抗GQ1b抗体综合征优秀课件

1、抗抗GQ1b抗体综合征发病机制抗体综合征发病机制与治疗进展与治疗进展概述概述 Bickerstaff和和Fisher先后报道先后报道了临床以了临床以急性眼肌麻痹急性眼肌麻痹和和共济共济失调失调为主要表现的病例为主要表现的病例概述概述 伴有意识障碍、腱反射活跃的病例被命名为Bickerstaff脑干脑炎( BBE) 而伴有腱反射消失的病例被命名为Fisher综合征(MFS)概述概述特点： 均有前驱感染 CSF 蛋白细胞分离 预后良好概述概述 BBE 和和MFS 可能为可能为某疾病谱的一部分某疾病谱的一部分 概述概述 2008 年年 Ito 等对等对 581 例患者进例患者进行回顾性对比研究，行回

2、顾性对比研究， MFS 组血清抗组血清抗 GQ1b-IgG 抗抗体阳性率达体阳性率达83% BBE 组达组达 68% 因此提出因此提出 Fisher-Bickerstaff 综综合征的概念。合征的概念。概述概述 此外，此外，急急 性性 眼眼 肌肌 麻麻 痹痹、咽咽-颈颈-臂臂 乏乏 力力 ( PCB) 和和 MFS 叠叠 加加Guillain-Barr 综合征综合征( GBS) 患者可检测到血清抗患者可检测到血清抗 GQ1b-IgG抗体抗体概述概述 从而提出更具概括性的名称从而提出更具概括性的名称抗抗 GQ1b 抗体抗体 综综 合征合征1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布 神经节苷脂

3、( gangliosides) 是一族由脂类和糖基组成的膜性糖脂，即由一个神经酰胺与几个己糖链相连而成，疏水的神经酰胺位于细胞膜脂质层里面，亲水的碳水化合物暴露于细胞膜表面1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布 含 1 个唾液酸分子的神经节苷脂称为单唾液酸神经节苷脂，即 GM; 含 2、3 或 4 个唾液酸分子的神经节苷脂分别为 GD、GT 或 GQ1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布根据含己糖的数目及位置不同，神经节苷脂可分为 GM1、GD1a、GT1a、GQ1b 等1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布 其在神经系统的分布有特定区其在神经系统的分布有特定区 域性，

4、域性， 如如 GM1 主要分布于运动神经主要分布于运动神经轴突膜上，尤其是郎飞氏结轴突膜上，尤其是郎飞氏结; GD1a 主要分布于轴膜、郎飞主要分布于轴膜、郎飞氏结及神经末梢氏结及神经末梢1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布 GQ1b 集中分布于动眼神经、集中分布于动眼神经、滑车神经、展神经的节旁髓鞘滑车神经、展神经的节旁髓鞘和神经肌肉接头，四肢肌梭和神经肌肉接头，四肢肌梭1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布神经节苷脂具有稳定细胞膜、参神经节苷脂具有稳定细胞膜、参与冲动传导、干扰受体功能和生与冲动传导、干扰受体功能和生长调节等作用长调节等作用2、分子模拟机制、分子模拟机制微

5、生物抗原与宿主某些抗原微生物抗原与宿主某些抗原具有类似结构，当感染后交具有类似结构，当感染后交叉反应产生的自身抗体或自叉反应产生的自身抗体或自身反应性身反应性 T 细胞对宿主成分细胞对宿主成分产生攻击，即产生攻击，即分分 子子 模模 拟拟。2、分子模拟机制、分子模拟机制通通 过过 分分 子子 模模 拟，拟，感染原表面感染原表面的脂寡糖的脂寡糖( LOS) 诱发机体产生诱发机体产生的神经节苷脂抗体对周围及中的神经节苷脂抗体对周围及中枢神经特定位点进行自身免疫枢神经特定位点进行自身免疫攻击，导致神经损伤攻击，导致神经损伤2、分子模拟机制、分子模拟机制感染原包括感染原包括空肠弯曲菌、巨细胞空肠弯曲菌

6、、巨细胞病毒、嗜血杆菌、病毒、嗜血杆菌、EB 病毒病毒等微等微生物生物2、分子模拟机制、分子模拟机制McCarthy 等等11流行病学调流行病学调查显示，查显示，GBS 患者患者空肠弯曲菌空肠弯曲菌( CJ)感染率为感染率为 0. 304，是，是 GQ1b 抗体综合征主要的诱发抗体综合征主要的诱发事件。事件。2、分子模拟机制、分子模拟机制CJ唾液酸转移酶唾液酸转移酶( cst-) 基因编基因编码的码的 -2，3 /8-唾液酸转移酶，唾液酸转移酶，将唾液酸转运至将唾液酸转运至 LOS 末端糖链末端糖链而产生而产生唾液酸化的唾液酸化的 LOS，对产，对产生多种形态的生多种形态的 LOS 至关重要至

