质量受权人培训之变更控制

1、2、变更控制、变更控制吴 军2009.08 合肥1变更控制变更控制n什么是变更？n变更控制的对象n变更适用的范围n变更的分类n变更的级别n变更处理的流程n变更控制的原则n变更文件的管理 2什么是变更控制？什么是变更控制？ 对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。n对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）n对制造可重复性有影响的活动控制。3为什么要进行变更控制？为什么要进行变更控制？n确保标准的权威性，防止随意变化。n确保持续改

2、进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。n从法规角度需要进行必要的变更审批程序。n变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。n便于质量追溯，进行质量跟踪。n为质量信息系统提供基础信息。4药品生产管理规范药品生产管理规范（专家意见稿）（专家意见稿）第二百六十五条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。第二百六十六条 应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。第二百六十七条 任何申请的变更都应评估其对产品

3、质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 第二百六十八条 任何与GMP有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。第二百六十九条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百七十条 变更实

4、施时，应确保与变更相关的文件均已修订。 第二百七十一条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。5变更控制的原理变更控制的原理6变更控制的范围n适用于注册批产品生产后的任一变更n适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作活动制药过程控制的对象规格标准和方法生产设备公用系统材料（标签）供应商工艺流程7变更控制的步骤变更控制的步骤1变更发起2 变更评估3 变更审批4 变更 执行5 变更执行确认8步骤步骤1：变更发起：变更发起n变更的发起原因n研发n纠正与预防措施n过程控制n审计结果n风险管理n创新n。9步骤步骤1：变更发起：变更发起n变更申请的内容：n变更申请部门n变更申请日期n变更计划实施日期n

5、变更的内容n变更申请的性质（永久、临时）n变更项目的描述n现状n变更理由n变更实施方案介绍n风险评估报告、财务评估报告（必要时）n附件：n变更项目的详细方案n必要的技术报告10步骤步骤1：变更发起：变更发起n变更的类型n计划性变更n临时性变更n仅对一段时间或若干批次有效n按计划变更执行n非计划性变更n按偏差处理n属永久性变更按计划性变更执行11步骤步骤1：变更发起：变更发起n变更的级别nO级变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的微小变更。n1级变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。n2级变更：与注册法规相关的变更。12步骤步骤1：变更评估：变更评估n变更变更影响的范围n程序n文件n体系

6、n供应商、合同方n验证n培训n注册/法规13步骤步骤2：变更评估：变更评估n评估的人员：n生产人员n质量保证n研发人员n注册人员n法规事务n专业技术人员/工程师n安全/环保专业人员n上一级部门n其它14步骤步骤2：变更评估：变更评估n评估的结果：n确定变更的内容和措施n制定措施的负责人n制定具体的实施措施要求n变更措施的完成时间15变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）n培训n文件n管理/操作程序nBOMn工艺路线数据表n处方nBPRn制剂部分n灌装部分n清洁部分n包装部分n检查部分nPIC部分n物料平衡nGMPn工艺验证n验证草案n验证报告n验证批数n再验证n清洁验证n验证草案

7、n验证报告n验证批数n再验证n稳定性研究n加速稳定性考察n长期稳定性考察16变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）nERP系统数据库更新n库房信息nQC信息n物料清单n设备清单n物料n影响到相关产品n涉及到委托加工方n涉及到委托实验室n升级或起草质量协议n创建新的物料编码n影响到供应商n法规n相关信息和支持文件备案n审批后的执行17变更评估项目（以试验方法、标准为例）变更评估项目（以试验方法、标准为例）n人员n实施培训n文件n影响的程序n质量标准n需新标准的说明n需微生物评估n影响剂量的准确性n影响取样说明n需要供应商批准n实验室设备n需新的设备n设备需要验证、校验n分析n影响当

8、地方法的开发/验证/确认n影响批次整体考察n影响参考标准18变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）n物流n影响当地相关产品n需告知购买/运送n需要新的或升级质量协议n需要更改已处理的订单n影响库存n限制产品的陪送n体系n需要新的或更新稳定性研究n需要在实验室管理系统更新数据n影响合同实验室的资格状况及服务协议n法规n与当地法规文件冲突n需要在当地政府机关备案n等待批准后才实施19步骤步骤3：变更审批：变更审批n审核人员n相关部门n注册部门n质量授权人n变更管理委员会n审批的结论n批准n有条件批准n不批准20步骤步骤4：变更执行：变更执行n原则n未经批准

9、严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更n执行n按照变更方案执行变更措施n变更措施中的临时变更n对评估评估预计不足，导致变更结果的失控n完成书面执行报告n确认措施执行结果n完成日期n必要的书面报告记载21步骤步骤5：变更执行确认：变更执行确认n确认部门：nQA部门n确认内容：n变更措施执行情况n变更措施有效性的评估n变更正式执行日期n各项变更措施相关文件的关闭22变更处理相关部门的职责变更处理相关部门的职责n变更申请部门n提供详细的变更方案、依据、n变更的执行n变更前的人员培训nQAn确认变更内容和支持的依据n对变更执行结果进行确认n变更处理文件的归档23变更文件的管理变更文件的管理

10、n变更申请的使用n相关部门n工作现场n变更申请的存档n确认所有的内容n相关变更内容执行的记载n变更申请的回顾n定期的汇总总结24案例案例1 1：检验方法改进：检验方法改进 2005年，某制药公司的ABC产品的成品检验方法，QC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，QC人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。n检验方法的变化n注册标准的复核nSOP的更新n方法验证25案例案例2 2：新供应商增加：新供应商增加 2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根

11、据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。n供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）n稳定性试验考察n合格供应商评定n工艺验证26案例3：生产场地调整 2007年4月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。n设施资料完善nSOP修订n部分设备验证n人员培训27案例4：设备改进 2007年4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。n设备验证n工艺验证n预防维修nSOP、批记录更新28案例实践：水系统增加用水点n用水的目的与水质标准的符合性n增加用水点对风险评估n对原有系统的影响n对环境区域的影响nGMP法规的评估n项目实施方案的评审n验证的实施nSOP的修订n监测n运行n操作n培训n采购n生产的影响的评估29质量受权人对变更控制的关注点质量受权人对变更控制的关注点n自