，目的是为了获得欣快感或是避免戒断症状引起的不适感。身体依赖性(physiologicaldependence)又称生理依赖性。是指反复用药后，机体调整内稳态而出现一种新的平衡状态。处于适应态的患者需要持续用药以维持这种平衡；一旦突然撤药将出现戒断症状。精神依赖性(psychologicaldependence)又称心理依赖性。是指用药后能使人产生欣快感，并在精神上趋势该用药者形成一种周期性或连续用药的欲望，产生强迫性用药行为，以获得满足感或避免不适感。精神依

7、赖者断药后不出现生理戒断症状。戒断综合征(abstinencesyndrome)是指机体在长期大剂量接触某种精神活性药物后，突然停药或减少用量或应用受体阻断剂所引起的一系列体征和症状美沙酮替代疗法：用半衰期较长，作用维持时间长，耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后戒断症状轻的美沙酮代替各种阿片类成瘾的脱毒治疗方法，现已普遍采用。二、问答题1.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。一、安全药理学试验：核心组合试验、追加和补充试验。核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。追加是在

8、对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。二、急性毒性试验：24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。三、长期毒性试验：连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。2 .从临床应用角度，药物毒性作用包括哪些类型，这些类型的含义和特点如何？、变态反应。也称过敏反应，是非肽类药物作为半抗原与集体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应，常见于过敏体质病人。特点是反应性质与药物固有的效应以及所用剂量均无关，用药理拮抗药无效。、毒性反应。是指剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。特点是一般比较

9、严重，但可以通过临床前药物安全性评价预知避免。、致癌性。药物的致癌性主要是通过损伤遗传物质产生月中瘤，也可以通过非遗传物质损伤途径产生。还可以是迟发的反应。、生殖毒性和发育毒性。生殖毒性主要是针对育龄人群，用药后对生殖系统、与生育有关的神经系统或内分泌系统产生的毒性效应。发育毒性则特指孕期用药，药物直接对胚胎产生的影响，可体现为胚胎器官形成期接触药物出现的形态畸形，或其他发育阶段接触药物，出现的功能异常或发育迟缓为主的毒性反应。、致突变与遗传毒性。主要关注用药后对遗传物质引起的损害。、特异质反应。个体药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。但

10、其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。3 .新药临床前毒理学研究的目的是什么？它存在哪些局限性？新药临床前毒理学研究目的是确保临床用药安全，但人不能完全排除新药上临床时的风险。一、新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。二、另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。有以下五点：、试验动物和人对药物反应的种属差异。、试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。、常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。、毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。

11、、动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。4 .毒代动力学的概念和研究的目的是什么？毒物代谢动力学（TK）是指运动药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，今儿探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。通过这一过程的研究，了解药物在体内被吸收的程度，蓄积于何种器官，体内排泄的速度和途径等，对阐明其在体内可引起的损害作用具有重要意义。5 .药物引起的肝损害的有哪些主要的类型？相关的毒理机制是什么？、肝细胞死亡。许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。药物所致的肝

12、细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、钙内环境失调以及抗体介导的免疫攻击。、脂肪肝。导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。、胆汁淤积。有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时，可继发引起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。、血管损伤。肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血流受阻继而引发组织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫殿肝是另一种血管损伤，其

13、毒性机制目前不明。、肝纤维化。慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是长期饮酒。、过敏性肝炎。有两种类型。一是胆汁淤积型，以氯丙嗪为代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，与病毒性肝炎类似。、肝月中瘤。亚硝酸盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏月中瘤的可能。6 .反映肝脏损害的血液生化检查指标主要有哪些？、血清白蛋白。肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比。、凝血酶原时间。肝脏合成很多凝血因子，其受损后可导致凝血时间变长。、血清胆红素。急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时，血清胆红素水平升高。

14、、燃料廓清试验。试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。、药物廓清试验。设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。、血清肝脏酶测定。血清酶指标主要有ALT、AST、ALP和GGTP等7 .有哪些类型的常用药物对肾脏有毒性作用？机制如何？、NSAIDs（非番体抗炎药）。第一种情况是使用大剂量NSAIDs后引起的急性肾功能衰竭，机制可能是正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。第二种情况是长期使用NSAIDs后造成不可逆的肾毒性。机制尚不明。、氨基甘类抗生素。氨基甘类抗生素的肾毒性发生，是由于本品主要经肾排泄并在肾

