三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略

1、三阴性乳腺癌的生物学特征三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略和治疗策略提提 纲纲l 三阴性乳腺癌的概念三阴性乳腺癌的概念l 三阴性乳腺癌的特征三阴性乳腺癌的特征l 三阴性乳腺癌的治疗策略三阴性乳腺癌的治疗策略第一部分第一部分三阴性乳腺癌的概念三阴性乳腺癌的概念三阴性乳腺癌的定义三阴性乳腺癌的定义l 三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌指乳腺癌细胞的雌激素受体指乳腺癌细胞的雌激素受体（ERER）、孕激素受体（）、孕激素受体（PRPR）和人表皮生长因子）和人表皮生长因子受体受体-2-2（HER-2HER-2）均阴性的乳腺癌亚型。）均阴性的乳腺癌亚型。l 三阴性乳腺癌的特征三阴性乳腺癌的特征与基底细胞样乳腺癌与基

2、底细胞样乳腺癌（Basal-likeBasal-like） 、BRCA1BRCA1相关乳腺癌极为相似。相关乳腺癌极为相似。三阴性乳腺癌成为关注热点三阴性乳腺癌成为关注热点Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010三阴性乳腺癌的判断标准三阴性乳腺癌的判断标准Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008ALLRED SCOREALLRED SCORE标准标准三阴性乳腺癌的异质性三阴性乳腺癌的异质性三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌（ER-ER-、P

3、R-PR-、HER-2-HER-2-）浸润性导管癌浸润性导管癌其他病理类型其他病理类型基底细胞样癌基底细胞样癌（Basal-likeBasal-like）非基底细胞样癌非基底细胞样癌基底细胞样癌的几种定义基底细胞样癌的几种定义l ER/HER-2-ER/HER-2-、CK5/6CK5/6和和/ /或或HER-1+HER-1+。l CK5/6+CK5/6+、cavoelin1+cavoelin1+、CAIX+CAIX+、p63p63和和/ /或或CD117+CD117+。l CK5/6CK5/6和和/ /或或CK14+CK14+l CK5/14+CK5/14+三阴性乳腺癌与基底细胞样癌区别三阴性

4、乳腺癌与基底细胞样癌区别l 基底细胞样乳腺癌表达乳腺基底细胞的基因特征，基底细胞样乳腺癌表达乳腺基底细胞的基因特征，绝大部分绝大部分ER-ER-，PR-PR-，HER-2-HER-2-。l 基底细胞样癌和三阴性乳腺癌的临床、病理特征极基底细胞样癌和三阴性乳腺癌的临床、病理特征极为相似。为相似。l 临床上两者经常互通，但两者并非同一类型。临床上两者经常互通，但两者并非同一类型。l 三阴性乳腺癌是基底细胞样乳腺癌的主要类型，目三阴性乳腺癌是基底细胞样乳腺癌的主要类型，目前缺乏有效的治疗手段，病情迅速恶化。前缺乏有效的治疗手段，病情迅速恶化。三阴性乳腺癌与基底细胞样癌关系三阴性乳腺癌与基底细胞样癌关

5、系Perou .2008 ASCOPerou .2008 ASCO三阴性乳腺癌与三阴性乳腺癌与BRCA1BRCA1相关乳腺癌的比较相关乳腺癌的比较BRCA1BRCA1相关乳腺癌与基底细胞样癌关系相关乳腺癌与基底细胞样癌关系Sorlie T et al.PNAS 100:8418-23,2003Sorlie T et al.PNAS 100:8418-23,2003三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌, ,基底细胞样癌基底细胞样癌,BRCA1,BRCA1相关相关乳腺癌三者间的关系乳腺癌三者间的关系犹太妇女犹太妇女BRCA1BRCA1突变突变与三阴乳腺癌关系密切与三阴乳腺癌关系密切l 495495例犹太妇女乳

6、腺癌患者的例犹太妇女乳腺癌患者的DNADNA样品分析结果：样品分析结果：l 三阴乳腺癌三阴乳腺癌6565例，占例，占13.1%13.1%，l BRCA1BRCA1突变者中突变者中70.4%70.4%是三阴乳腺癌，是三阴乳腺癌，l 非非BRCA1BRCA1突变者中仅有突变者中仅有9.8%9.8%是三阴乳腺癌（是三阴乳腺癌（P P0.0010.001），），l 三阴乳腺癌往往预示着三阴乳腺癌往往预示着BRCA1BRCA1突变，这有助于治疗用药的突变，这有助于治疗用药的选择。选择。 Comen et al. 2008 ASCO abstr Comen et al. 2008 ASCO abstr 2

