双膦酸盐治疗推荐学习教案

1、会计学1双膦酸盐治疗双膦酸盐治疗(zhlio)推荐推荐第一页，共36页。SRE,骨相关(xinggun)事件.a. 21-monthdata (including osteolytic lesions) except for surgical intervention and spinal compression, for which only 9-month data are available from placebo arm of randomized study.BerensonJR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602.N=17951%37%34

2、%3%5%第1页/共35页第二页，共36页。SaadF, et al. Eur Urol. 2004;45(1):26-34.骨骨前体细胞前体细胞含氮双膦酸盐含氮双膦酸盐成熟成熟(chngsh)的破骨细的破骨细胞胞前列腺素前列腺素和其他和其他(qt)因子因子骨并发症骨并发症双膦酸盐双膦酸盐抑制抑制(yzh)迁迁移移诱导凋亡诱导凋亡第2页/共35页第三页，共36页。BP剂量剂量MM(Na)疼痛减轻疼痛减轻SRE减少减少b生存益处生存益处安慰剂对照试验安慰剂对照试验CLO2.4 g/日 PO ，治疗2年350 Lahtinen et al (1992); Laakso et al (1994)是是

3、是是NECLO1.6 g/日 PO530 McCloskey et al (1998); (2001)是是是是亚组亚组cPAM300 mg/日 PO300 Brincker et al (1998)是是否否否否PAM90 mg IV 每4周一次 ; 21 个周期392 Berenson et al (1996); (1998)是是是是亚组亚组dIBN2 mg IV 每月一次198 Menssen et al (2002)否否否否否否ZOL4 mg IV q 28d94 Aviles et al (2007)是是是是是是PAM (90 mg)对照试验对照试验ZOL2或4 mg IV 每月一次10

4、8 Berenson et al (2001)是是是是NEZOL4 或 8 mg IV 每月一次513 Rosen et al (2001); (2003)是是是是亚组亚组eBP = 双膦酸盐; CLO = 氯屈膦酸; IBN = 伊班膦酸; IV = 静脉用药; MM = 多发性骨髓瘤; NE = 未评估; PAM = 帕米膦酸; PO = 口服; ZOL = 唑来膦酸.a MM患者数。b SRE包括新的溶骨性病变、 脊椎和非脊椎骨折以及需要对骨进行放疗或手术治疗。c 事后(shhu)分析显示，进入研究时无脊椎骨折的患者中，接受CLO治疗患者的生存期(中位生存期为23个月)较安慰剂组显著延长

5、。d PAM组中更晚期疾病患者的生存期显著延长(中位生存期分别为21和14个月；经校正基线血清2-微球蛋白和东部肿瘤协作组体能状态后P = .041 )e 在基线骨特异性碱性磷酸酶水平升高的患者亚组中， ZOL的生存获益好于PAM。Adapted from Terpos E, et al. Ann Oncol. 2009;20:1303-1317. Additional data from Gimsing P, et al. Lancet Oncol. 2010;11:973-982.第3页/共35页第四页，共36页。减少减少00.20.40.60.811.21.41.61.82P 值值.02

6、50.79920%乳腺癌乳腺癌.5930.9327%MM.03016%0.841 总体总体Morgan GJ, et al. Lancet. 2010;376(9757):1989-1999.有利于有利于ZOL有利于有利于 PAM风险风险(fngxin)比（比（ZOL 4 mg vs PAM）ZOL在在MM患者患者(hunzh)中减少中减少SRE的有效性与的有效性与PAM相当相当第4页/共35页第五页，共36页。适合适合(shh)移植患者移植患者氯屈膦酸氯屈膦酸CVAD唑来膦酸唑来膦酸CVAD氯屈膦酸氯屈膦酸C-TD唑来膦酸唑来膦酸C-TDMEL-200ASCTThal+Thal不适合移植不适

7、合移植(yzh)患患者者氯屈膦酸氯屈膦酸MP唑来膦酸唑来膦酸MP氯屈膦酸氯屈膦酸C-TDa唑来膦酸唑来膦酸C-TDa最大应答最大应答Thal+Thal主要终点主要终点: PFS, OS, ORR次要终点次要终点: 至至首次发生SRE的时间, SRE发生率, 安全性和QoL唑来膦酸 (4 mg IV q 3-4 wk); 氯屈膦酸 (1,600 mg/d PO)CVAD,环磷酰胺(500 mg第1、5和15天口服),长春新碱(0.4 mg/d 第1-4天静脉注射),多柔比星(9 mg/m2/d第1-4天),地塞米松(40 mg/d 第1-4、13-15天口服，每周3次); C-TD,环磷酰胺(5