15、皮质蓄积。、第一代头抱。其机制是近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度。随着肾小管内头抱浓度降低，毒性减弱。、马兜铃酸肾病。、其他药物，如四环素类、两性霉素B、环抱素等。8 .检查药物肾脏毒性的主要指标有哪些？、肾小球滤过率（GFR）。如血清尿素氮和肌酊是GFR的两项常用指标。、肾血流量。9 .为什么钙通道阻断剂在抑制心肌收缩力时，通常并不出现骨骼肌麻痹？心肌细胞收缩所需要的Ca2+除从终池释放外，还需要由细胞外液通过心肌横管输送Ca2+补充。心肌横管的直径是骨骼肌横管的五倍，其容积也比骨骼肌横管大25倍，且横管内有大量带负电荷的粘多糖，能结合较多的Ca2+所以阻断了

16、Ca2+的传递不会出现骨骼肌麻痹。10 .药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？、改变Na+通道，Ca2+、K+通道稳态、B肾上腺素受体、磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等、线粒体DNA聚合酶11 .强心甘诱发心律失常和视觉异常的毒性作用机制是什么？强心甘可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性，细胞内Na+增多，通过Na+-Ca2+交换，使得Ca2+内流增多或者外流减少。Ca2+增多从而诱发心律失常。同时强心昔还可以兴奋迷走神经。强心甘类：抑制视网膜Na+-K+-ATP酶，引起视觉异常。12 .心肌受损的酶学和蛋白生化检查的主要指标有哪些？各有什么意义？一、心肌酶谱。、乳酸脱氢酶

17、。当心肌、横纹肌、肾脏等组织损伤时，乳酸脱氢酶可向外周血液释放，血液中含量增高。但其特异性不高。、天门冬氨酸转氨酶。当肝脏、心肌损伤时，即可大量释放入血，在血清中浓度迅速增加。因其特异性不高，在评价心肌毒性时作为辅助手段。二、心肌蛋白、肌红蛋白。当心肌和横纹肌损伤时，血液中含量增加。因为肌红蛋白的敏感性高故而是评价心肌损伤最早的标志物之一。、肌钙蛋白。测定肌钙蛋白的亚单位的浓度可以反映心肌受损的严重程度。13 .肺对药物代谢的作用与药物的肺损伤有何关系？、无纤毛的支气管上皮细胞（Clara细胞）：Clara细胞有P450细胞色素酶系，许多药物都需要P450活化。、药物吸入呼吸道后可能直接损伤呼

18、吸道及肺，经其它途径吸收的药物也可作用于肺。对呼吸系统有毒性作用和不良反应的化疗药物可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至出现呼吸衰竭。、肺脏氧气负荷高，当进一步代谢药物时，易出现氧自由基损伤。14 .呼吸道吸入药物的理化性质与其呼吸系统损伤有何关系？一、气体的水溶性与其在呼吸系统达到的深度和毒性作用有重要关系。、高水溶解性的气体只能到达鼻腔等呼吸道部位，如SO2,Cl2,NH3等。水溶性大的气体可对接触局部产生刺激作用，主要在接触局部或上呼吸道引起局部急性炎症反应。、水溶性差的气体能进入肺泡，产生毒性作用。如O3,NO2。有些气体还可进入肺循环，随血液分布到全身，如吸入性全麻药、CO,H2

19、S0一般对上呼吸道刺激性小，吸入后不易发觉，易进入呼吸道深部对肺泡产生刺激和腐蚀作用，易导致化学性肺炎或中毒性肺水月中等。二、对于雾化吸入的药物微粒，其直径大小是决定在呼吸道内沉积部位的主要因素。大量沉积于肺泡的微粒难以被巨噬细胞完全吞噬和消除，会造成持续性的，难以消除的肺部炎症和肺纤维化等伤害。15 .药物呼吸系统损害的主要类型和毒理学机制是什么？一、抑制呼吸各种中枢性麻醉药、中枢性镇痛药、镇静催眠药均对呼吸系统有抑制作用，中枢性呼吸麻痹是药物急性中毒致死的主要原因。二、呼吸道反应。、鼻塞。药源性鼻塞主要是由药物舒张鼻部血管，引起鼻组织水月中、充血，影响鼻腔通气。、喉头水月中。药源性喉头水月

20、中系血管神经性水月中发生在喉部所致的，大多属于I型变态反应。、哮喘。主要的作用机制有：诱发变态反应、影响支气管平滑肌的神经调节（拟胆碱药物引起支气管平滑肌收缩）、干扰呼吸道活性物质的代谢（白三烯）、对呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入给药刺激）。、咳嗽。血管紧张素抑制剂可能通过减少缓激肽降解，使气管-支气管的缓激肽、前列腺素和P物质局部浓度升高，增强了呼吸道的反应，易引起咳嗽。三、肺水月中。由于肺脏血流丰富、组织疏松，药物引起的各种肺损伤、肺血管通透性增高，以及血容量过大等均容易引起程度不同的肺水月中。临床用药引起肺水肿最常见的原因是静脉滴注给药时，短时间内大量输入液体。四、肺炎及肺纤维化。药物引起

