药品注册研制核查规范化及实验室分析工作规范化

1、药品注册研制现场核查规范化及实验室分析管理工作的规范化王桂珍王桂珍CMC主要内容主要内容一、仪器设备的管理一、仪器设备的管理二、人员管理二、人员管理三、数据管理三、数据管理CMC一、仪器设备的管理一、仪器设备的管理CMC仪器设备的管理仪器设备的管理仪器设备仪器设备使用频率越来越高使用频率越来越高种类越来越多种类越来越多管理越来越重要管理越来越重要CMC 小型仪器：小容量玻璃仪器、天平、小型仪器：小容量玻璃仪器、天平、PH计、温度计、溶出仪等。计、温度计、溶出仪等。 大型的精密仪器：大型的精密仪器：HPLC、GC、UV、IR等。等。 为了保证检验结果的准确性、精密性，为了保证检验结果的准确性、精

2、密性，以上各种仪器都必需经过校正。以上各种仪器都必需经过校正。仪器设备的管理仪器设备的管理CMC 小容量玻璃仪器：各种规格的容量瓶（内、外小容量玻璃仪器：各种规格的容量瓶（内、外容量）、移液管、刻度吸管、滴定管、用于测容量）、移液管、刻度吸管、滴定管、用于测定装量的量筒、注射器等定装量的量筒、注射器等 这些仪器均可以由经过计量所培训的取得上岗这些仪器均可以由经过计量所培训的取得上岗证的本单位人员进行校正。证的本单位人员进行校正。 校正工作必须有详细的记录、校正后的仪器必校正工作必须有详细的记录、校正后的仪器必须有明确标记。须有明确标记。小容量玻璃仪器的校正小容量玻璃仪器的校正CMC大型精密仪器

3、的校正大型精密仪器的校正 大型精密仪器：应根据仪大型精密仪器：应根据仪器的使用频率，制定器的使用频率，制定出校正周期和校正项目。出校正周期和校正项目。 一般由当地计量所参照仪一般由当地计量所参照仪器使用器使用说明书进行校说明书进行校正工作。对校正的项目、正工作。对校正的项目、校正校正的数据及相对应的数据及相对应的谱图均应一一建档保存，校正后的仪器应有的谱图均应一一建档保存，校正后的仪器应有明确标记。明确标记。 凡是实验中运行的各台仪器均要校正，不得抽凡是实验中运行的各台仪器均要校正，不得抽检，各台仪器均应有编号，特别是同一厂家、检，各台仪器均应有编号，特别是同一厂家、同一型号的多台仪器应有不同

4、编号以示区分。同一型号的多台仪器应有不同编号以示区分。CMC仪器使用登记仪器使用登记 各台仪器应随行各台仪器应随行“仪器使用登记本仪器使用登记本”详细登记使用日期（年、月、日）、详细登记使用日期（年、月、日）、测定的样品全名称（或代号）、样测定的样品全名称（或代号）、样品批号、测定的项目内容（必须详品批号、测定的项目内容（必须详细）、仪器状态、使用者签名、备细）、仪器状态、使用者签名、备注。注。CMC二、人员管理二、人员管理CMC人员管理人员管理 作为一个药品分析的实验人员必须具备科学、严谨、诚实的态度，要加强实验的基本操作、基础知识的训练。 刚从学校出来的同学这两方面是有欠缺的，必须多学、多

5、做、多记。原始记录如何写原始记录如何写好，如何规范？好，如何规范？CMC原始记录如何正确书写原始记录如何正确书写 原始记录本必须为带有连续页码的笔记本；原始记录本必须为带有连续页码的笔记本； 有年、月、日；有年、月、日； 有实验者、校对者的签名；有实验者、校对者的签名； 药学研究部分（质量研究）首先必须记录供研药学研究部分（质量研究）首先必须记录供研究样品的名称（代号）、批号、数量、来源。究样品的名称（代号）、批号、数量、来源。CMC第一部分第一部分 原料原料 有关物质有关物质 含量测定含量测定 残留溶剂残留溶剂CMC有关物质有关物质 交代根据初始原料，生产工艺可能交代根据初始原料，生产工艺可

