2022中国胃癌患者三线治疗的现状及研究进展(全文)

1、2022中国胃癌患者三线治疗的现状及研究进展(全文)胃癌发病率位居全球第5位，是恶性肿瘤致死的第3位病因。据GLOBOCAN的数据统计，2018年有超过100万例胃癌新诊断病例及78.3万例死亡病例。东亚人群胃癌的发病率明显高于西方，其中韩国是全世界胃癌发病率最高的国家。在中国，胃癌造成的疾病负担也不容忽视。据估计，2015年中国胃癌新发病例达67.9万例，死亡49.8万例，发病率和致死率均位居所有恶性肿瘤的第2位，仅次于肺癌。尽管早期胃癌可以通过手术治愈，但胃癌起病隐匿，80%90%的患者诊断时已进展为晚期或者转移性胃癌。而与早期胃癌相比，晚期或转移性胃癌患者预后极差，5年生存率仅为4.3%

2、。晚期三线胃癌患者体能状态(performancestatus,PS)般较差，可接受治疗的比例明显低于一线和二线治疗患者。韩国接受三线治疗胃癌患者的比例为21%26.9%，中位总生存时间(overallsurvival,OS)为4.4个月。欧洲6年间胃癌患者二线和三线治疗的比例分别为39%和14%。尽管二线比例有所上升，但三线比例依然很低。70例接受三线治疗的胃癌患者中，分别有3%、37%和60%的患者接受了三药、双药和单药治疗，仅19%和24%的患者达到部分缓解和疾病稳定，中位OS为4.6个月。由此看来，东亚人群较西方人群对胃癌三线治疗的接受度和耐受度相对较高。一、晚期胃癌患者三线治疗的应用

3、现状尽管东西方胃癌患者在发病病因和生物学行为上存在差异，但东方人群晚期胃癌的治疗模式总体上和西方人群差异不大。1化疗在三线治疗的应用有限：多项小样本口期硏究和回顾性的硏究探索了化疗在晚期胃癌三线患者中的疗效，硏究人群多数以韩国和中国患者为主。伊立替康或多西他赛后线治疗（二线）与最佳支持治疗（bestsupportivecare,BSC）相比，可明显延长患者的中位OS分别为5.3和3.8个月，HR二0.66,P二0.007，但单独评估三线治疗时，化疗的临床获益并不显著。曲氟尿苷替吡嘧啶联合BSC与BSC相比，也可以使晚期胃癌患者有一定的生存获益（中位OS分别为5.7和3.6个月，P=0.0003

4、）。总体而言，包括多西他赛、伊立替康和FOLFIRI（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）等化疗方案在东亚三线患者中生存获益非常有限，中位OS为5.35.8个月”中位无进展生存时间（progressionfreesurvival,PFS）约为23个月（表1）。有效的可能预测疗效的因素包括基线时较好的PS评分、较少的转移部位和较长的前线治疗时间。根据中国胃癌治疗的现状，2019年中国临床肿瘤学会指南推荐根据患者PS评分、基础疾病、肿瘤相关症状和并发症风险，衡量治疗风险和获益，综合考虑，并建议以单药治疗为主。表1三线晚期胃癌硏究化疗数据汇总硏究类型期别治疗方案例数ECOG0分和1分的比例ORR中位O

5、S（月）p值中位PFS（月）不良事件韩国二线或三线硏究皿期多西他赛或伊立替康1260分占54%，1分占46%13.0%5.30.007-3或4级中性粒细胞减少的发生率为17%BSC620分占52%，1分占48%-3.8-中国三线硏究口期伊立替康44-3.6%5.8-3.1-韩国回顾性硏究回顾性FOLFIRI方案15801分共占70.9%9.6%5.6-2.1中性粒细胞减少的发生率为36.7%全球TAG皿期TAS1023370分占36%,1分占-5.70.00032.0发生率为80%S硏究联合BSC64%安慰剂联合BSC1700分占40%,1分占60%-3.61.8发生率为58%注：BSC:最佳

6、支持治疗；FOLFORI:伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙;ECOG:美国东部肿瘤协作组；ORR:客观缓解率；OS:总生存时间；PFS:无进展生存时间；-：无数据2.靶向治疗多以失败告终：人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor乙HER-2）是胃癌中最具明确临床意义的驱动基因，可作为精准靶向治疗的靶点。在胃癌中，HER-2异常扩增或蛋白过表达的发生率约为20%，与细胞生长和增殖速度加快相关。TOGA硏究的结果表明，在化疗的基础上联合曲妥珠单抗与单用化疗比较，可显著延长HER-2阳性胃癌患者的中位OS（分别为13.8和11.1个月，HR二0.74

