王慧娟肺鳞癌免疫治疗进展学习教案

1、会计学1王慧娟肺鳞癌免疫治疗进展王慧娟肺鳞癌免疫治疗进展(jnzhn)第一页，共44页。第1页/共44页第二页，共44页。未见转移(zhuny)征象第2页/共44页第三页，共44页。第3页/共44页第四页，共44页。右肺上叶支气管口粘膜(zhn m)浸润、肥厚第4页/共44页第五页，共44页。右肺：鳞癌，小灶(xiozo)性区伴腺样分化免疫组化：CK+，Vim -，Ki-67+约70-80%，CK5/6+，P40+，CK7灶+， TTF-1 -，CD10 -，Pax-8 -，RCC -，CK20 -/灶+，PSA -，Villin -/小灶(xiozo)+，Hepa -，CD56 -第5页/共

2、44页第六页，共44页。第6页/共44页第七页，共44页。n: PRCR）n出现II度中性粒细胞减少，I度贫血第7页/共44页第八页，共44页。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第8页/共44页第九页，共44页。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第9页/共44页第十页，共44页。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第10页/共44页第十一页，共44页。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第11页/共44页第十二页，共44页。2015

3、.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第12页/共44页第十三页，共44页。第13页/共44页第十四页，共44页。右肺上叶软组织结节伴周围空洞，较前范围增大；双肺多发结节，考虑(kol)转移；纵隔及右肺门多发淋巴结，较前增大；心包及右侧胸腔少量积液。第14页/共44页第十五页，共44页。目前诊断：原发性左肺鳞癌同步化放疗(fn lio)后复发并肺内转移(cT4N2M1a-IV期)第15页/共44页第十六页，共44页。ASCO2011指南：考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是(hi s

4、hi)一线使用化疗药物治疗。 ESMO2012指南：进行(jnxng)个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行(jnxng)组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测NCCN2014指南：对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌/混合组织学类型肺癌的治疗强调了治疗前必须(bx)检测EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”原发肺癌诊疗规范2015版：对于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR及ALK 基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）第16页/共44页第十七页，共44页。1. 组织形态学

5、诊断基于临床与组织学的治疗(基于化合物的治疗):使用临床病理学因素为个体患者选择可用的药物2. 分子学诊断存档的FFPE标本存档的组织标本切割或显微切割核酸抽提DNA与RNA现有的个体化治疗（靶向治疗 V1.0）：单分子学检测为患者选择特定的药物进化的个体化药物 （靶向治疗 V 2.0）更高灵敏度和通路的方法进行多靶点检测为患者选择有效的药物治疗未来的个体化治疗（个体化治疗）高通量测序法应用基因组资料为患者制订个体化的治疗方案具有代表性的技术：单个生物标志物检验： Sanger DNA测序或焦磷酸测序 RT-PCR FISH IHC多靶点检验： 基于PCR的SNapShot 基于PCR大规模阵

6、列SNP检测初始高通量技术： SNP/CNV DNA微阵列 RNA微阵列表观遗传修饰下一代测序： 全基因组或外显子组捕获测序 (DNA) 全或有针对性的转录测序 (RNA) 表观遗传学分析单基因检测单基因检测多基因检测多基因检测NGS检测检测Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49. 新鲜(xn xin)组织第17页/共44页第十八页，共44页。第18页/共44页第十九页，共44页。最终诊断：原发性左肺鳞癌同步化放疗(fn lio)后复发并肺内转移(cT4N2M1a-IV期) EGFR ALK野生型下一步(y b)治疗如何选择？第

7、19页/共44页第二十页，共44页。化疗含铂双药仍是一线治疗金标准新的化疗药物白蛋白紫杉醇卡铂奈达铂多西他赛靶向EGFR单抗Cetuximab NecitumumabEGFR-TKI抗血管生成药恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制剂NivolumabPembrolizumab第20页/共44页第二十一页，共44页。Rizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.IIIB/IV期肺鳞癌; 2个系统治疗; ECOG PS 0-1 (N = 140)Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W (n = 117)治疗直到进展或不可耐受毒性n =

8、 95 response evaluable1007550-100250-25-50-75DeceasedConfirmed respondersAlivePtsBest Reduction From Baseline in Target Lesion ( by IRC) (%)OutcomeIRC Assessment(n = 95)ORR, % (95% CI)15 (9-22)Median DoR, mos (95% CI)NR (8.3-NR)Ongoing response, n/N (%)13/17 (77)Median time to response, mos (range)3