7、200222002第二部分第二部分三阴性乳腺癌的特征三阴性乳腺癌的特征基底细胞样癌的基因特征基底细胞样癌的基因特征基底细胞样乳腺癌的关键基因基底细胞样乳腺癌的关键基因EGFREGFR、Ki-rasKi-ras、Cry/abCry/ab等等Perou C M.2008 ASCOPerou C M.2008 ASCO基底细胞样癌基因表达基底细胞样癌基因表达与其他类型的差异与其他类型的差异Perou C M.2008 ASCOPerou C M.2008 ASCO基底细胞样癌与非基底细胞样癌的比较基底细胞样癌与非基底细胞样癌的比较免疫组化（免疫组化（IHCIHC）三阴性乳腺癌与其他类型的分子标志差异

8、三阴性乳腺癌与其他类型的分子标志差异Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008三阴性乳腺癌预后与分子标志的关系三阴性乳腺癌预后与分子标志的关系Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008三阴性乳腺癌患病因素三阴性乳腺癌患病因素三阴性乳腺癌的发病率三阴性乳腺癌的发病率l 三阴乳腺癌约占乳腺癌的三阴乳腺癌约占乳腺癌的15%15%左右。左右。Bauer et al.Cancer. Bauer et al.Cancer. 2007;109(9

9、):1721-1728. 2007;109(9):1721-1728. l 244244例例乳腺癌中，三阴乳腺癌39例，占例，占16%16%。 Tohfe et al. Tohfe et al. 2008 ASCO abstr 22134. 2008 ASCO abstr 22134. l 348348例乳腺癌中，例乳腺癌中，19.3%19.3%是三阴乳腺癌是三阴乳腺癌。Choi et al. 2008 ASCO Choi et al. 2008 ASCO abstr 11587. abstr 11587. l 17761776例乳腺癌中例乳腺癌中237237例是三阴乳腺癌，占例是三阴乳腺癌，

10、占13.4%13.4%。 Osako et Osako et al. 2008 ASCO abstr 22208. al. 2008 ASCO abstr 22208. l 16011601名患者中名患者中 190190名为三阴乳腺癌患者，占名为三阴乳腺癌患者，占11.211.2。Dent Dent et al Clin. Cancer Res. 2007.13: 4429-4434.et al Clin. Cancer Res. 2007.13: 4429-4434.l 482名乳腺癌患者中117名为三阴乳腺癌，占占24.3%24.3%。Haffty Haffty et al. J Clin

11、 Oncol 2006,24:5652-5657. et al. J Clin Oncol 2006,24:5652-5657. 三阴性乳腺癌与种族关系三阴性乳腺癌与种族关系l 三阴乳腺癌三阴乳腺癌124124例，例，57.3%57.3%为非洲裔美国人，为非洲裔美国人，14.5%14.5%西班牙西班牙人，人，28.2%28.2%其他种族人。其他种族人。 Nathan et al. 2008 ASCO abstr 1100.Nathan et al. 2008 ASCO abstr 1100.l 在美国非洲裔妇女乳腺癌发生率占在美国非洲裔妇女乳腺癌发生率占24%24%，但死亡率占，但死亡率占33

12、%33%。Dean-Colomb et al. 2008 ASCO abstr 22014.Dean-Colomb et al. 2008 ASCO abstr 22014. l 282282例非洲裔妇女乳腺癌例非洲裔妇女乳腺癌, ,其中，三阴乳腺癌占其中，三阴乳腺癌占30%30%。 Khan Khan et al. 2008 ASCO abstr11039.et al. 2008 ASCO abstr11039.l 147147例三阴乳腺癌中非洲裔妇女占例三阴乳腺癌中非洲裔妇女占90%90%。 Aggarwal et al. 2008 Aggarwal et al. 2008 ASCO 22

13、207.ASCO 22207. 三阴性乳腺癌的临床特点三阴性乳腺癌的临床特点l 易发生内脏转移易发生内脏转移l 预后与肿瘤大小和淋巴结状态无关预后与肿瘤大小和淋巴结状态无关l 短期内复发短期内复发l 复发高峰在复发高峰在1-31-3年年l 5 5年内死亡率高年内死亡率高l 脑转移风险高脑转移风险高l 迅速出现远处转移并导致死亡迅速出现远处转移并导致死亡l 目前缺乏有效的治疗方法目前缺乏有效的治疗方法三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较Heiz F,et al.2008 ASCO abs.