8、00 mg第1、9和15天口服), 沙利度胺(100-200 mg/d),地塞米松(40 mg/d第1-4、12-15天口服，每周3次); C-TDa是C-TD除了沙利度胺50-200 mg/d,地塞米松20 mg/d第1-4、15-18天，每周4次外的; MP,美法仑(7 mg/m2),泼尼松龙(40 mg)口服4天; Thal, 沙利度胺 (50 mg/d); PFS, 无疾病进展生存率; ORR, 总体应答率; OS, 总体生存率, SRE, 骨骼相关性事件; QoL, 生活质量。N = 1,960随机随机随机随机随机随机随机随机继续治疗至疾病进展继续治疗至疾病进展Morgan et a

9、l.ASCO 2010 abs 8021第5页/共35页第六页，共36页。P .00002P = .37发生(fshng)SRE的患者, %P .0001P = .070P 2年双膦酸盐治疗的患者中，ZOL改善OS和减少SRE的疗效优于CLO；因此对于未获得CR或vgPR的患者应持续给药直至进展，并在复发时继续给药（B级）。PAM无类似证据。对于处于CR/vgPR的患者，BP治疗的最佳持续时间尚不明确；专家同意给予BP至少12个月直至24个月而后由医师自行决定（D级；专家共识）。Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.第16页/共35页第十七页，

10、共36页。双膦酸盐被推荐用于低、中危无症状的MM如果DXA扫描确认骨质疏松，剂量与骨质疏松症患者相同（C级）。对于(duy)高危无症状的MM，如果不能区分MM相关还是年龄相关的骨质丧失，治疗医师应考虑使用与症状性MM相同的双膦酸盐剂量和用法，尤其是对于(duy)存在异常MRI的患者（D级，专家共识）。双膦酸盐被推荐用于MGUS中骨质疏松的治疗，剂量与用于骨质疏松症患者相同（C级）。MGUS患者应考虑DXA扫描，因其相较于同年龄段的对照组骨相关事件报道增加（B级）。Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.第17页/共35页第十八页，共36页。常见不

11、良事件包括常见不良事件包括骨痛、恶心、乏力、发和呕吐（无论是否与研究药物有关）骨痛、恶心、乏力、发和呕吐（无论是否与研究药物有关）感染感染(gnrn)、关节痛、关节痛/肌痛、血细胞减少、发热、眼病、电解质紊乱肌痛、血细胞减少、发热、眼病、电解质紊乱和注射部位反应（研究药物相关）和注射部位反应（研究药物相关）ZOL 4mg组和组和PAM 90mg组的肾脏安全性特征无显著差异组的肾脏安全性特征无显著差异对肾功能的影响取决于剂量和输注频率对肾功能的影响取决于剂量和输注频率病例具有一过性和可控性病例具有一过性和可控性Rosen LS, et al. Cancer.2003;98(8):1735-174

12、4.第18页/共35页第十九页，共36页。Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021急性肾衰竭29 (5.2)33 (5.9).7028 (6.5)27 (6.4)1.0下颌骨坏死21 (3.8)2 (0.4) .000114 (3.3)1 (0.2).0009血栓、栓塞104 (18.7)82 (14.7).0853 (12.4)35 (8.3).06感染SAE52 (9.4)62 (11.2).3716 (3.7)28 (6.6).06第19页/共35页第二十页，共36页。轻、中度肾功能不全的患者(hunzh)（CrCl：30-60mL/min）应接受ZOL或CLO减量

13、治疗。推荐不改变ZOL的输注时间。轻、中度肾功能不全的患者(hunzh)接受PAM时应输注4小时。CrCl80100%50-8075%12-5050-75%604.050-603.540-493.330-393.0302-4小时小时30不推荐不推荐第21页/共35页第二十二页，共36页。ONJ的防治的防治(fngzh)第22页/共35页第二十三页，共36页。ONJ的诊断的诊断(zhndun)恰当的评估(pn )和口腔护理6周后无愈合迹象无下颌转移或放射性骨坏死证据Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62(2):148-152.疑似疑似

