TMA发病机制与分类

1、TMAt病机制与分类血栓性微血管病（TMA）是一组急性临床病理综合征,以多器官微循环血栓形成、微血管病性溶血性贫血、血小板减少为特征。近年来，随着研究的深入，对于该组疾病的发病机制有了更多新的认识。根据发病机制的不同，现认为TMA主要分为血栓性血小板减少性紫瘢（TTP）、溶血性尿毒症综合征（HUS）及其他病因尚未完全明确的TTP和HUS1血栓性血小板减少性紫瘢（TTP）血管性血友病因子（vWF）、血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS-13）结构及功能vWF除作为Vffl因子载体蛋白的功能外，还可介导血小板在高剪应力条件下于损伤血管处黏附、聚集。其单体通过二硫键形成超大vWF（UL-vWF物

2、聚体,vWF缺乏，机体易出血，但若血循环中有过多UL-vWF则会导致小血管中弥漫性vWFW集型微血栓形成。ADAMTS-1主要由肝脏星形细胞合成并释放入血，但近来研究表明肾小管上皮细胞及内皮细胞亦可合成释放有活性的ADAMTS-1珊节局部的凝血功能。ADAMTS-1基因位于9q34染色体，由信号肽、前肽（P）、M结构域、D结构域、T1（TSR）、C区、S结构域、T2-T8（7TSRs）、2CU曲构域组成,编码含1427个氨基酸残基的前体蛋白。S结构域还是抗ADAMTS-1机体结合区域，该结构域缺失的AD-AMTS-13异型不能被IgG识别，或许可为自身免疫性TTP提供新的治疗手段。缺乏与TTP

3、的发生ADAMTS-1献乏致UL-vW吩导血小板与损伤血管内皮黏附并聚集，微血管中形成大量vWF富集型血栓，引起血小板减少、血栓性溶血性贫血等临床表现，故现认为TTP的发生主要与AD-AMTS-13勺缺乏有关。综合文献报道，TTP的年发病率为1/100万4/100万，其中只有Terrell等的研究将AD-AMTS-1缺乏作为诊断TTP的标准，得出年发病率为/100万，女性较好发，约为男性的23倍,3050岁为好发年龄。一些大组的TTP患者的临床检测中，严重ADAMTS-1缺乏的检出率为33%100%这可能由于检测方法及病例选择的不同造成，例如排除肌酊309仙mol/L的患者，检出率可高于90%

4、分类现认为有2种原因可导致ADAMTS-13乏：自身免疫性和基因变异即遗传性。其中自身免疫性占90流右。自身免疫性TTP自身免疫性TTP以出现抗AD-AMTS-1抗体，使ADAMTS-1失去裂解UL-vW皿能为特点。抗体结合于ADAMTS-1的S结构域。Ferrari等研究了IgG亚群种类及对预后的影响，发现同一患者中可为单种IgG亚群，也可出现多种亚群，以IgG4最多（90%）,依次为IgG1（52%）、IgG2（50%）和IgG3（33%）,IgG4与IgG1浓度呈负相关,IgG4浓度越高提示TTP越容易复发。临床上主要表现为乏力、皮肤瘀点瘀斑、头痛，伴或不伴嗜睡、局部神经症状，若不及时治

5、疗，会出现痉挛发作、昏迷等。显着的血小板减少、血栓性溶血性贫血、神经症状多为疾病晚期表现,ADAMTS-13佥测有利于早期诊断疾病。多数患者中，抗ADAMTS-1机体产生的原因不明，现认为HIV感染、嚷氯叱噬的应用可能与自身抗体产生相关，氯叱格雷不增加TTP的危险性，其他可引起TMA勺疾病（结缔组织病、转移性恶性月中瘤等）及药物（奎宁、钙调磷酸酶抑制剂、化疗药物等）并不引起ADAMTS-1缺乏。遗传性TTP又称Upshaw-Schulman综合征,大多数患者出生时高胆红素血症，可有血小板减少或溶血性贫血，甚至中风。新生儿期后血小板减少、溶血性贫血等临床症状多由发热、感染、腹泻、外伤、手术及怀孕