14、1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010三阴性乳腺癌的组织学级别高三阴性乳腺癌的组织学级别高Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008三阴性乳腺癌的局部受累较常见三阴性乳腺癌的局部受累较常见Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008三阴性乳腺癌的局部复发情况更严重三阴性乳腺癌的局部复发情况更严重Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et al.2008 ASCO abs.100

15、8三阴性与非三阴性乳腺癌的预后比较三阴性与非三阴性乳腺癌的预后比较三阴性乳腺癌预后差三阴性乳腺癌预后差三阴性乳腺癌无远处转移生存率低三阴性乳腺癌无远处转移生存率低中位随访中位随访8.18.1年年三阴性乳腺癌远处转移风险在头三年三阴性乳腺癌远处转移风险在头三年中位随访中位随访8.18.1年年三阴性乳腺癌总生存率比较三阴性乳腺癌总生存率比较Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008三阴性乳腺癌治疗结束到死亡的时间三阴性乳腺癌治疗结束到死亡的时间Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008Yi SY et

16、al.2008 ASCO abs.1008三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌5 5年生存率低年生存率低Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010三阴性乳腺癌易发生脑转移三阴性乳腺癌易发生脑转移Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010三阴性乳腺癌发生脑转移时间早三阴性乳腺癌发生脑转移时间早Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010发生脑转移后存活时间短发生脑转移

17、后存活时间短Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010美国非洲裔妇女三阴乳腺癌的临床特点美国非洲裔妇女三阴乳腺癌的临床特点l 282282例美国非洲裔妇女乳腺癌，三阴乳腺癌占例美国非洲裔妇女乳腺癌，三阴乳腺癌占30%30%，中位年，中位年龄龄5757岁，岁，III/IVIII/IV与非三阴乳腺癌相比为高与非三阴乳腺癌相比为高(32% vs. 20%, (32% vs. 20%, p0.01)p0.01)，l 中为随访中为随访5.55.5年，年，I I期三阴乳腺癌的局部复发率与非三阴乳腺期三阴乳腺癌的局部复发率与非

18、三阴乳腺癌相比为高（癌相比为高（25% vs.10%25% vs.10%，p=0.04p=0.04），），II II期三阴乳腺癌和非期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的局部复发率分别为三阴乳腺癌的局部复发率分别为31%31%和和13%13%（ p=0.02p=0.02），），l I I期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的DFSDFS分别为分别为4.74.7年和年和8.78.7年年（p=0.04p=0.04），），l II II期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的OSOS分别为分别为2.82.8年和年和7 7年年（p=0.01)p=0.01)。 Khan et a

19、l. 2008 ASCO abstr11039.Khan et al. 2008 ASCO abstr11039.基底细胞样癌乳腺癌的预后极差基底细胞样癌乳腺癌的预后极差第三部分第三部分三阴性乳腺癌的治疗策略三阴性乳腺癌的治疗策略三阴性乳腺癌的治疗策略三阴性乳腺癌的治疗策略三阴性乳腺癌治疗的靶点三阴性乳腺癌治疗的靶点引起引起DNADNA双链断裂的化疗药物双链断裂的化疗药物部分化疗和靶向药物部分化疗和靶向药物对对basal-likebasal-like乳腺癌的作用乳腺癌的作用Perou C M.2008 ASCOPerou C M.2008 ASCO三阴性乳腺癌的新辅助化疗三阴性乳腺癌的新辅助化

20、疗与非三阴性乳腺癌比较总生存率低与非三阴性乳腺癌比较总生存率低三阴性乳腺癌的新辅助化疗三阴性乳腺癌的新辅助化疗与非三阴性乳腺癌比较，与非三阴性乳腺癌比较，pCRpCR病例的预后一样好病例的预后一样好三阴性乳腺癌新辅助化疗三阴性乳腺癌新辅助化疗pCRpCR率率Perou C M.2008 ASCOPerou C M.2008 ASCO紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗l 在接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病理完全缓解在接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病理完全缓解率率 l basal-likebasal-like乳腺癌：乳腺癌：45% (95% CI, 24-68) 45