21、的肺炎症性损伤可以是药物或其他代谢物的直接毒性作用，也可以是代谢中产生的自由基（博来霉素、味喃妥英）以及药物诱发的肺部变态反应等间接毒性作用引起。各种长期的肺脏损伤都可引起肺纤维化。五、肺栓塞。用药后引起的外周血管内皮损伤，血液高凝状态等诱发了静脉栓塞形成。六、肺出血。肺部血管丰富，各种抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药的过量使用都可能诱发肺出血。七、肺动脉高压。在缺氧、炎症等刺激和损伤的情况下，肺动脉血管容易收缩、痉挛而出现肺动脉高压。八、鼻黏膜纤毛毒性。药物及制剂成分损伤鼻腔黏膜的上皮细胞，造成纤毛脱落和纤毛运动停止，影响鼻腔的自洁功能16 .检查药物呼吸系统损害的主要指标和意义有哪些？

22、、呼吸功能检查。包括通气功能和换气功能，可以反映药物对呼吸系统功能损伤的情况。、组织形态学检查。可以形态学观察：有无出血、水月中、肺实变、肺气月中、肺纤维化等急、慢性病理变化。、支气管肺泡灌洗液（BALF）检查。灌洗液的细胞和生化指标分析,敏感度高，是肺脏毒理学检查中重要的实验方法之一。、肺组织羟脯氨酸测定。可反映早期肺纤维化的病理变化，特异性好、相关性强。、物理学检查。可进行连续的动态观察。17 .药物引起神经系统损害有几种类型？主要机理是什么？一、脑损害（一）药源性头痛。（二）药源性癫痫发作。作用于中枢神经系统或可通过血脑屏障的药物最易引起癫痫。（三）药源性昏迷和脑病。药源性昏迷的发生可能

23、是药物通过对中枢神经系统的直接神经毒性作用、对大脑代谢的间接作用或者通过改变大脑的血流状况而引起，低胆固醇血症、低镁血症、系统性高血压和使用大剂量皮质类固醇的患者以及对药物的代谢和消除功能不全的患者容易发生这类疾病。二、脊髓损害。大剂量造影剂作股动脉至主动脉造影可产生横贯性脊髓炎，多数患者后遗症有痉挛性截瘫；破伤风疫苗可致胸腰段脊髓炎。三、药源性神经疾病。一些药物可能具有脑神经和外周神经的毒性作用，引起神经毒性症状。受到影响的脑神经包括视神经、动眼神经、嗅神经等。脑神经损害主要有耳毒性和视神经毒性等。受到影响的外周神经包括感觉神经和运动神经。细胞毒剂如长春生物碱、异环磷酰胺、珀化合物、氟尿喀呢

24、以及紫杉醇等可能引起脑神经毒性和外周神经毒性。四、药源性锥体外系疾病。药物引起的锥体外系疾病(即运动疾病)包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。五、神经肌肉损害。、药源性重症肌无力综合征氨基音类、新霉素、多粘菌素B和E等抗生素类药物具有神经肌肉阻滞作用。氨基昔类药物神经-肌肉阻滞作用的机制是与突触前膜上“钙结合部位”结合，当神经冲动到达神经末梢时，Ca2+内流受阻，从而阻止乙酰胆碱的释放。、药源性肌病药物引起的肌病一般病情较轻微，临床特征为肌肉衰弱、肌无力、痉挛、疼痛、月中胀等。其机制可能与药物使肌肉生化功能发生障碍，引起肌肉和神经发生退行性变性，或诱发电解质、酸碱

25、平衡紊乱等有关。六、精神异常药物引起的精神反应较多见，一般不严重。可引起严重的精神症状的药物主要是抗精神病药及催眠镇静药，抗组胺药。18 .药物神经毒性损伤有什么特点？(1)CNS受毒物攻击的靶部位多(2)神经系统反应敏感、迅速，毒物作用引起的神经功能改变出现较早。(3)CNS新陈代谢率高，不仅易受到毒物的直接损害，也易受毒物对供血、供O2和血糖的影响而间接受到损害。(4)神经元细胞缺乏再生能力。(5)神经纤维受损后的修复过程十分缓慢。19 .抗精神失常药物的主要毒性作用和机制是什么？抗精神病主要引起锥体外系疾病(即运动疾病)，包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。

26、1 .药源性帕金森病药源性帕金森病是药物在神经基底核中影响多巴胺神经递质所致的不良反应，发生机制可能与药物耗竭突触前多巴胺或阻滞突触后多巴胺受体有关。2 .药源性急性肌张力障碍。临床症状和特征主要是异常体位和肌肉痉挛。3 、急性静坐不能。是一种客观的不安的感觉，通常不能保持平稳状态，是抗精神病药物最常见的运动副作用。4 .药源性迟发性运动障碍。迟发性运动障碍是一种慢性疾病，包括舞蹈病样运动，手足徐动或有节律的定性运动。20 .氨基糖甘类抗生素有哪些神经毒性？机制是什么？氨基甘类抗生素具有前庭毒性和耳蜗毒性。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内外细胞的糖代谢及能量代谢，导