6、能存在的所有杂质的名称（代号）、存在的所有杂质的名称（代号）、来源。来源。 根据属性查阅资料（附相关内容）根据属性查阅资料（附相关内容）拟定检测方法。拟定检测方法。CMC有关物质有关物质 如果采用如果采用HPLC法，记录最初的色谱条件，样法，记录最初的色谱条件，样品的制备（应详细记录实验样品的对象：粗品、品的制备（应详细记录实验样品的对象：粗品、各杂质的单体和混合体），实验现象，实验结各杂质的单体和混合体），实验现象，实验结果，讨论下一步实验的改进措施（均要一一附果，讨论下一步实验的改进措施（均要一一附图）图）列出第二次色谱条件，实验现象、实列出第二次色谱条件，实验现象、实验结果、讨论验结果、

7、讨论结论。记录完整的初步分析结论。记录完整的初步分析方法。方法。 在记录以上内容时，应首先记录所使用仪器的在记录以上内容时，应首先记录所使用仪器的型号、编号、色谱柱的各种参数（尺寸、品牌、型号、编号、色谱柱的各种参数（尺寸、品牌、粒径、孔径等）。粒径、孔径等）。CMC 强破坏试验：详细记录强破坏条件，强破强破坏试验：详细记录强破坏条件，强破坏样品溶液的制备（如果是原料，则是单坏样品溶液的制备（如果是原料，则是单一的；如果是制剂，则必须是原料、制剂、一的；如果是制剂，则必须是原料、制剂、辅料各一份），各条件下实验的结果，结辅料各一份），各条件下实验的结果，结论，拟定下一步实验（初步分析方法或者论

8、，拟定下一步实验（初步分析方法或者需要再改进）直至确认订入质标的最终分需要再改进）直至确认订入质标的最终分析方法。析方法。有关物质有关物质CMC 各杂质的线性，检测限、稳定性、回收率，各杂质的线性，检测限、稳定性、回收率，中间精密度试验、结果、结论、耐用性试中间精密度试验、结果、结论、耐用性试验：应记录耐用性变化参数、（柱子种类、验：应记录耐用性变化参数、（柱子种类、PH、柱温、波长）耐用性试验对象、衡、柱温、波长）耐用性试验对象、衡量耐用性的指标。系统适用性试验：分离量耐用性的指标。系统适用性试验：分离度，主峰与已知杂质峰或主峰与降解产物度，主峰与已知杂质峰或主峰与降解产物（光、热、（光、热

9、、H+或或OH-）。这个指标很主）。这个指标很主要。要。有关物质有关物质CMC 杂质分析：可能出现各杂质的精制方法、杂质分析：可能出现各杂质的精制方法、批号、数量（可以见合成记录）各杂质的批号、数量（可以见合成记录）各杂质的结构确证（提供图谱、合同、协议书、鉴结构确证（提供图谱、合同、协议书、鉴定报告）。各杂质的标化记录定报告）。各杂质的标化记录杂质名杂质名称、参考方法的依据，标化项目，具体的称、参考方法的依据，标化项目，具体的各项目实验数据及相应图谱。各项目实验数据及相应图谱。有关物质有关物质CMC 所有色谱图必须标注实验样品全称，实所有色谱图必须标注实验样品全称，实验项目、批号、及具体的实

10、验内容，实验项目、批号、及具体的实验内容，实验条件（稳定性）；验条件（稳定性）； 如果涉及保密性或样品全称太长，可以如果涉及保密性或样品全称太长，可以用用“代号代号”表示，但必须在原始记录中交表示，但必须在原始记录中交代清楚，且整个实验中拟定的代号必须代清楚，且整个实验中拟定的代号必须一致，不可随意变化。一致，不可随意变化。有关物质有关物质CMC 记录根据结构确认的分析方法记录根据结构确认的分析方法首选经典的首选经典的容量法；容量法； 记录用什么方法、牵涉到的标准溶液的配制、记录用什么方法、牵涉到的标准溶液的配制、标定、复标、特别是非水滴定一定要记录标定标定、复标、特别是非水滴定一定要记录标定