21、% (95% CI, 24-68) l HER-2HER-2高表达型乳腺癌：高表达型乳腺癌：45% (95% CI, 23-68) 45% (95% CI, 23-68) l LuminalLuminal型乳腺癌：型乳腺癌：6 6 (95% CI, 1-21)(95% CI, 1-21)，l normal-likenormal-like型乳腺癌：无一获得病理完全缓解型乳腺癌：无一获得病理完全缓解 (95% CI, 0-(95% CI, 0-31)31)。l 研究表明研究表明basal-likebasal-like型乳腺癌及型乳腺癌及HER-2HER-2高表达型乳腺癌患者高表达型乳腺癌患者相对于

22、相对于luminalluminal型及型及normal-likenormal-like型乳腺癌对含紫杉醇及蒽环型乳腺癌对含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗效果更好。类的新辅助化疗效果更好。Rouzier et al.Clin Cancer Res.2005Rouzier et al.Clin Cancer Res.2005，11:5678-85. 11:5678-85. ACAC方案新辅助化疗方案新辅助化疗l 107107名患者中，名患者中，3434名名(32%)(32%)为为basal-likebasal-like型乳腺癌型乳腺癌,11,11名名(10%)(10%)为为HER2HER2高表达型乳腺

23、癌高表达型乳腺癌,62,62名名(58%)(58%)为为luminalluminal型乳腺癌。型乳腺癌。l 在经过在经过ACAC方案新辅助化疗后方案新辅助化疗后, ,三种肿瘤的临床完全缓解率分三种肿瘤的临床完全缓解率分别为别为85%85%、70%70%及及4747（P 0.0001P 0.0001）. . l 病理完全缓解率分别为病理完全缓解率分别为2727、3636及及7 73434（P = 0.01P = 0.01）。）。l basal-likebasal-like型及型及 HER2HER2高表达型乳腺癌对化疗早期疗效好，高表达型乳腺癌对化疗早期疗效好，但其无远处转移生存率及总生存期均较但

24、其无远处转移生存率及总生存期均较luminalluminal型乳腺癌差，型乳腺癌差，P P值分别为值分别为0.040.04及及0.020.02。l basal-likebasal-like型及型及HER2HER2高表达型乳腺癌经治疗后出现高复发、高表达型乳腺癌经治疗后出现高复发、预后差，很大程度上与化疗后肿瘤残留有关预后差，很大程度上与化疗后肿瘤残留有关(P = 0.003) (P = 0.003) 。 Carey et al. Breast Cancer Res Treat 2004Carey et al. Breast Cancer Res Treat 2004，80:1023.80:10

25、23. 三阴性乳腺癌新辅助化疗有较高的三阴性乳腺癌新辅助化疗有较高的pCRpCR率率Affymetrix U133AAffymetrix U133A基因预测基因预测l I-IIII-III期乳腺癌根据分子表型区分为期乳腺癌根据分子表型区分为ER-/HER-2-(n=97)ER-/HER-2-(n=97)和和ER+/HER-2-(n=132)ER+/HER-2-(n=132)两型，接受两型，接受T/FACT/FAC方案新辅助化疗，方案新辅助化疗，l 疗效达疗效达pCRpCR或微残留者在或微残留者在ER-/HER-2-ER-/HER-2-型为型为47%47%，ER+/HER-ER+/HER-2-2

26、-型为型为17%17%。l ER-/HER-2-ER-/HER-2-型基因预测因子包含型基因预测因子包含116116基因探针，其敏感性为基因探针，其敏感性为78%78%、特异性、特异性77%77%、阳性预测值和阴性预测值均为、阳性预测值和阴性预测值均为78%78%，预，预测价值测价值AUC=0.85AUC=0.85。ER+/HER-2-ER+/HER-2-型基因预测因子包含型基因预测因子包含8989基基因探针，其敏感性为因探针，其敏感性为64%64%、特异性、特异性84%84%、阳性预测值、阳性预测值44%44%和和阴性预测值阴性预测值92%92%，预测价值，预测价值AUC=0.84AUC=0