27、致内耳毛膜上钠离子泵发生障碍，从而使细胞受损21 .药物对内分泌系统毒性作用的主要特点和机制是什么?主要特点是；内分泌气管的化学损伤最常发生在肾上腺。机制有：1、干扰促激素的生物合成或分泌。2、作为拮抗剂，对抗激素的作用。3、与血循环中的蛋白发生结合，改变结合激素与游离激素的比率。4、改变垂体-靶器官激素的相互关系。22 .药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？、促激素源性萎缩：长期大剂量使用糖皮质激素，ACTH分泌受到抑制，肾上腺皮质出现萎缩，停药后肾上腺皮质恢复功能需6个月以上。、损伤性萎缩。原因：肾上腺细胞受到药物的直接损伤、肾上腺髓质增生。原因：激素的促增殖作用例如：长期使用生长激素诱发嗜

28、铭细胞瘤抗精神失常药引起的催乳素分泌增加导致肾上腺髓质增生23 .药物肾上腺毒性作用的主要评价指标有哪些？这些指标有何意义？1 .肾上腺重量测定。主要用于长期毒性实验。中毒程度与肾上腺重量之间不呈明显正比关系，故本指标在判断中毒程度上缺乏定量意义。2 .肾上腺内抗坏血酸（VitC）含量测定。ACTH剂量、应激强度与VitC下降的对数值成正比。急性中毒时，肾上腺内VitC含量是评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标，比重量敏感；但慢性中毒时，其含量不宜作为评价肾上腺功能活动的指标3 .肾上腺内胆固醇含量测定（与VitC意义类似）。中毒性应激反应时，皮质内的胆固醇含量明显下降。下降的幅度有应激反应强

29、度成正相关，是简单、可靠的评价肾上腺皮质功能活动的指标。一般仅适用于急性中毒。4 .嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数皮质激素浓度的增加能引起血循环中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的减少，而且减少的百分率与剂量明显相关。嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数能评价肾上腺皮质功能活动的情况。24 .药物对免疫系统的毒性作用有哪些类型？（一）、药物引起免疫抑制。药物对免疫系统的一个或多个组分损害，可引起免疫功能低下，或称为免疫抑制。免疫抑制剂损伤患者的免疫防御能力，致使患者抗感染能力下降，恶性病变的危险增加。药物主要通过二方面的作用抑制免疫系统的功能：抑制免疫细胞的增值和分化、抑制T细胞的活化。（二卜药物引起过敏反应。药物引

30、起的过敏反应有四种类型：I型速发型过敏反应、II型抗体依赖性细胞毒过敏反应、III型免疫复合物介导的过敏反应、IV型细胞介导的过敏反应（三）药物引起自身免疫反应：指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达。包括1、甲基多巴引起的血小板减少和溶血性贫血。2、肌屈嗪等药物引起的类系统性红斑狼疮。3、氟烷引起的免疫性肝炎。25 .药物引起免疫抑制、过敏反应和自身免疫反应的机制分别是什么？免疫抑制：抑制免疫细胞的增殖和分化、抑制T细胞的分化过敏反应：药物形成半抗原-载体复合物、药物作为直接抗原物质、促进过敏介质释放、药物毒性损伤诱发共刺激信号、干扰TH细胞的分化与功能。自身免疫反应：干扰免疫器官的负

31、性筛选、药物毒性损伤诱发共刺激信号、暴露和提呈自身抗原、干扰细胞免疫基因的表达、诱发交叉免疫反应。26 .药物对血液系统毒性作用主要包括哪些方面？一、对红细胞的毒性。常见的化学物质对红细胞的直接毒性作用基本上可分为两个类型：对血红蛋白氧结合的竞争性抑制；破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血。结果都导致红细胞运输氧能力降低。二、对骨髓的毒性。骨髓抑制是月中瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应。三、对白细胞的毒性。月中瘤化疗药可能会引起粒细胞减少症、药源性白血病。四、对血小板以及止血功能的影响。主要包括血小板减少症和血小板功能障碍、和出血性疾病。27 .药物对粒细胞有哪些主要的毒性作用？药物对