7、关重要二、分子模拟机制二、分子模拟机制Cst-基因基因第第 51 位氨基酸决定位氨基酸决定其酶活性其酶活性，该位置上，该位置上单个氨基酸单个氨基酸替换替换可决定可决定 CJ 感染后出现哪一感染后出现哪一种类型的抗种类型的抗 GQ1b 抗体综合征。抗体综合征。2、分子模拟机制、分子模拟机制如第如第 51 位为苏氨酸，即位为苏氨酸，即cst-II( Thr51) 的菌株表面的的菌株表面的 LOS 可可模拟模拟 GM1 和和 GD1a，感染这类，感染这类菌株的患者产生菌株的患者产生抗抗 GM1、GD1a 或或 GM1 /GD1a 复合物抗体复合物抗体。2、分子模拟机制、分子模拟机制 第 51 位为天

8、冬酰胺，即 cst-II( Asn51) 菌株表面的 LOS 可模拟 GT1a 或 GQ1b，感染这类菌株的患者产生抗 GQ1b 或 GT1a抗体3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体抗抗 GQ1b 抗体综合征患者体内可检测多抗体综合征患者体内可检测多种神经节苷脂抗体，而种神经节苷脂抗体，而不同疾病亚型不同疾病亚型与与某种或某些抗体某种或某些抗体具有一定相关性。具有一定相关性。3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体抗抗 GM1、GM1b 抗体在抗体在急性运动轴急性运动轴索型神经病索型神经病( AMAN) 患者体内升高患者体内升高抗抗 GT1a 抗体在抗体在 PCB 中滴度升高中滴度升高抗抗 GD1b

9、抗体更易引起抗体更易引起共济失调共济失调表表现现抗抗 GQ1b 抗体与抗体与 MFS 关系密切关系密切3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体临床对比分析发现，临床对比分析发现，466 例例MFS 患者中抗患者中抗 GQ1b 抗体阳性率高达抗体阳性率高达 83%。由此可见，抗由此可见，抗 GQ1b 抗体在临床诊断抗体在临床诊断MFS 具有较高特异性。具有较高特异性。 三、神经节苷脂抗体三、神经节苷脂抗体神经节苷脂抗体包括神经节苷脂抗体包括 IgM、IgA 和和 IgG 亚型，这些抗体的半衰亚型，这些抗体的半衰期差别较大，且期差别较大，且 IgG 分子半衰分子半衰期更长；期更长；表明表明 IgG 是是

10、GBS 的主要致病分子的主要致病分子3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体GBS 和和 FS 亚型抗体多为亚型抗体多为 IgG1 或或IgG3。抗抗 GM1-IgG 亚型抗体研究发现，亚型抗体研究发现，IgG1 亚型患者恢复缓慢，而亚型患者恢复缓慢，而IgG3 亚型患者恢复更快。亚型患者恢复更快。3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体此外，还检测到少量神经节苷脂此外，还检测到少量神经节苷脂复合物复合物( GSC) 特异性抗体，如特异性抗体，如 GM1 /GD1a、GD1b/GT1b等。等。Kaida 等发现，等发现，17% 的的 GBS 患患者抗者抗 GSC 抗体阳性。抗体阳性。4、临床症状及发病机制

11、、临床症状及发病机制抗抗 GQ1b 抗体综合征临床分为抗体综合征临床分为 MFS、BBE、PCB 及叠加综合及叠加综合征征4 种类型。种类型。4、临床症状及发病机制、临床症状及发病机制 典型的典型的 FS 表现为表现为眼外肌麻痹、眼外肌麻痹、腱反射消失和共济失调腱反射消失和共济失调； 而而 BBE 除眼外肌麻痹、共济除眼外肌麻痹、共济失调外，尚有失调外，尚有意识障碍和腱反射意识障碍和腱反射活跃活跃表现表现;4、临床症状及发病机制、临床症状及发病机制不典型抗不典型抗 GQ1b 抗体综合征还可有抗体综合征还可有瞳孔散大瞳孔散大、面瘫面瘫、延髓麻痹延髓麻痹、周围周围神经感觉异常神经感觉异常及及肢体远

12、端乏力等肢体远端乏力等表表现。这些症状可由分子模拟机制解释。现。这些症状可由分子模拟机制解释。4.1眼肌及颅神经麻痹眼肌及颅神经麻痹GQ1b 高度表达于高度表达于动眼神经动眼神经、滑滑车神经车神经、展神经展神经的结旁区、神经的结旁区、神经肌肉接头。肌肉接头。4.1眼肌及颅神经麻痹眼肌及颅神经麻痹 由于血-神经屏障不象血-脑屏障那样紧密； 而且在郎飞氏结和神经末梢处髓鞘不完整，甚至完全缺如；因此这些区域容易受到免疫攻击。4.1眼肌及颅神经麻痹眼肌及颅神经麻痹这种相对易渗漏性使得抗这种相对易渗漏性使得抗GQ1b-IgG 抗体抗体与以上部位的与以上部位的神经节苷神经节苷脂受体脂受体结合而引起结合而引