27、.84。l 该技术预测该技术预测T/FACT/FAC方案的治疗效能对方案的治疗效能对ER-/HER-2-ER-/HER-2-型能提高型能提高7 7倍，对倍，对ER+/HER-2-ER+/HER-2-型能提高型能提高5 5倍。倍。 Hatzis et al. 2008 ASCO abstr 571.Hatzis et al. 2008 ASCO abstr 571.多西紫杉醇多西紫杉醇/ /卡铂新辅助化疗卡铂新辅助化疗l 6060例例II II、III III期乳腺癌期乳腺癌l 4 4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗l 1414例例pCRpCR病例中病例中1010例是

28、三阴乳腺癌，相比例是三阴乳腺癌，相比HR+/HER2HR+/HER2型型 (p=0.0847)(p=0.0847)或或HER2+HER2+型型(p=0.0635)(p=0.0635)，三阴乳腺癌具有更高，三阴乳腺癌具有更高的的pCRpCR率。率。 Chang et al. 2008 ASCO abstr 604.Chang et al. 2008 ASCO abstr 604. 含铂类方案联合靶向药物新辅助化疗含铂类方案联合靶向药物新辅助化疗紫杉类能提高三阴性乳腺癌辅助化疗效果紫杉类能提高三阴性乳腺癌辅助化疗效果高危乳腺癌的高剂量辅助性化疗高危乳腺癌的高剂量辅助性化疗l 大于大于9 9个淋巴结

29、转移的高危乳腺癌：个淋巴结转移的高危乳腺癌：4 4周期周期E E9090CC600600序贯序贯3 3周期的周期的CC600600MM4040F F600600方案（双周方案）方案（双周方案）2 2周期周期E E9090CC600600（双周方案）序贯（双周方案）序贯2 2周期的周期的E E9090CC30003000ThiotepaThiotepa400400 方案（方案（HDHD）（三周方案）（三周方案）l 高剂量化疗组在无事件生存率及总生存期方面均有明显改高剂量化疗组在无事件生存率及总生存期方面均有明显改善（高危乳腺癌较非高危乳腺癌的善（高危乳腺癌较非高危乳腺癌的5 5年年EFS: 62

30、% vs 41% EFS: 62% vs 41% hazard ratio (HR) = 0.60, 95% CI 0.430.85, P = 0.004; hazard ratio (HR) = 0.60, 95% CI 0.430.85, P = 0.004; OS: 76% vs 61% (HR = 0.58, 95% CI 0.390.87, P = OS: 76% vs 61% (HR = 0.58, 95% CI 0.390.87, P = 0.0070.007）。）。l 治疗效果在三阴乳腺癌或肿瘤等级为治疗效果在三阴乳腺癌或肿瘤等级为G3G3这些具有较差预后这些具有较差预后表型的

31、乳腺癌患者中尤为显著。表型的乳腺癌患者中尤为显著。Gluz et al.Ann Oncol.2008; 0: mdm551v1-Gluz et al.Ann Oncol.2008; 0: mdm551v1-mdm551mdm551NCIC CTG MA.21NCIC CTG MA.21试验资料试验资料l 入组入组21042104例中的例中的16231623例测定例测定ER, PR, ER, PR, 和和HER2HER2，l 三阴乳腺癌三阴乳腺癌551551例，随访例，随访30.430.4个月后共有个月后共有261261个病例复发，个病例复发，l 经经COXCOX模型分析，模型分析，3 3年年R

32、FSRFS三阴乳腺癌为三阴乳腺癌为80.5%80.5%，全部已测，全部已测定定ER, PR, ER, PR, 和和HER2HER2患者为患者为86.5%86.5%（ p=0.0002p=0.0002）, ,未测定者为未测定者为87.7%87.7%（p 0.0001)p 0.0001)。l 多因素分析提示三阴乳腺癌多因素分析提示三阴乳腺癌RFSRFS明显降低。因复发病例太少明显降低。因复发病例太少尚无法分析不同方案对三阴乳腺癌的影响。尚无法分析不同方案对三阴乳腺癌的影响。 Burnell et al. 2008 ASCO abstr 550.Burnell et al. 2008 ASCO ab