32、粒细胞的毒性表现在对其增殖与功能的影响。由于中性粒细胞的增长速度很快，其原始细胞对有丝分裂抑制剂非常敏感。主要的发生机制是由于长期大剂量用药，直接损伤造血干细胞或阻碍了幼粒细胞的合成，抑制了粒细胞的增殖和分化，达到一定程度即引起骨髓抑制。糖皮质激素、乙醇可以影响粒细胞的吞噬作用的对微生物的摄入，放射造影剂成分具有抑制粒细胞功能的作用。28 .抗凝血药物（肝素、华法林）临床用药的主要检测指标是什么?华法林、肝素等口服抗凝要抑制维生素K环氧化物的还原，从而阻止维生素K的反复利用，继而影响凝血因子前体的丫-竣化，从而影响凝血因子的合成。该类药物广泛应用于动静脉血栓的预防和治疗，剂量不足会增加血栓栓塞

33、的危险性，而过量又会导致出血。因此用药期间应进行常规监控，主要检查血浆凝血酶原时间（PT）29 .药物诱发骨髓抑制的常见药物和主要机制有哪些？一类是月中瘤化疗药。骨髓抑制是月中瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应，主要是通过影响白细胞尤其是中性粒细胞、血小板、红细胞等快速增殖分化细胞，达到一定程度即造成骨髓抑制。二类是与药物剂量关系不大、与体质特异性有关，导致持续的骨髓抑制。常见的药物有氯霉素、保泰松、磺胺药物等。可能是由于患者骨髓造血干细胞存在某种遗传代谢缺陷而对氯霉素等敏感所致。30 .药物的理化性质与药物透皮吸收有什么关系？药物经皮肤吸收的第一阶段（渗透相）中，非脂溶性物质不易通过表皮，特

34、别是分子量300的水溶性物质。第二阶段（吸收相）中，真皮组织疏松，故而脂溶性对药物通透能力不起决定作用。由于药物进入血液循环前遇到的组织液和淋巴液的主要成分是水，所以药物在此进一步扩散的速度主要取决于其水溶性。故而只有同时在脂水中溶解的药物才易被透皮吸收。31 .试述药物对皮肤的毒性类型。1 .原发性刺激主要指药物对皮肤局部产生刺激作用，刺激作用分为：（1）改变皮肤结构的损伤：化合物作用皮肤后使表皮的完整性被破坏，立即引起局部皮肤组织起疱，甚至坏死。(2)药物性皮炎：药物作用皮肤后，可以从轻度红斑、丘疹到水痘，药物与皮肤接触后即可发生。而且，发病仅限于直接接触部位，边缘清楚。造成药物性皮炎的药

35、物有阿司匹林、磺胺类、巴比妥类。(3)皮肤色素沉着：化合物可绕过表皮的屏障直接透过皮脂腺和毛囊壁而进入真皮引起角化性毛囊损害，影响皮肤色素代谢，产生皮肤色素沉着。例如二甲基亚碉、丙烯月青。2 .皮肤过敏反应：属于第IV型变态反应，即迟发型变态反应.3 .皮肤光敏反应(1)光毒性反应：即药物在日光下，特别是紫外线照射下，发生光化反应，形成有毒物质，使皮肤对日光的灼伤效应特别敏感，如氯丙嗪、荧光染料。损伤主要发生在表皮层。发病急、病程短、消退快。(2)光变态反应：药物在日光照射下，发生光化学反应，形成具有半抗原作用的物质；与皮肤组织蛋白质结合成致敏原，但再次接触日光时发生反应。例如，灰黄霉素和去甲

36、金霉素。损伤主要发生在真皮层。发病有一定潜伏期，病程可反复发作。4、药物皮肤毒性的特殊类型、超敏反应综合征、氨苯碉综合征、红人综合征、经皮肤吸收的全身毒性、对皮肤附属器的毒性32 .药物引起皮肤光敏反应的类型及机制是什么？同上33 .眼睛对药物毒性作用敏感的主要因素有哪些？血流丰富：睫状血管系统和视网膜血管系统含有丰富的黑色素含有多种转化酶，锌含量高中枢视觉系统比脑其他部位更易受到药物损伤34 .抗结核药物对视觉的主要毒性作用和机制是什么？抗结核药乙胺丁醇机制：与在脉络膜、视网膜和视神经的碳酸酊酶、乳酸脱氢酶和醇脱氢酶辅基中的锌螯合，导致代谢紊乱。抗结核药异烟肌影响正常的维生素代谢，引起视神经

37、炎和视神经萎缩的毒性作用，可以同时服用维生素B6以预防。35 .可能诱发眼压升高的主要药物及机制。阿托品类散瞳药对闭角型青光眼或浅前房患者，点眼后可使眼压明显升高，有诱发青光眼急性发作的危险。36 .药物特殊毒性的概念、特点和主要研究内容。药物的特殊毒性包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性。特点是：周期长、发生率低、毒性反应大。新药的特殊毒性研究主要研究给药时间较长或在特殊条件下才会出现的发生率低但能造成严重后果的毒性反应。研究目的是通过评价新药是否具有致突变性、致癌性、生殖和发育毒性及潜在的依赖性，为新药的安全性评价提供科学依据。37、药物诱发突变可能带来哪些后果？图154体细胞和生