11、日期、标定温度；日期、标定温度； 记录样品批号，记录终点的指示方法（电位或记录样品批号，记录终点的指示方法（电位或指示剂），进行对比，要有详细数据及电位曲指示剂），进行对比，要有详细数据及电位曲线，确认方法后，进行方法研究；线，确认方法后，进行方法研究； 记录实验日期，室内温度，样品称量（必须手记录实验日期，室内温度，样品称量（必须手写），消耗的写），消耗的ml数（手写）。数（手写）。含量测定含量测定CMC 容量分析方法学研究没必要做线性，关键是称容量分析方法学研究没必要做线性，关键是称样量使消耗的体积一般为样量使消耗的体积一般为7-8ml或或15ml上下；上下； 重复性，中间精密度（谁做谁写

12、）；重复性，中间精密度（谁做谁写）； 回收率没必要做；回收率没必要做； 如果是对光不稳定的，应做光线和避光的对比如果是对光不稳定的，应做光线和避光的对比试验，（必须详细记录滴定的环境和使用器具，试验，（必须详细记录滴定的环境和使用器具，记录计算公式。）记录计算公式。）含量测定含量测定CMC HPLC法：如果方法和色谱条件与有关物质一法：如果方法和色谱条件与有关物质一致，或仅将梯度改成等度，则用有关物质项下致，或仅将梯度改成等度，则用有关物质项下的系统适用性溶液进样，观察出峰现象，确定的系统适用性溶液进样，观察出峰现象，确定是否要对色谱条件进行修改；是否要对色谱条件进行修改； 必须记录下实验者的

13、实验方案：实验日期、实必须记录下实验者的实验方案：实验日期、实验内容（含量测定方法的确定）含量测定方法验内容（含量测定方法的确定）含量测定方法依据、实验样品的名称和配制、实验现象、结依据、实验样品的名称和配制、实验现象、结论、确定的方法（色谱条件）。论、确定的方法（色谱条件）。含量测定含量测定CMC 方法学含线性，定量限，对照品溶液的进样方法学含线性，定量限，对照品溶液的进样精密度，供试品溶液的稳定性、重复性、中精密度，供试品溶液的稳定性、重复性、中间精密度间精密度应为同一批号样，应为同一批号样，2-3人，各做三人，各做三份样品，时间份样品，时间3天，每人必须自称对照品，天，每人必须自称对照品

14、，自称样品，自己记录，自己进样和计算，要自称样品，自己记录，自己进样和计算，要求最好用不同的柱子，不同品牌的仪器求最好用不同的柱子，不同品牌的仪器（waters、安捷伦、岛津）、安捷伦、岛津）含量测定含量测定CMC 在进行以上方法学试验时，必须详细记录供试品在进行以上方法学试验时，必须详细记录供试品的来源，进样溶液的配制、稳定性试验的条件、的来源，进样溶液的配制、稳定性试验的条件、仪器的型号、柱子品牌及规格，样品的称样量等，仪器的型号、柱子品牌及规格，样品的称样量等，给出实验结论和结果。给出实验结论和结果。 如果如果HPLC方法的色谱条件与有关物质不一致方法的色谱条件与有关物质不一致（组份不同

15、、色谱柱不同），则应象有关物质方（组份不同、色谱柱不同），则应象有关物质方法学一样，详细记录方法来源（附资料），方法法学一样，详细记录方法来源（附资料），方法摸索的详细过程，现象，结论、讨论。摸索的详细过程，现象，结论、讨论。含量测定含量测定CMC 总而言之，不管是有关物质、含量、总而言之，不管是有关物质、含量、异构体等、原始记录的内容体现实异构体等、原始记录的内容体现实验者的研究水平：必须思路清晰，验者的研究水平：必须思路清晰，有层次，有逻辑性及严密的科学性。有层次，有逻辑性及严密的科学性。含量测定含量测定原始记录完整，让别人看懂！原始记录完整，让别人看懂！CMC 原始记录中色谱柱不要写代号