6、等诱发，并对血浆输注或血浆置换敏感。现已发现55种以上突变，涉及ADAMTS-1所有结构域，主要集中在M-D-T1-C-S结构域。遗传性TTP还可合并H因子的突变。与肾脏损害过去认为TTP主要累及脑，产生痉挛发作等临床表现，现证明TTW可累及肾脏，但肾功能损害在TTP的频率及严重程度仍存在争议。一般来说，对于自身免疫性TTP,肾功能损害较轻，少尿、水月中、高血压及需透析治疗者比较少见，如患者出现上述症状，必须重新核实TTP诊断，寻找其他可能的病因；对于遗传性TTP,可并发急性肾功能损害，通过血浆置换等治疗，大多可逆，但反复临床或亚临床微血管性血栓形成，可进展为慢性肾功能衰竭，因此针对遗传性TT

7、P,治疗急性肾衰竭的同时应防治不可逆性肾脏损害。2溶血性尿毒症综合征（HUS）溶血性尿毒症综合征（HUS）主要因不同机制导致血管内皮受损，微循环中血栓形成，以微血管病性溶血性贫血（Coombs试验为阴性）、血小板减少、肾脏损伤（急性肾功能衰竭）为主要特点，10%30%勺患者亦会出现神经系统症状。HUS患者血清中ADAMTS-135性正常，也不存在抗ADAMTS-1机体，由此与TTP区分。典型HUS又称为D+HUS发病率为1/10万2/10万，小于5岁儿童中年发病率为/10万,主要继发于产志贺毒素大肠埃希菌（STEC）或痢疾志贺菌1型感染。STEC属肠出血型大肠埃希菌(EHEC),主要血清型为O

8、157:H7,典型临床表现为血性腹泻后1周左右出现血小板减少、微血管病性溶血性贫血和氮质血症。但也有25%的患者不会出现腹泻的前驱症状，55%70%T急性肾衰竭表现,经治疗70犯上患者的肾功能可恢复。过去一直认为其发病机制为志贺毒素使靶细胞如血管内皮细胞蛋白合成受损，导致内皮细胞死亡，血管内皮受损从而活化血小板和凝血系统使血栓形成或志贺毒素直接损伤肾小球系膜细胞和小管上皮细胞，导致急性肾功能不全。现有研究发现，D+HU弦生同时也与补体旁路途径的过度激活有关。在一组17例(D+HUS患儿的临床研究中，Thurman等测得Bb和末端补体复合物(SC5b-9)均在发病后明显升高,1个月左右回降至正常

9、，但其浓度与肾脏损害的严重性及对预后的影响仍需进一步证明。Orth等则证实了志贺毒素可通过与H因子结合，使补体旁路途径过度激活，损伤血管内皮。HUS&可继发于肺炎链球菌感染，其分泌的神经氨酸甘酶裂解红细胞、血小板、肾小球内皮细胞表明的唾液酸残基，使Thomsen-Freidenreich抗原(TF抗原)暴露，产生IgM,抗原抗体相互作用损伤红细胞、血小板及内皮细胞。SP-HUS勺Coombs式验为阳性。非典型HUS非典型HUS(aHUS)L称(D-HUS),占HUSK10%,年发病率2/100万,所有年龄段均可发病，以成人为主，区别于典型HUS,aHU洸明显腹泻的前驱症状。aHUS总体预后不佳

10、，病死率为25%,50%右患者进展到ESRDaHU的为家族型和散发型，散发型患者的发病可有诱因，如HIV感染、器官移植、怀孕、月中瘤、抗月中瘤药物、免疫抑制剂(环抱素、他克莫司等)、抗血小板药物的使用，但近50%勺散发型者为特发性。现认为无论家族型或散发型aHUS以补体系统蛋白基因突变为基础，50%60%勺aHUS已发现基因突变，这也是现今TMAW究的热点之一，其关键为补体旁路途径C3转化酶(C3bBb)功能的失调，使该途径过度激活，通过补体依赖的细胞毒作用，损伤血管内皮。突变基因涉及补体调节因子和补体成分，具有多为杂合突变和不完全外显性的特点。补体调节因子补体调节因子包括补体因子I(CFI)