38、殖细胞突变的可能结果37 .药物生殖毒性和发育毒性的基本概念，诱发不育、流产、畸胎等的主要原因。生殖毒性：对生殖细胞、卵细胞受精、着床、妊娠、分娩和哺乳的损害作用。评价方法：生殖毒性试验。发育毒性：对胚胎发育、胎仔发育及出生幼子发育的损害作用。评价方法：致畸试验。诱发不育、流产、畸胎的主要原因是着床前期环境因素或药物致早期胚胎丢失、以及胚胎的器官形成期（人类怀孕的前3月）是引起畸形最敏感的阶段。38 .胚胎的发育过程和药物的毒性作用有什么关系？胚胎发育三个时期：早胚期（着床前期）、后胚期、胎儿期早胚期：药物在此期的毒性作用表现为胚胎死亡，引起流产。（在啮齿类动物表现为胚胎吸收），一般不引起畸形

39、。后胚期和胎儿期：药物在此期的毒性作用可造成组织、器官的结构和功能缺陷，以及死胎。表现为生长迟缓，神经、内分泌、免疫机能发育障碍,畸形，流产等。其中，引起畸形的最敏感阶段是胚胎的器官形成期（人类为怀孕前3个月），人类神经系统和生殖系统分化持续时间长，人类孕期3个月后致畸药39 .易产生依赖性的药物有哪些？麻醉药品。主要指阿片类物质，广义上还包括卡因类、大麻类、合成麻醉药品，以及卫生部指定的其他易成瘾癖的药品、药用植物及其制剂。精神药物。精神药物是指直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性的药品。主要包括镇静催眠药、中枢兴奋药、抗焦虑药，以及具有致幻作用的物质等。其他具有依赖

40、性潜力的化学物质，主要为非麻醉性镇痛药。40 .阿片类药物的依赖性产生主要涉及哪些神经核团或通路的异常变化？1、蓝斑核是最重要的阿片类身体依赖性的调控部位。阿片戒断症状发作时，蓝斑核的放电频率大幅度增强，向蓝斑核内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状，且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。损毁蓝斑核可减轻阿片戒断症状。2、兴奋性氨基酸系统。LC内去甲肾上腺素能(NA)神经元的高兴奋性、谷氨酸(GLu)水平增高与身体戒断症状表达之间具有密切联系。谷氨酸能使多巴胺能神经元活动进一步增强，是引起“心理渴求感”的重要原因。3、5-羟色胺(5-HT)系统。许多研究证实，急、慢性接受吗啡的动物，5-HT合成增加，中

41、枢5-HT水平增高。4、GABA系统。巴比妥类药物身体依赖性明显：发热、体重下降、腹痛、腹泻、中枢兴奋甚至惊厥等。GABAa受体是巴比妥类药物的作用的靶受体，与其依赖性的产生有直接的重要关系。41 .试述用于戒毒治疗的化学药种类和机制。阿片类依赖的治疗药物主要为如下几类：1、作为替代药的阿片受体激动剂代表药物为美沙酮、丁丙诺啡。用维持时间长、成瘾性较低的阿片以受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失2、非阿片受体作用的药物：可乐定。机制：蓝斑核是中枢神经中去甲肾上腺素(NA)分布最密集的区域，产生的NA占大脑全部的70%左右。阿片类药物抑制蓝斑区的NA活性，从而

42、引起a肾上腺素能受体数量增加。骤停使用阿片类物质则会出现NA释放增加，产生阿片类戒断综合征。可乐定作为a2受体激动剂，在突触前与a2受体结合使蓝斑核NA释放减少。可使得阿片类戒断综合征的大部分症状获得缓解。3、阿片受体拮抗剂纳曲酮、纳洛酮，口服用于防止复吸机制：患者从长期对阿片类依赖的状态下骤然解脱出来后，由于神经内分泌系统功能不平衡，出现稽延性症状，如顽固性失眠、焦虑、周身疼痛等。稽延性症状是导致复吸的主要原因之一。（稽延性戒断症状：急性戒断症状消退以后，多数人通常仍然具有尚未恢复常态的主观感觉，主观上也遗留下不安、焦虑、疼痛与睡眠困难等症状）纳曲酮作为阿片受体完全拮抗剂，对预防阿片类依赖者