7、,P二0.005），从而使曲妥珠单抗成为HER-2阳性胃癌的一线标准治疗选择之一。REGARD硏究和RAINBOW硏究显示，经一线含铂和（或）氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌，二线应用雷莫芦单抗治疗较安慰剂可显著延长生存时间，不良反应可耐受。基于此，雷莫芦单抗已被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准用于晚期胃癌的二线治疗，我国皿期临床硏究也在进行之中。上述胃癌一线、二线治疗的硏究结果激励了一系列三线靶向治疗的开展,然而多数硏究均折戟而归,如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）抑制

8、剂依维莫司单药或联合紫杉醇、FOLFIRI方案联合舒尼替尼等，大多均未能获得阳性结果。如在GRANITE-1（依维莫司对比安慰剂，n二343）、RADPAC（依维莫司联合紫杉醇对比单用紫杉醇）、SUN-CASE（FOLFIRI联合舒尼替尼对比单用FOLFIRI川二90）和INTEGRATE（瑞戈非尼对比安慰剂，n二147）等硏究中，靶向治疗组患者中位OS与对照组比较，均无明显改善（均P>0.1）。我国自主硏发的新药甲磺酸阿帕替尼是高度选择性的血管内皮生长因子受体2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor乙VEGFR-2）抑制剂。皿期硏究（n二273

9、）显示，甲磺酸阿帕替尼组（850mg，每日1次口服）与对照组相比，可显著改善二线及以上化疗失败后的中国晚期胃癌患者的中位PFS（分别为2.6和1.8个月，P<0.001）和中位OS（分别为6.5和4.7个月，P二0.015）。基于此，中国国家药品监督管理局于2014年10月17日正式批准其用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的三线及以上治疗。西方人群的皿期临床硏究（LSK-ANGEL硏究，n二460）显示，阿帕替尼（700mg,每日1次）三线及以上治疗晚期或转移性胃癌患者时，与安慰剂组比较，患者的中位OS并无明显改善（分别为5.78和5.13个月，P二0.4850），未达到预设的主要硏究终

10、点。但患者的中位PFS（分别为2.83和1.77个月，P<0.0001）及病灶可测量患者的ORR（分别为6.87%和0%F二0.002）和疾病控制率（分别为42.37%和13.08%,P<0.0001）均显著改善。此外，在四线及以上患者亚组中，阿帕替尼治疗患者的中位OS（分别为6.43和4.73个月，P二0.0195）和中位PFS（分别为3.52和1.71个月，P<0.0001）较安慰剂组均改善。目前，抗血管形成抑制剂的应用普遍存在的问题还包括如何寻找合适的生物标志物以预测疗效和筛选获益人群。血浆中VEGF-A水平与VEGF-A单核苷酸多态性、组织中神经纤毛蛋白-1水平、胎盘

11、生长因子表达，以及VEGF-C、内皮PAS结构域包含蛋白-1、白介素8受体a的基因突变似乎可以预测贝伐珠单抗的治疗转归。在影像学方面，细针型共聚焦激光显微内镜最有希望成为VEGF抑制剂的预后和预测生物标志物。然而，上述结论均需更多前瞻性的临床硏究予以证实。3.免疫治疗逐渐崭露头角：免疫检查点抑制剂已经在肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞癌等肿瘤中相继获批并广泛应用。在胃癌患者中，免疫微环境同样起到非常重要的作用。有硏究显示，胃癌患者体内免疫细胞上的关键免疫检查点蛋白如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4,CTLA-4)、程序性死亡

12、受体(programmeddeath1,PD-1)、吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3和淋巴细胞活化基因3(lymphocyte-activationgene3,LAG-3)等的表达均增高，表明在疾病进展过程中可能存在慢性T细胞耗竭。PD-1与程序性死亡受体配体(programmedcelldeathligand1,PD-L1)在胃癌免疫细胞和肿瘤细胞上的表达最高可达50%，且PD-L1的表达与预后较差相关。免疫检查点抑制剂在晚期胃癌三线治疗中的疗效已有大型前瞻性硏究结果支持。目前，基于ATTRACTION-2和KE