9、.3 (2.2-4.8)Median OS, mos (95% CI)8.2 (6-11)1-yr OS, % (95% CI)41 (32-50)18-mo OS, % (95% CI)27 (19-35)第21页/共44页第二十二页，共44页。SubgroupsORR, % (n/N) Overall15 (17/117) PD-L1 1%20 (9/45) 1%13 (4/31) 5%24 (6/25) 5%14 (7/51)Indeterminate/not evaluable30 (3/10)MosOS (%)0369121518212427020406080100 1% 1%Not

10、 evaluableRizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.Median OS, Mos (95% CI)Events, n/NPD-L1 1%8.3 (5.6-15.6)23/31PD-L1 1%10.1 (5.5-16.8)32/45Not evaluable13.0 (1.1-20.8) 8/10第22页/共44页第二十三页，共44页。开放(kifng)、随机 III 期研究IIIB/IV期肺鳞癌; 接受过1个含铂化疗方案治疗失败; ECOG PS 0-1 (N = 272)Nivolumab(n = 135) 3 mg/kg IV

11、q2wDocetaxel(n = 137) 75 mg/m2 IV q3wBrahmer J, et al. N Engl J Med. 2015 May 31. Epub ahead of print10080604020003691215182124MosProbability of Survival (% of Pts)Median OS, Mos (95% CI)9.2 (7.3-13.3)6.0 (5.1-7.3)NivolumabDocetaxelHR: 0.59 (95% CI: 0.44-0.79); P .0011-Yr OS, Mos (95% CI)42 (34-50)2

12、4 (17-31)第23页/共44页第二十四页，共44页。PD-L1 Expression Level*ORR, % 1% 1% 5% 5% 10% 10%NENivolumab17171521161939Docetaxel10111281193Interaction P value0.940.290.64Median OS, Mos10080604020006121824Mos06121824Mos06121824Mos1% PD-L1 Expression Level5% PD-L1 Expression Level10% PD-L1 Expression LevelNivolumab P

13、D-L1+Nivolumab PD-L1-Docetaxel PD-L1+ Docetaxel PD-L1-PD-L1 1%PD-L1 1%Nivolumab9.38.7Docetaxel7.25.9Median OS, MosPD-L1 5%PD-L1 5%Nivolumab10.08.5Docetaxel6.46.1Median OS, MosPD-L1 10%PD-L1 10%Nivolumab11.08.2Docetaxel7.16.1OS (%)*Percent membranous staining in 100 tumor cells. CR + PR per RECIST v1

14、.1 criteria confirmation of response required (investigator assessment).Nivolumab was FDA approved in metastatic squamous NSCLC on or after progression with platinum-based chemotherapy based on data from CheckMate-063 and -017第24页/共44页第二十五页，共44页。Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.初治或经

15、治的晚期 NSCLC(N = 495)Pembrolizumab IV 2 mg/kg q3w (n = 6)强制留取肿瘤组织标本Pembrolizumab IV 10 mg/kg q3w (n = 287)Pembrolizumab IV 10 mg/kg q2w (n = 202)CR, PR, SDPD, 不能耐受的AE, 或研究者决定 继续原剂量治疗每9周评价疗效 出组ORRPts, nAll Cohorts, % (95% CI)Total49519.4 (16.0-23.2)Treatment naive10124.8 (16.7-34.4)Previously treated39

16、418.0 (14.4-22.2)Nonsquamous40118.7 (15.0-22.9)Squamous8523.5 (15.0-34.0)主要终点: ORR (RECIST)次要终点: 免疫相关(xinggun)的疗效标准 (irRC)第25页/共44页第二十六页，共44页。PFSOS100806040200PFS (%)100806040200OS (%)0246810 12 14161820222426Mos04812162024Mos28PS 50% (n = 119)PS 1% (n = 76)PS 1 - 49% (n = 161)PS 50% (n = 119)PS 1%

17、(n = 76)PS 1 - 49% (n = 161)ORRPts, nAll Cohorts, % (95% CI)Percent PD-L1 staining 50%7345.2 (33.5-57.3)1% to 49%10316.5 (9.9-25.1) 1%2810.7 (2.3-28.2)Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.Pembrolizumab was FDA approved in metastatic NSCLC expressing PD-L1, as determined by an FDA-approv