43、脱毒后的复吸具有肯定的辅助治疗作用。42 .局部用药的毒性试验包括哪些内容？、皮肤用药的毒性研究包括皮肤用药的急毒、长期毒性试验、皮肤刺激性、皮肤吸收、皮肤过敏、皮肤光毒性等试验。、眼睛用药刺激性试验。、肌肉注射局部用药刺激性试验、静脉给药局部刺激性试验、滴鼻剂和吸入剂的毒性试验、直肠、阴道制剂的毒性试验43 .请解释“凡药三分毒”说法的正确性。、服药后、有可能会出现药物不良反应，包括副作用、毒性反应（含特殊毒性）、后遗效应、停药反应、变态反应和特异质反应等。、药物的毒性作用除了上述特定用药情况出现的不良反应以外，还包括误用、滥用、和不正当目的使用时候，出现的对机体的损伤作用。、某些药物的安全

44、范围窄，剂量过大或者续集过多时，对靶组织（器官）呈现危害性反应。、药物临床前研究（安全性评价）和临床试验，通常可以预知药物不良反应，但由于个体差异性和技术水平有限不一定能够完全避免。、从药物结构上来看，若涉及到多个靶组织（器官），药物的特异性差，必然会带来更多的副作用1第一章绪论A型题】1 .经典的毒理学研究对象是DA.核素B.细菌C.病毒D.各种化学物质2 .卫生毒理学和毒理学的主要区别是CA.毒理学相当于总论.而卫生毒理学是个论B.卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同C.卫生毒理学属于预防医学的范围，毒理学属于边缘学科D.卫生毒理研究的范围越来越小，毒理学研究的范围越来越大3 .外源化学物

45、的概念DA.存在于人类生活和外界环境中B.与人类接触并进入机体C.具有生物活性，并有损害作用D.以上都是B型题】【名词解释】1 .毒理学2 .现代毒理学3 .卫生毒理学4 .管理毒理学【问答题】1 .毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2 .卫生毒理学的研究方法有哪几种？3 .描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4 .如何理解毒理学的科学性与艺术性5 .毒理学主要分支有哪些？【论述题】1 .试述毒理学发展趋势及有关进展。2 .谈谈现代毒理学面临的挑战和发展机遇。2第二章毒理学基本概念A型题】1 .毒物是DA.对大鼠经口LD50500mg/kg体重的物质B.凡引起机体功能或

46、器质性损害的物质C.具有致癌作用的物质D.在一定条件下，较小剂量即能对机体发生损害作用的物质2 .LD50的概念是DA.引起半数动物死亡的最大剂量8 .引起半数动物死亡的最小剂量C.出现半数动物死亡的该试验组的剂量9 .能引起一群动物50%死亡的剂量（统计值）3.LD50与毒性评价的关系是CA.LD50值与毒性大小成正比B. LD50值与急性阈计量成反比C. LD50与毒性大小成反比D. LD50值与染毒剂量成正比4.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是BA.LD1008 .LD509 .LD0110 .LD011 对于毒作用带描述，下述哪一项是错误的CA.半数致死剂量与急性阈值的比值为急性毒作

47、用带B.急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带C.急性毒作用带值大，引起死亡的危险性大D.慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性大12 毒性的上限指标有BA.绝对致死量，最大耐受量，最大无作用计量，最小致死量13 绝对致死量，最大耐受量，半数致死量，最小致死量C.绝对致死量，最大无作用计量，阈计量，半数耐受计量D.绝对致死量，阈计量，最大耐受量，最小致死量14 最大无作用剂量（未观察到有害作用水平）是BA.未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量15 未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量C.人类终身摄入该化合物未能引起任何损害作用的剂量D.一种化学物在环境中存在而不引起物体的损害的剂量8.

48、最小有作用剂量（观察到有害作用的最低水D.半数致死剂量（LD50）平）是D15.对LD50描述错误.的是A.一种化合物按一定方式与人接触，出现了D亚临床症状的最小剂量A.指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂B.一种化合物按一定方式与人接触造成显微里镜下可观察到的损伤的最小剂量B.是评价毒物急性毒性大小最重要的参数C.一种化合物按一定方式与人接触引起免疫C.是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标功能减低的最小剂量准D.一种化合物在一定时间内按一定方式与机D.毒物的急性毒性与LD50呈正比体接触，使某项指标开始出现异常变化的最低剂量16.对阈剂量描述错误.的是D9.最敏感的致死剂量指标是BA.指毒物

49、引起受试对象中少数个体出现某种A.绝对致死剂量最轻微的异常改变所需要的最低剂量B.半数致死剂量B.与毒物一次接触所得的阈剂量为急性阈剂C.最小致死剂量县里D.以上都是C.长期反复多次接触毒物所得的阈剂量为慢10.毒物引起全部受试对象死亡所需要的最低性阈剂量剂量是AD.毒物的急性阈剂量比慢性阈剂量要低A.绝对致死剂量（LD100）17.对毒作用带描述错误.的是DB.最小致死剂量（LD01）A.半数致死剂量与急性阈剂量的比值为急性C.最大耐受剂量（LD0）毒作用带D.半数致死剂量（LD50）B.急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒11.毒物引起受试对象中的个别成员出现死亡作用带的剂量BC.急性毒作

