手性异构体杂质的控制—王旸201511

1、手性异构体杂质的控制手性异构体杂质的控制 王旸王旸 2012015 5年年1111月月 内容内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五、案例六、总结 内容内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五、案例六、总结 简介简介 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。 手性化合物的分类手性化合物的分类 手性是自然界的一种基本属性，如天然氨基酸（多为L型），组成多糖和核酸的单糖（多为D型） 广义的手性化合物除含有手性中心外，还包括手性轴、手性平面和手性螺旋等。 本节

2、内容仅对含有手性中心的化合物进行讨论 按照取代基团的顺时针/逆时针，可分为R/S 不同的构型可能有不同的药理活性不同的构型可能有不同的药理活性 S-萘普生的镇痛作用比R构型强35倍 哌西那朵右旋异构体为阿片受体激动剂，左旋体为阿片受体抑制剂 驱虫药四咪唑的呕吐副作用主要由右旋体产生 萘比洛尔的右旋体为受体阻断剂，左旋体能降低外周血管阻力，可合并用药 普罗帕酮的两个异构体均可抗心律失常作用 对手性异构体的研究对手性异构体的研究 原料药制备阶段 结构确证 制剂研究 质量研究 稳定性研究 各药学研究应当是紧密联系，相互印证 内容内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五、

3、案例六、总结 起始物料起始物料 单一异构体的制备动物/植物体内天然合成，或转化的合成/半合成方式 起始物料起始物料 直接从起始物料中引入起始物料或试剂的光学纯度后续反应是否会影响到已有的手性中心 采取的措施立体专属性方法严控起始物料的光学纯度根据后续反应机理，充分分析后续反应是否会影响手性中心。必要时优化工艺路线。 内容内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五、案例六、总结 不对称合成不对称合成 采用立体选择性或专属性反应（包括酶反应）引入所需构型的手性中心反应的选择性和专属性后续反应对手性中心的影响 采取措施对不对称反应机理、条件和立体选择性的充分了解对工艺条件

4、进行优化筛选对毒性较大的催化剂进行残留控制 消旋体的拆分消旋体的拆分 采用手性拆分剂与外消旋中间体或终产品反应分离纯化，再去掉手性拆分剂得到手性拆分试剂的光学纯度分离纯化是否完全拆分及后续反应的构型变化 采取措施选用纯度尽可能高的手性试剂尽量纯化与拆分剂得到的非对映异构体必要时，可采用制备色谱 结构确证结构确证 直接法：单晶X衍射 间接法：比旋度、手性色谱、核磁共振、旋光光谱、圆二色谱 化学相关法 含有三个以上手性中心的药物，需结合合成过程进行控制 制剂工艺中的手性问题制剂工艺中的手性问题 需考虑手性药物的稳定性：pH值范围、固态、液态下的稳定性范围对光、热、空气的稳定性情况如在液态下不稳定，

5、则不宜制成口服溶液或注射剂 处方筛选与工艺研究的重点处方筛选与工艺研究的重点 辅料考察不同辅料对手性构型的稳定性的影响如pH值对手性中心的影响 工艺验证工艺条件对手性中心的稳定性如灭菌前后，手性中心的稳定性 在初步确定处方与工艺的条件下，验证也可在制剂稳定性试验中进行 内容内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五、案例六、总结 质量研究中与手性中心相关的项目质量研究中与手性中心相关的项目 比旋度 鉴别 异构体杂质 含量 比旋度比旋度 参照药典方法注意选择光源等测定条件使比旋度数值适中除钠灯光源外，还可使用汞灯光源影响因素较多，包括溶剂、浓度、温度、试剂、仪器等通常

6、情况下需与更灵敏的方法连用 鉴别鉴别/杂质杂质/含量含量 非对映异构体可采用一般方法分离，对映异构体需采用手性柱分为手性固定相和手性流动相间接拆分法采用手性试剂进行衍生化得到 分析方法的验证分析方法的验证 可参照相关技术指导原则立体专属性，可采用消旋体或与对映异构体混合方法进样同时需考虑其他杂质对异构体的影响，如中间体和粗品进行系统适用性试验采用强制降解杂质进行专属性试验如有必要，可选择不同的检测波长以避免其他杂质的干扰方法学验证的其他方面参考相关指导原则 定量方法定量方法 可采用异构体对照品法、自身对照法和面积归一化法如采用杂质对照品法，需对对照品的制备和构型进行详细研究，并制定质量标准一般

7、可采用自身对照法如主成分与异构体在同一线性范围内，可采用面积归一化法 质量标准和稳定性质量标准和稳定性 质量标准原料药：在性状、鉴别、检查和含量项下制剂：考虑制剂过程和贮运过程对产品的影响，根据评估结果在标准中进行控制 稳定性在影响因素、加速和长期试验中进行考察一般情况下，仅采用旋光度缺乏专属性含有多个手性中心时，建议对非对映异构体也进行控制 内容内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五、案例六、总结 案例案例 维库溴铵维库溴铵 为单季铵类中效去极化神经肌肉阻滞药物通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床主要作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的

8、肌肉松弛 制剂为冻干粉针剂，有2、4、10mg三个规格 本品含有10个手性中心 手性中心的控制策略手性中心的控制策略 本品含有多个手性中心，仅通过终产品的质量标准控制非常困难，应当多方面措施 对起始物料控制 对合成试剂的控制 对合成工艺的控制 结合结构确证工作，通过过程控制的方法进行全面控制 合成工艺合成工艺 手性引入顺序手性引入顺序 本品共有10个手性中心 起始物料中引入6个手性中心 合成过程中引入4个手性中心 其中与哌啶反应引入3个手性中心 催化氢化引入1个手性中心 起始原料雄甾烷起始原料雄甾烷 起始物料为雄甾烷类化合物，与天然构型的5-雄甾烷构型一致，因此，可在核磁共振氢谱、碳谱等研究基

9、础上，通过比旋度、熔点等理化常数进行控制HHOHHH 合成中间引入的杂质合成中间引入的杂质 查阅文献以确定反应条件（温度、时间、所用试剂等） 对关键手性中间体的光学性质进行控制（可以参照文献方法） 为更有效地控制质量，建议在内控标准中采用合适的色谱方法对光学异构体进行控制HHOHHHNHONHHHHHNHONOH 其他合成方法其他合成方法 起始物料也可以采用表雄酮，对其控制方法与内容与雄甾烷类似物一致 另外，市场上可采购到中间体，如生产工艺明确，产品质量有保证，可以作为起始原料手性中心均由起始物料引入，需特别关注起始物料的异构体控制在保证起始原料来源可靠的前提下，需追溯其合成工艺，对关键手性中间体、关键步骤的工艺参数进行严格控制 构型的确证构型的确证 维库溴铵为已上市产品，结构确证方面的文献报道数据较多，可进行对比研究对比研究时应采用一致的条件如文献报道的氢谱和碳谱均采用CDCl3，52C