18、ed test, with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy based on data from KEYNOTE-001第26页/共44页第二十七页，共44页。TPS 50%TPS 1-49%TPS 1% TotalnORR, % (95% CI)nORR, % (95% CI)nORR, % (95% CI)NORR, % (95% CI)Overall14438.2 (30.2-46.7)18511.9 (7.6-17.4)8010.0 (4.4-18.8)55020.2 (16.9-23.8

19、)Squamous2450.0 (29.1-70.9)2917.2 (5.8-35.8)130.0 (0.0-24.7)9526.3 (17.8-36.4)Non-squamous11735.9 (27.2-45.3)15311.1 (6.6-17.2)6512.3 (5.5-22.8)44619.1 (15.5-23.0)Hellman MD, et al. WCLC 2015. Abstract 3057.048121620242832020406080100MosPFS (%)6SquamousTPS 50%TPS 1-49%TPS 1%10.3 (1.9-15.7)6.0 (4.1-8

20、.2)3.5 (2.0-6.2)Median PFS, Mos (95% CI)242913172161183632001000000000000TPS 50%TPS 1-49%TPS 1%048121620242832020406080100MosOS (%)242913202410161578125022000000000000TPS 50%TPS 1-49%TPS 1%SquamousTPS 50%TPS 1-49%TPS 1%14.0 (8.3-15.7)9.2 (6.0-NR)15.8 (3.4-NR)Median OS, Mos (95% CI)第27页/共44页第二十八页，共44

21、页。局部进展或转移性 NSCLC；ECOG PS 0-1； 含铂化疗方案治疗失败(N = 287)Atezolizumab 1200 mg IV q3w(n = 144)Docetaxel 75 mg/m2 IV q3w(n = 143)按照 PD-L1在免疫细胞表达 (0 vs 1 vs 2 vs 3), 组织学分型(鳞癌 vs 非鳞癌), 和治疗线数 (二线 vs 三线)分层Spira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. II期研究(ynji)第28页/共44页第二十九页，共44页。Median OS, Mos (Range)TC3 or IC3(n

22、= 47)TC2/3 or IC2/3(n = 105)TC or IC1/2/3 (n = 195)TC0 or IC0(n = 92)Atezolizumab15.5 (9.8-NE)15.1 (8.4-NE)11.5 (11.0-NE)9.7 (8.6-12.0)Docetaxel11.1 (6.4-14)7.4 ( 6.0-12.5)9.2 (7.3-12.8)9.7 (6.7-11.4)HR (95% CI)P value0.49 (0.22-1.07)0.0680.54 (0.33-0.89)0.0140.63 (0.40-0.85)0.0051.12 (0.64-1.93)0.8

23、71TC3 or IC3TC1/2/3 or IC1/2/3TC0 and IC0TC2/3 or IC2/3ITTSpira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.38403020100ORR (%)Atezolizumab (n = 144)Docetaxel (n = 143)1322151818810151550第29页/共44页第三十页，共44页。Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.10

24、.1 (6.7-14.5)15.5 (9.8-NE)12.6 (9.7-16.4)8.6 (5.4-11.6)10.9 (8.8-13.6)9.7 (8.6-12.0)AtezolizumabDocetaxelMedian OS, Mos (95% CI)SquamousNonsquamousITT97 (34)190 (66)N = 287Subgroupn (%)0.2120.690.800.73Favors atezolizumabFavors docetaxelHR*Unstratified HR for subgroups and stratified HR for ITT. Dat

25、a cutoff May 8, 2015.第30页/共44页第三十一页，共44页。如果不保持警惕, 可能(knng)导致更严重的免疫治疗相关性 AEs肺肺炎间质性肺疾病(jbng)急性间质性肺炎神经系统(shnjngxtng)自身免疫性神经病变脱髓鞘性多发性神经病格林巴利综合症重症肌无力肝脏肝炎, 自身免疫性GastrointestinalColitisEnterocolitisNecrotizing colitis GI perforationEndocrineHypothyroidismHyperthyroidismAdrenal insufficiency Hypophysitis EyeUveitisIritisRenalNephritis, autoi