13、起眼外肌麻痹、眼外肌麻痹、眼睑下垂和瞳孔散大眼睑下垂和瞳孔散大。4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失共济失调的发病机制存在争议。共济失调的发病机制存在争议。既往认为，既往认为，MFS 表现为小脑性共表现为小脑性共济失调，眼外肌麻痹可引起共济济失调，眼外肌麻痹可引起共济失调。失调。4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失opper 等发现，MFS 患者位置觉、运动觉异常，提出纯周围感觉性共济失调的观点。4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失 梭内肌纤维富含神经节苷脂GQ1b 和 GD1b，分子模拟产生的抗 GQ1b、GD1b 及 GQ1b/GD1b 复合物抗体与相应

14、的神经节苷脂结合4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失导致导致a 类传入神经纤维不能形类传入神经纤维不能形成动作电位而出现成动作电位而出现腱反射消失、腱反射消失、感觉性共济失调感觉性共济失调。4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失这些发现进一步说明抗这些发现进一步说明抗 GD1b 抗抗体体引起引起感觉性共济失调感觉性共济失调的关系更的关系更为密切，也可导致为密切，也可导致周围神经感觉周围神经感觉异常异常。4 3 意识障碍与锥体束征意识障碍与锥体束征BBE 患者常有患者常有意识障碍、腱反意识障碍、腱反射活跃、锥体束征射活跃、锥体束征表现，脑干网表现，脑干网状结构中可有状结构中

15、可有 GQ1b 表达表达4 3 意识障碍与锥体束征意识障碍与锥体束征抗抗 GQ1b 抗体抗体通过血脑屏障薄弱区通过血脑屏障薄弱区域进入脑干，并域进入脑干，并 与与GQ1b 特异性结特异性结合，攻击脑干网状结构引起嗜睡等合，攻击脑干网状结构引起嗜睡等意识障碍意识障碍。4 3 意识障碍与锥体束征意识障碍与锥体束征BBE 患者尸检可见脑干血管周围淋巴患者尸检可见脑干血管周围淋巴细胞和髓质周围水肿，导致上运动神经细胞和髓质周围水肿，导致上运动神经元锥体束受累，并引起元锥体束受累，并引起高级中枢高级中枢对对 运运动传出纤维动传出纤维的抑制作用减弱，的抑制作用减弱，肌梭肌梭的敏的敏感性增加而出现感性增加而

16、出现腱反射活跃腱反射活跃。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展抗 GQ1b 抗体综合征是自身免疫性疾病，目前临床上多采用丙种球蛋白和血浆置换治疗 GBS、MFS、BBE 及不典型类型。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展 丙球可以封闭自身抗体，阻止其丙球可以封闭自身抗体，阻止其与周围神经结合产生抗原抗体反与周围神经结合产生抗原抗体反应。应。 血浆置换可以迅速清除体内的抗血浆置换可以迅速清除体内的抗体等免疫活性物质，使病情得到体等免疫活性物质，使病情得到控制。控制。 目前，该治疗方法并没有随机临目前，该治疗方法并没有随机临床试验的支持。床试验的支持。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展虽有激素治

17、疗虽有激素治疗 GBS 后临床症状得后临床症状得以改善的报道，但激素在抗以改善的报道，但激素在抗 GQ1b 抗体综合征的作用仍不明确，抗体综合征的作用仍不明确，口服口服泼尼龙及静滴强的松均不能明显加泼尼龙及静滴强的松均不能明显加快恢复或改善远期预后快恢复或改善远期预后5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展抗抗GQ1b 抗体综合征大多为自限抗体综合征大多为自限性病程，可能与自身抗体和特定性病程，可能与自身抗体和特定部位抗原结合、导致部位抗原结合、导致功能抑制功能抑制而而无直接破坏神经组织无直接破坏神经组织有关有关。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展考虑到丙球和血浆置换的费用和考虑到丙球和血浆置换

18、的费用和潜在副作用的风险，有文献建议潜在副作用的风险，有文献建议病情较轻的病情较轻的抗抗 GQ1b 抗体综合抗体综合征征的的单一亚型单一亚型患者可不予干预患者可不予干预5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展对于病情重、丙球和血浆置换效对于病情重、丙球和血浆置换效果差的患者来说，探索新的治疗果差的患者来说，探索新的治疗方法就显得尤为重要。方法就显得尤为重要。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展2002 年，年，Miyamoto等研究发现，等研究发现，新的环氧化酶新的环氧化酶-2 抑制剂抑制剂塞来昔塞来昔布布和和美洛昔康美洛昔康在炎症介导下对在炎症介导下对神经髓鞘和轴索有保护作用，神经髓鞘和轴索有保护作用，建议作为治