14、ONJ的临床特征的临床特征颌面部出现牙科手术相关或自然发生的骨外露 ，无愈合迹象第23页/共35页第二十四页，共36页。体征体征下颌骨粗糙不平软组织肿胀、流液或感染口腔骨暴露牙周组织健康突然变差口腔黏膜不愈合牙齿松脱Weitzman R et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148. Zervas K et al. Br J Haematol. 2006;134:620.症状症状“下颌沉重”；钝痛 下颌麻木/刺痛 牙痛 不明原因的口腔疼痛第24页/共35页第二十五页，共36页。MM患者（N=178）抗生素预防抗生素预防低危低危（n=112）高危高危（n=

15、29）高危高危（n=37）暴露的中位时间，月（范围）否否是13.2（3-69）12（4-67）43（11-70）进行的牙科操作，n洗牙（专业的）NA616拔牙NA1410种植NA11假牙手术NA810ONJ，n（%）1（0.9%）8（15%）无与未采取预防措施的患者相比，抗生素预防显著降低与未采取预防措施的患者相比，抗生素预防显著降低(jingd)在在BP治疗期间接受高危牙科操作患者的治疗期间接受高危牙科操作患者的ONJ发生率（发生率（0% vs 15%，P=0.012）Montefusco V, et al . Leuk Lymphoma. 2008;49(11):2156-2162.第25

16、页/共35页第二十六页，共36页。238名患者名患者至少接受一剂至少接受一剂ZOL仅接受仅接受ZOL至少在第一次接受至少在第一次接受ZOL6个月后存活个月后存活从从2003年开始年开始(kish)采取预防措施采取预防措施所有患者均由所有患者均由1名经验丰富的颌面部专家和名经验丰富的颌面部专家和1名牙科医师进行名牙科医师进行ONJ评估评估所有患者中位随访所有患者中位随访3年（年（0.5-11年）年）中位输注中位输注ZOL17次（次（1-107次）次）25名患者名患者(hunzh)发生发生ONJ10.5%第26页/共35页第二十七页，共36页。发生ONJ的患者(hunzh)ZOL中位输注25次（6

17、-79次），未发生ONJ的患者(hunzh)中位输注15次（P0.001）发生ONJ的患者(hunzh)中位相对剂量强度（RDI）为1次/5周，未发生ONJ的患者(hunzh)RDI为1次/8周（P0.001）ZOL首次输注至发生ONJ的中位时间为30个月（6-122个月）第27页/共35页第二十八页，共36页。 导致因导致因MM死亡死亡(swng)的一项竞争性事件的一项竞争性事件死亡(swng)的累积发生率ONJ的累积发生率1年年2年年4年年% OS% ONJ(95%CI)97%1%(0.2%-5%)88%4.9%(2.5%-8.5%)79%8.5%(5%-13%)67%11.6%(7.2%

18、-17.1%)3年年MonthsWith event0 20 40 60 80 100 120 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 第28页/共35页第二十九页，共36页。62%（60/97）的患者ONJ治愈且未复发12名患者（12%）治愈后复发25名患者（26%）在至少9个月的随访期间ONJ未获治愈12名患者中的6名在双膦酸盐再次给药后ONJ复发与自然发生ONJ的患者相比，牙科手术引起(ynq)的ONJ患者痊愈后再次给予BP较少出现复发或不能治愈的病变（p=0.007）ONJ治愈率约治愈率约Badros et al. J Clin Oncol 2008;26:5904-9第29页/共35

19、页第三十页，共36页。各阶段各阶段(jidun)治疗推荐治疗推荐抗生素口腔冲洗按季度临床随访患者教育及重新审查继续双膦酸盐治疗的指征广谱口服抗生素抗生素口腔冲洗止痛表面清创以减轻软组织刺激抗生素口腔冲洗抗生素治疗和止痛手术清创/切除以获得感染和疼痛更长期的缓解American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.J Oral Maxillofac Surg. 2007;65:369-376.第30页/共35页第三十一页，共36页。应采取预防措施以避免ONJ的发生。患者应接受全面的口腔(kuqing)检查并学习口腔(kuqing)卫生知识（C级；专家共识）。现有的口腔(kuqing)疾病应在开始双膦酸盐治疗前进行处理（ C级；专家共识）。双膦酸盐治疗开始后，应避免不必要的侵入性牙科手术并至少每年一次监测口腔(kuqing)卫生状况（C级）。患者的口腔(kuqing)卫生状况应由内科或牙科医师进行监测（D级；专家共识）。如有必要应谨慎处理口腔(kuqing)疾患（C级）。第31页/共35页第三十二页，共36页。如需进行侵入性牙科手术，应考虑暂时停止双膦酸盐治疗（D级）。专家共识推荐在侵入性牙科手术（拔牙、种植牙和下颌骨手术）之前和之