13、YNOTE-059硏究的结果，两种PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已分别于2017年在美国或日本获批，目前，纳武利尤单抗在国内也已获批该适应证。在皿期硏究ATTRACTION-2中(n二493),纳武利尤单抗与安慰剂组胃癌患者的中位OS分别为5.3和4.1个月(HR二0.63,P<0.0001),1年生存率分别为26.2%和10.9%2年生存率分别为10.6%和3.2%。同时,纳武利尤单抗组表现出较好的抗肿瘤效应,客观缓解率达11.2%,中位持续缓解时间亦长达9.3个月。在安全性方面，纳武利尤单抗组34级不良反应发生率为10%，主要表现为腹泻、乏力和食欲减退，患者耐受性良好。在K

14、EYNOTE-059硏究中，259例既往治疗失败的晚期胃癌患者接受帕博利珠单抗单药治疗，结果显示，患者的中位PFS和中位OS分别为2.0和5.6个月，ORR为11.6%，其中PD-L1阳性表达者的ORR为15.5%，中位治疗缓解持续时间为16.3个月。因此，2017年9月FDA批准帕博利珠单抗用于三线治疗PD-L1表达A1%的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌。另外，免疫联合治疗的硏究数据也显示出初步疗效。免疫检查点抑制剂双药联合方面，CHECKMATE-032（Ib-H期，n二160）硏究是一项在泛肿瘤中开展的多队列硏究，纳入患者除小细胞肺癌、膀胱癌、学L腺癌和卵巢癌等之外，还包括晚期胃癌患者

15、，其中79%的患者接受过二线或三线治疗。除纳武利尤单抗单药治疗外，治疗组还包括纳武利尤单抗联合ipilimumab两种不同联合剂量的方案：（1）N1I3:纳武利尤单抗1mg/kg联合ipilimumab3mg/kg;（2）N3I1:纳武利尤单抗3mg/kg联合ipilimumab1mg/kg。N1I3和N3I1组的ORR分别为24%和8%，与单药组类似；中位OS则分别为6.9和4.8个月；PD-L1阳性（肿瘤细胞表面表达A1%）患者的ORR与PD-L1阴性患者相比似乎更高。在安全性方面，N1I3和N3I1组患者的3级及以上不良反应发生率分别为47%和27%，高于单药组的17%。免疫检查点抑制剂

16、联合靶向治疗方面也取得初步结果。Fukuoka等开展的一项Ib期硏究入组了既往治疗失败或无法耐受化疗的进展期或转移性胃癌及结肠癌患者共50例，其中胃癌患者25例。采用纳武利尤单抗3mg/kg每2周1次用药，联合瑞戈非尼80、120和160mg爬坡。联合治疗最终采用纳武利尤单抗3mg/kg联合瑞戈非尼80mg组，患者总体耐受良好，3级及以上的毒副反应发生率为27%。疗效方面，胃癌患者ORR达44%，包括1例完全缓解患者。且所有治疗有反应患者均为微卫星稳定亚型。初步数据显示，患者的中位PFS为5.8个月。虽然免疫检查点抑制剂在胃癌的后线治疗中取得了确凿证据和临床结果，在胃癌前线治疗的探索目前仍然充

17、满挑战。最新公布的KEYNOTE-061硏究和KEYNOTE-062硏究显示，帕博利珠单抗作为二线与一线治疗，与标准化疗相比，不能改善PD-L1阳性胃癌患者的OS和PFS。因此，如何明确免疫检查点抑制剂在胃癌三线治疗中的最佳获益人群仍是一项挑战，相关临床硏究的进一步探索可能提供更多信息。目前多项皿期临床硏究正在开展中，未来随着相关数据的硏究结果可进一步验证肿瘤免疫治疗在胃癌领域的作用。二、不同治疗手段的横向比较及治疗人群的选择由于头对头硏究的缺乏，对不同治疗手段之间横向比较的优劣性尚难以定论。总体而言，新兴治疗手段如免疫治疗可使患者的OS和PFS有一定的改善。纳武利尤单抗在多轮治疗失败的患者中

18、带来的生存改善令人鼓舞，亚组分析还显示，高肿瘤负荷（转移灶处,hr二0.62）和多线治疗后（四线及以上）的人群获益明显，且不受PD-L1状态的影响。帕博利珠单抗在PD-L1阳性或高微卫星不稳定性（microsatelliteinstability-high,MSI-H）患者中的获益则似乎较为显著。随着对胃癌分子学特征的深入理解，硏究者发现，MSI-H和EB病毒阳性状态的患者可能更易从免疫治疗中获益，但上述单一预测性生物标志物都不足以完成对适宜人群的精确筛选，后续更多相关硏究以及免疫治疗向更前线治疗的推进可能会使治疗决策发生变迁。TAS-102相较于BSC的生存获益也较为确切，但58%的患者用药