50、用带值大，引起死亡的危险性大A.绝对致死剂量（LD100）D慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性B.最小致死剂量（LD01）大C.最大耐受剂量（LD0）18.急性毒作用带为AD.半数致死剂量（LD50）A.半数致死剂量/急性阈剂量的比值12.毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量B.急性阈剂量/半数致死剂量的比值CC.急性阈剂量/慢性阈剂量的比值A.绝对致死剂量（LD100）D.慢性阈剂量/急性阈剂量的比值B.最小致死剂量（LD01）19.慢性毒作用带为CC.最大耐受剂量（LD0）A.半数致死剂量/急性阈剂量的比值D.半数致死剂量（LD50）B.急性阈剂量/半数致死剂量的比值13.毒物引起一半

51、受试对象死亡所需要的剂量C.急性阈剂量/慢性阈剂量的比值DD.慢性阈剂量/急性阈剂量的比值A.绝对致死剂量（LD100）20.对于同一种化学物，在相同的条件下，下列B.最小致死剂量（LD01）哪项毒性指标数值最大EC.最大耐受剂量（LD0）A.LD50D.半数致死剂量（LD50）B.LD014.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是C.LD01DE.LD100A.绝对致死剂量（LD100）21.对于同一种化学物，在相同的条件下，下列B.最小致死剂量（LD01）哪项毒性指标数值最小BC.最大耐受剂量（LD0）A.LD50B. LD0C. LD01D. LD10022 .XLD50描述，下述哪一项是错

52、误的CA.指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量B.又称致死中量C.毒物的急性毒性与LD50呈正比D.是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准23 .慢性毒作用带为CA.半数致死剂量/急性阈剂量的比值B.急性阈剂量/半数致死剂量的比值C.急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D.慢性阈剂量/急性阈剂量的比值24.机体组织细胞对毒作用反应特点不包括：BA.具有特异的靶器官和靶部位B.病变性质相同C.病变性质各有不同D.病变程度存在剂量-效应关系25化学毒物与机体毒作用的剂量-反应（效应）关系最常见的曲线形式是DA.直线型曲线B.抛物线型曲线C.对称S状曲线D.非对称S状曲线26.S-曲线的特点是AA.曲线开

53、始平缓，中间陡峭，最后又趋平缓B.曲线开始平缓，中间平缓，最后陡峭C.曲线开始陡峭，中间平缓，最后仍平缓D.曲线开始陡峭，中间陡峭，最后平缓B型题】27-30题A效应B反应C剂量一效应（反应）关系D有的个体不遵循剂量（效应）反应关系规律E剂量反应曲线27 .用CC14给大鼠经呼吸道感染后，测试大鼠血清中GPT升高,CC14所发生的GPT改变为A28 .CCl4染毒大鼠100只中有50只GPT升高，即效应发生率为50%,此为B29 .随着CCl4染毒剂量的增高GPT显著增高C30 .某患者因上感而就医，进行青霉素过敏试验中致死D【名词解释】1 .毒物2.biomarker3.medianleth

54、aldose4.hypersensibility5.hormesis6 .Zch7 .靶器官8 .毒性9 .阈剂量10 .最大无作用剂量11 .剂量-效应关系12 .剂量-反应关系13 .危险度14 .危害性15 .安全性【问答题】1 .毒理学中主要的毒性参数有哪些？2 .一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值？3 .为什么把毒效应谱看成连续谱？4 .绘制一条典型的剂量-反应曲线。标出阈值和饱和度。标出二者轴线。5 .一个剂量-反应曲线能告诉毒理学者怎样的信息？6 .NOEL,NOAEL,LOEL和LOAEL之间的区别是什么？7 .生物学标志有哪几类？【论述题】1 .试述描述毒物毒性常有指标及意义2 .剂量反应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何？7第三章外源化学物在体内的生物转运与转化A型题】1.外源化学物经消化道吸收的主要方式是CA.通过营养物质作载体B.滤过C.简单扩散D.载体扩散2 .影响化学物质经呼吸道吸收的因素是DA.肺泡的通气量与血流量之比B.溶解度C.气血分配系数D.以上都是3 .pKa为4.2的有机酸（苯甲酸）在消化道中吸收最好的部位是AA.胃B.十二指肠C.小肠D.结肠4 .血脑及胎盘屏障受以下因素的影响DA.动物种属B.年龄C.生理状态D.以上都是5 .毒物排泄的主要途径是DA.肠道B.唾液C.汗液D.肾脏6 .肾脏排泄主要的机理是CA.肾小球简单