16、，应写明原始记录中色谱柱不要写代号，应写明填料种类，记录所用溶媒名称，附溶媒填料种类，记录所用溶媒名称，附溶媒色谱图。色谱图。 记录完整的方法学内容：色谱条件的摸记录完整的方法学内容：色谱条件的摸索过程，结论；各溶剂的单一配制，内索过程，结论；各溶剂的单一配制，内标配制，并一一附定位图。图谱标记要标配制，并一一附定位图。图谱标记要清晰。清晰。 线性，进样精密度、回收率、重复性、线性，进样精密度、回收率、重复性、中间精密度、样品测定。中间精密度、样品测定。 残留溶剂残留溶剂CMC第二部分第二部分 制剂制剂 要求基本与原料一样，记录样品批号、规格、要求基本与原料一样，记录样品批号、规格、来源、参比

17、制剂的厂名、批号、规格、所用来源、参比制剂的厂名、批号、规格、所用对照品的批号，纯度、水分。对照品的批号，纯度、水分。 有关物质与含量测定同上。有关物质与含量测定同上。 如果原料与制剂同时申报、相同实验内容如果原料与制剂同时申报、相同实验内容（线性，定量限，检测限，对照品溶液的稳（线性，定量限，检测限，对照品溶液的稳定性等），可以不做，但必须在原始记录中定性等），可以不做，但必须在原始记录中注明，不可缺项，记录全处方空白辅料的成注明，不可缺项，记录全处方空白辅料的成份，配料数量并注明用途（有关物质、含量、份，配料数量并注明用途（有关物质、含量、溶出度等）溶出度等） 。CMC 原始记录内容基本同

18、原料，重点增加辅原始记录内容基本同原料，重点增加辅料的干扰试验，辅料的破坏试验，制剂料的干扰试验，辅料的破坏试验，制剂过程可能产生的杂质及破坏试验过程可能产生的杂质及破坏试验 记录测定方法的依据、测定方法、测定记录测定方法的依据、测定方法、测定条件，试验样品的批号，配制，摸索过条件，试验样品的批号，配制，摸索过程中改变的条件、现象、结果、讨论、程中改变的条件、现象、结果、讨论、并一一附图。并一一附图。有关物质有关物质CMC 增加供试品的回收率实验，应记录主药称量、增加供试品的回收率实验，应记录主药称量、辅料称量、回收率样品的具体配制；辅料称量、回收率样品的具体配制； 重复性试验：应有平均片（囊

19、）重的数据；重复性试验：应有平均片（囊）重的数据； 中间精密度：各人必须称取不同中间精密度：各人必须称取不同10片（或片（或20片）的片重（但为同一批号），进行称量、片）的片重（但为同一批号），进行称量、配制。配制。含量测定含量测定CMC 记录溶出度溶出方法的依据；溶出介质、记录溶出度溶出方法的依据；溶出介质、体积、转速的依据、取样时间、试验样体积、转速的依据、取样时间、试验样品的批号和市售样品的批号、溶出度测品的批号和市售样品的批号、溶出度测定方法（定方法（UV或或HPLC）的选择依据。）的选择依据。溶出度溶出度CMC 进行进行UV或或HPLC法方法学研究法方法学研究测定波长选择，测定波长选

20、择，记录溶媒的选择记录溶媒的选择样品溶液的制备和全波长扫描图；样品溶液的制备和全波长扫描图；辅料的干扰；测定方法的摸索（色谱条件）；线性辅料的干扰；测定方法的摸索（色谱条件）；线性（对照品的称量）、线性溶液的制备，测定数据（对照品的称量）、线性溶液的制备，测定数据（可列（可列Excel表）、线性图、回归方程；溶出样品表）、线性图、回归方程；溶出样品溶液的稳定性（以吸收度或峰面积表示）、溶出溶溶液的稳定性（以吸收度或峰面积表示）、溶出溶液的过滤方式的选择；回收率（液的过滤方式的选择；回收率（50%100%）；）；溶出曲线（批间）溶出曲线（批间）,均一性（片间）均一性（片间）必须详细必须详细记录各