19、过程中需要进行剂量调整（减量或延迟治疗），因此可能造成临床医师对其耐受性的担忧。TAS-102在肝肾功能受损患者人群中尚无硏究，另外，因其髓系抑制的不良反应，可能不适于需要接受其他免疫抑制治疗的患者。阿帕替尼可能是美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）评分为0分、转移灶s2处、高血压得到控制、无出血倾向、未应用溶栓或抗凝药物的亚洲患者的合适选择。瑞戈非尼则可能是转移性胃癌的合适治疗选择，年龄60岁、转移灶2处和伴腹膜转移的患者均可从中获益。紫杉醇或伊立替康化疗方案的有效性证据不足（硏究未见显著获益），因此应在其他选择方案不可及的时候考虑。

20、如何为每位患者选择最佳的治疗决策将是一个挑战。影响治疗选择的因素可能包括基线PS评分、合并症、疾病负荷、分子学特征和对既往治疗手段的反应等。根据现有硏究证据，目前硏究者们对各治疗手段合适人群的推荐如表2所示。未来还需要更多头对头硏究和真实世界临床经验来验证现有结果，并鼓励探索更多的预测性生物标志物，组成综合预测网络，从而寻找到各治疗手段潜在的最佳获益人群。表2特定胃癌患者人群的治疗推荐表患者特征紫杉醇或伊立替康TAS-102阿帕替尼瑞戈非尼纳武利尤单抗帕博利珠单抗亚洲患者推荐首选推荐首选推荐首选替代选择推荐首选替代选择非亚洲患者推荐首选推荐首选替代选择替代选择替代选择推荐首选高肿瘤负荷患者替代

21、选择推荐首选替代选择替代选择推荐首选替代选择腹膜转移患者推荐首选替代选择替代选择替代选择替代选择推荐首选自身免疫疾病患者推荐首选推荐首选替代选择替代选择谨慎使用谨慎使用心血管疾病患者替代选择推荐首选谨慎使用谨慎使用推荐首选推荐首选肾损害患者推荐首选替代选择替代选择替代选择推荐首选推荐首选肝损害患谨慎使用替代选择替代选择谨慎使用推荐首选推荐首选>3线治疗替代选择替代选择替代选择替代选择推荐首选推荐首选患者曾接受雷莫芦单抗缺乏数据推荐首选治疗患者缺乏数据缺乏数据替代选择替代选择PD-L1阳替代选择推荐首选性或MSI-缺乏数据缺乏数据缺乏数据缺乏数据H患者注：PD-L1:程序性死亡受体配体1;

22、MSI-H:高微卫星不稳定性三、总结、挑战与展望晚期胃癌患者进展快，预后差。近几十年来，胃癌治疗的手段有限，尤其是三线治疗极其有限，除了化疗以外，多数患者以参加临床硏究为主。靶向治疗如我国硏发的阿帕替尼表现出一定的生存获益，但因硏究者对其现有临床硏究设计的质疑和抗血管生成药物在各国表现不一致的风险，使得其疗效亟需全球性大型临床硏究或头对头硏究的证据支持。免疫治疗的出现为晚期胃癌患者的三线治疗提供了新的希望，目前两种抗PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗因明显改善患者生存获益已在欧美国家、日本和中国获批。匚）目前胃癌治疗存在的问题1治疗率低：因三线患者体能状态较差或其他原因，接受三线治疗的患者比例仅为14%27%。如何使基础状态较差的患者更能耐受治疗，成为三线治疗的获益人群，是一个值得探索的问题。2生物标志物的缺乏：无论是靶向治疗还是免疫治疗，目前都缺乏可准确预测最佳获益人群的生物标志物。除HER-2靶向治疗外，针对其他靶点的高特异性药物临床获益较为模糊，或有其他替代或补偿通路的影响。就免疫检查点抑制剂而言，PD-L1阳性的患者似乎有更好的治疗反应，但阴性患者亦可从中获益，因而单用PD-L1仍不足以准确找出获益人群。在目前使用的免疫检查点抑制剂中，纳武利尤单抗无需筛选患者，而帕博利珠单抗需要筛选PD-L1表达1%的患者。同时，干扰素-Y基因标签、幽门螺旋