11、、补体因子F(CFH开口膜辅因子蛋白(MCP/CD46)CFI为丝氨酸蛋白酶，通过降解C3bC4b,调节补体激活途径，其基因突变影响CFI的分泌及活性。MC刻CFI作用的辅因子，该基因突变占aHUS勺10%15%CFHS因突变最为多见，大于80种突变类型已被确定，占家族型aHUS的40%45%散发型的10%20%CFHT与补体因子B(CFB)竞争性识别C3b,阻碍C3转化酶(C3bBb)形成，同时加速C3bBb的降解及作为CFI的辅因子发挥抑制旁路途径激活的作用。其功能区在CFH的N端,C端则与基膜和内皮的黏多糖相连接。突变多发生在C端，导致内皮表面突变型CF佛度下降，无法发挥N端相关作用。游

12、离的突变型又可阻碍正常CFH与内皮连接,故即使有50%CFHE常，也会导致aHUSg生。接近6%10%jaHUS患者体内存在抗CFHft体，有研究者将其称为自身免疫型HUS主要累及儿童，不同于其母亲为CFHR及CFHR驱因杂合突变型，患者为CFHR1/3屯合缺失，产生抗CFHR1/3抗体。CFHRI-的与CFHS因序列有高度相似性的蛋白。抗体主要作用于CFH的C端，阻碍CFHf目关功能，又称为DEAP-HUS补体成分补体成分突变包括补体因子B（CFB）和C3突变。相对于补体调节因子突变是功能缺失性突变，补体成分突变则是功能获得性突变。Goicoechea等研究了2个家系的aHUSB者发现,aH

13、US的发生与CFB勺突变相关（F286L和K323E）,突变型有高度C3b亲和力，增加了C*专化酶（C3bBb）的形成，及对于补体调节因子有较强抵抗力，促使旁路途径过度激活。20XX年Roumenina等报道了另2种突变型（D254G和K325N）。FremeaUBacchi等研究了14例低C3的aHUSB者，发现了9种C3突变型，大多突变型阻碍CFHMCPWC3b的连接，从而抑制C3b降解。其他近来也有研究指出5%勺aHUSt者是由于THBDS因突变导致其编码的凝血酶调节蛋白（TM）功能异常。TM是抗凝系统的调节蛋白，还可直接或间接影响C3转化酶活性。新近又有研究指出CFHR假失不但可致抗C

14、FHB体形成，还可致补体终末途径过度激活，因为CFHRK抑制C5转化酶活性及巩膜复合体的形成11。3其他TTP和HUS一些其他疾病也可导致TMA勺发生，如自身免疫性疾病（SLE、抗磷脂抗体综合征）、HIV感染、器官移植、转移性恶性月中瘤、怀孕期间的HELLPg合征、药物使用（5种常报道药物：环抱素、他克莫司、丝裂霉素、奎宁和嚷氯叱噬）等。我科回顾性研究了199820XX年32例患者,27例为继发性，其中SLE15例，被认为是主要继发因素12。这些原发疾病有些可能为自身免疫性TTP或散发性aHUS的诱因，但多数病理生理机制尚未明确，需要进一步的临床和实验室研究。 根据发病机制的不同，TMA具体分类见表1。表仃M吩类致病因子致病机制病因TTPADAMTS-13ADAMTS-1抗体嚷氯叱噬、HIV感染、特发性（占大多数）ADAMTS-13S因突变遗传性（AR1）感染后HUSD+HUS贺毒素细菌感染产志贺毒素大肠埃希菌或痢疾志贺菌1型SP-HUS2)TF：原细菌感染肺炎链球菌D-HUS(aHUS)CFHC阳3突变遗传性3)(AD4)抗CFHK体获得性MCPMC8因突变遗传性3)(AD)CFICFI基因突变遗传性3)(AD)CFBCFEtt因突变遗传性3)(AD)C3c3基因突变遗传性3)(AD)TMT