33、str 550.含铂类方案对晚期三阴性乳腺癌效果含铂类方案对晚期三阴性乳腺癌效果Yi S.Y et al.2008 ASCO abstr 1008Yi S.Y et al.2008 ASCO abstr 1008卡铂联合紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌卡铂联合紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌l 对对1414名发生远处转移或复发的三阴乳腺癌：名发生远处转移或复发的三阴乳腺癌：4 4名患者既往接名患者既往接受含紫杉醇的方案辅助化疗，受含紫杉醇的方案辅助化疗，6 6名患者既往接受含蒽环类的名患者既往接受含蒽环类的方案辅助化疗。方案辅助化疗。l TCTC方案：紫杉醇方案：紫杉醇80mg/m280mg/m2及卡铂及卡铂

34、AUC2 D1, D8, D15AUC2 D1, D8, D15每周每周方案或紫杉醇方案或紫杉醇175mg/m2175mg/m2及卡铂及卡铂AUC5 D1AUC5 D1三周冲击方案三周冲击方案l 8 8名患者（名患者（57%57%）PRPR（其中有（其中有3 3名患者治疗后达大名患者治疗后达大PRPR），），2 2名名患者达患者达SDSD，4 4名患者发生肿瘤进展。名患者发生肿瘤进展。l 治疗后肿瘤中位进展时间为治疗后肿瘤中位进展时间为1616周（周（4-284-28周）。周）。l TCTC方案对远处转移及复发的三阴乳腺癌患者有较高的有效方案对远处转移及复发的三阴乳腺癌患者有较高的有效率，对既

35、往用过紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈现出较率，对既往用过紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈现出较好的效果。好的效果。 Chia et al.2007 ASCO abstr 1086.Chia et al.2007 ASCO abstr 1086.晚期三阴性乳腺癌的靶向治疗晚期三阴性乳腺癌的靶向治疗三阴乳腺癌的增殖依赖三阴乳腺癌的增殖依赖EGFR/HER1EGFR/HER1cetuximab /carboplatincetuximab /carboplatin效果更好效果更好l TBCRC 001TBCRC 001试验共有试验共有102102例转移性三阴乳腺癌入组例转移性三阴乳腺癌入组l 3131例

36、单用例单用cetuximabcetuximab： PR 6% PR 6% ，SD 4%,SD 4%,l 7171例例cetuximab cetuximab 联合联合carboplatincarboplatin：RR 18%, SD 9%.RR 18%, SD 9%.l 一线治疗一线治疗RR14%RR14%，二线治疗，二线治疗RR 31%,RR 31%,三线治疗三线治疗RR 17%RR 17%， 似似乎疗效不受既往化疗影响乎疗效不受既往化疗影响. .l 三阴乳腺癌的中位三阴乳腺癌的中位PFSPFS仅仅2 2个月，提示预后凶险。个月，提示预后凶险。l 9 9个病人在治疗前后活检，其中个病人在治疗前

37、后活检，其中2 2例例EGFR EGFR 通路的基因表达通路的基因表达减弱（减弱（1PR, 1SD1PR, 1SD），），5 5例基因表达不变或增高例基因表达不变或增高(1SD, 4 PD)(1SD, 4 PD)。Carey et al. 2008 ASCO abstr 1009.Carey et al. 2008 ASCO abstr 1009.有效的治疗前后基因表达水平的改变有效的治疗前后基因表达水平的改变 TBCRC001TBCRC001试验试验 Cetuximab/carbplatinCetuximab/carbplatinPerou C M.2008 ASCOPerou C M.20

38、08 ASCO三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶点三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶点l DNADNA：DNADNA畸变如畸变如BRCA1BRCA1突变，随后的突变，随后的DNADNA修复障碍。修复障碍。治疗上用导致治疗上用导致DNADNA双链断裂的药物：铂类、拓钋异构酶双链断裂的药物：铂类、拓钋异构酶I I和和II II抑制剂抑制剂l PARP1PARP1：DNADNA单链断裂修复的关键酶，对单链断裂修复的关键酶，对BRCA1BRCA1突变者，突变者，治疗上用治疗上用PARP1PARP1抑制剂，使抑制剂，使BRCA1BRCA1失去功能。失去功能。l EGFREGFR：过度表达者：过度表达者(50-70%)(50-70%)，用，用cetuximab,erlotinibcetuximab,erlotinib。l C-kit: C-kit: 过度表达者过度表达者(31%)(31%)，用，用lmatiniblmatinib。l S