不对称碳碳键合成

1、1会计学不对称碳碳键合成不对称碳碳键合成R2R1OR1HOR2R1EIOR2R1OHNuR2R1OR3HOOR2R1R2R2R1O-R3HONu-EI+不对称亲核加成不对称 -烷基化不对称醇醛缩合不对称Diels-Alder反应第2页/共46页第3页/共46页第4页/共46页第5页/共46页第6页/共46页RR1OR2R3OR1OROHR2R3RR1OHBO-R1RR3R2OR1ORO-R2R3Aldol缩合的基本反应：Aldol缩合的反应机理：碱去质子缩合酸性后处理R1OROHR2R3第7页/共46页RHORZOHOROHH3CZOMH3CMM=Li, Mg, Zn, B, Al, Si,

2、Ti, ZrM=Li, B, Al, Si, Sn, Lnroad-1road-2第8页/共46页第9页/共46页第10页/共46页第11页/共46页OHOHOHOHABCD第12页/共46页AOHOHB顺 式 烯 醇 盐 或烯 丙 基 金 属 盐顺 式顺 式第13页/共46页O HO HCD反 式 烯 醇 盐 或烯 丙 基 金 属 盐反 式第14页/共46页B反 式O HDO H顺 式 亲 核 试 剂从 R e面 进 攻 羰 基第15页/共46页OHC 亲 核 试 剂从 Si面 进 攻 羰 基OH顺式A反式第16页/共46页NBNPhPhArSO2SO2ArBrAr = p-CH3C6H4(

3、a), p-NO2C6H4(b)RR第17页/共46页RCHO+Et2CO(R,R)-(b)i-Pr2NEtROHHMeHORCHO 产率(%) syn:anti e.e.(%)PhCHO 95 94.2:5.7 97MeCH2CHO 85 98:2 95EtCHO 91 98:2 98第18页/共46页第19页/共46页CHOO2NO2NOtBuOHBrOO2NOtBuOOTBSN3HO2NOtBuOHNOHHCHCl2O用Corey试剂合成（R，R）氯霉素+ BrCH2COOtBu1）甲苯，-78oC/Et3N2）(S,S)(a),-78oC产率：99%；反/顺=96:41)TBSOTf,

4、CH2Cl22,6-lutidine,96%2)NaN3,DMF40oC,1d,73%第20页/共46页第21页/共46页第22页/共46页第23页/共46页R2R1EIOR2R1O-EI+不对称 -烷基化第24页/共46页第25页/共46页第26页/共46页H2NCH3CH3OHOPregabalin第27页/共46页HOCH3CH3OClCH3CH3ONHOOPhCH3NCH3CH3OOOPhCH3BrOCH2PhOSOCl2LDA,THFCHCl3,ref.BuLi,THFNCH3CH3OOOPhCH3OCH2PhOLiOH,H2OHOCH3CH3OOCH2PhOH2NCH3CH3OHO

5、Pregabalin第28页/共46页SO2NH第29页/共46页第30页/共46页SO2NHSO2NCH2R1OSO2NOR1HMLnReXAR2R1HOYMLnR2HalHMPALiAlH4LiOH.H2O2NaH，R1CH2COClAlMe3，R1CH2COOMe或HOR2R1HHOR2R1HO123456第31页/共46页第32页/共46页SO2NH1+MeOOCNSMeSMeSO2NONSMeSMeSO2NONHMLnMeSSMeSiXNRNHOSMeSMe（S）XNRNH2.HClHO（S）Me3AlnBuLi86%LiOH含水THF离子交换树脂83100%HORNH2HO（S）R

6、IHCl溶液2 3 4567第33页/共46页第34页/共46页第35页/共46页第36页/共46页第37页/共46页R2R1OR2R1OHNuNu-+不对称亲核加成Nu-= H-，还原反应= C-，加成反应第38页/共46页SHOH1)NaH,DMF2)Br-CH2-CORSOHCH2CROm-CPBASOHCH2CROO还原剂Lewis acidSOHCH2CRHOOHCH3CRHOH第39页/共46页SO3HOSO2ClOPCl5or SOCl2LiAlH4SHOH中压制备柱拆分SHOH10-mercaptoisoborneolD-camphor-10-sulfonic acid无水乙醚

7、第40页/共46页第41页/共46页R2MHX*-RHRMX*R2MR1R2OR1R2ROMX*R1R2ROMRHX*：质子性辅剂； X*：手性杂原子配体；R2M：烷基金属化合物； M：金属或金属类物。第42页/共46页第43页/共46页第44页/共46页CHOHHOEtEt2Zn+N(CH3)2OH(2mol%)(n_ C4H9)3SnON(CH3)2OH(n_C5H11)2Zn(n_ C4H9)3SnOH产率97%，98% e.e.S/R = 93 : 7第45页/共46页ClCF3NHOMeOLiPhMeLiONSRClCF3NHMeOOHClONHOCF3抗艾滋病药物efavirenz9896% e.e.第46页/共46页RR1OR2R3OR1OROHR2R3RR1OHBO-R1RR3R2OR1ORO-R2R3Aldol缩合的基本反应：Aldol缩合的反应机理：碱去质子缩合酸性后处理R1OROHR2R3第7页/共46页RHORZOHOROHH3CZOMH3CMM=Li, Mg, Zn,