21、数据及绘出曲线；重复性、中间精密度不做。记录各数据及绘出曲线；重复性、中间精密度不做。溶出度溶出度CMC 浆法、转篮法。浆法、转篮法。 转速比较转速比较50、75、100转。转。 溶出介质比较溶出介质比较水、水、0.1N HCL、PH4.5 HAC、PH6.8 PBS（此四个介质需分别做测定（此四个介质需分别做测定波长的选择、辅料干扰），均要一一列出数据，波长的选择、辅料干扰），均要一一列出数据，并附上应名的溶出曲线及均一性曲线。最后制并附上应名的溶出曲线及均一性曲线。最后制定出订入质标的溶出度方法。定出订入质标的溶出度方法。 记住：凡是资料中出现的数据，曲线，记住：凡是资料中出现的数据，曲线

22、，原始记录必须有。原始记录必须有。溶出度方法的比较溶出度方法的比较CMC 性状性状多批数据综合，范围可稍宽。多批数据综合，范围可稍宽。 溶解度溶解度常用酸、碱、水、有机溶媒，为制常用酸、碱、水、有机溶媒，为制剂选择提供依据。剂选择提供依据。 吸收系数吸收系数必须用对照品、扣除水分、五台必须用对照品、扣除水分、五台仪器、稀释一倍的两个浓度（仪器、稀释一倍的两个浓度（0.7-0.8、0.3-0.4）、）、狭缝宽度。狭缝宽度。 比旋度比旋度记录温度、管长、溶媒，仪器型号。记录温度、管长、溶媒，仪器型号。一般理化检查一般理化检查CMC 鉴别鉴别化学反应、光谱（化学反应、光谱（UV、IR）色谱）色谱（T

23、LC、HPLC），如果是制剂可参照原料，必），如果是制剂可参照原料，必须做辅料干扰，其中化学反应应记录取样量、反须做辅料干扰，其中化学反应应记录取样量、反应的具体条件（温度、时间等）必须写清楚。应的具体条件（温度、时间等）必须写清楚。（UV记录溶媒、全波长扫描，记录最大峰、最小记录溶媒、全波长扫描，记录最大峰、最小峰、肩峰；峰、肩峰；IR，记录对照图谱或写明红外光谱集，记录对照图谱或写明红外光谱集编号图谱）。编号图谱）。 熔点熔点仪器型号、温度计校正数据，升温速率，仪器型号、温度计校正数据，升温速率，初熔、终熔现象。至少一批样测三份，结论。初熔、终熔现象。至少一批样测三份，结论。一般理化检查一

24、般理化检查CMC 溶液的颜色和澄清度溶液的颜色和澄清度记录溶媒、样记录溶媒、样品溶液的制备。品溶液的制备。 PH仪器型号、仪器校正、测定温度，仪器型号、仪器校正、测定温度，至少一批测三份，结论。至少一批测三份，结论。 水分水分结晶水结晶水水分测定法：应记水分测定法：应记录水的标化值，结论。录水的标化值，结论。一般理化检查一般理化检查CMC 干燥失重干燥失重吸附水的残留溶剂，应记吸附水的残留溶剂，应记录干燥条件（温度、时间），要记录空录干燥条件（温度、时间），要记录空瓶和瓶瓶和瓶+样的恒重数据。样的恒重数据。 炽灼残渣炽灼残渣应记录温度、空坩锅和坩应记录温度、空坩锅和坩锅锅+样的恒重数据、坩锅种类。样的恒重数据、坩锅种类。 重金属重金属应记录样品的前处理、限度应记录样品的前处理、限度的制定、标准铅液的取用量。的制定、标准铅液的取用量。一般理化检查一般理化检查CMC 氯化物氯化物应记录样品的前处理、限度的制应记录样品的前处理、限度的制定、标准定、标准NaCl的取用量（一般取用量的取用量（一般取用量5-8ml） 硫酸盐硫酸盐应记录样品的前处理、限度的制应记录样品的前处理