A QbD Application to better analytical transfer 探讨QbD)理念,提升分析方法开发,检证与转移水准

1、探讨质量源于设计探讨质量源于设计(QbD)理念理念, ,提升分析方法提升分析方法开发开发, ,检证和转移水准检证和转移水准安建国安建国20132013年年5 5月月1616日日讲课目的讲课目的 分享学习QbD的体会; 抛砖引玉, 使各位对于QbD如何结合工作实践带来一些有益地思考 了解QbD的定义和基本概念 初步建立QbD理念是如何融入分析方法开发-验证/转移 不渉及必须遵守规则性(SOP),和具体应用实践细节www.ICH.org “Quality can not be tested into products; it has to be built in by design”Jospeh

2、M Juran产品质量不是被测试出来的产品质量不是被测试出来的, , 质量必须被设计进产品。质量必须被设计进产品。Quality By Design QbDQbD is defined as “a systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasises product and process understanding based on sound science and quality risk management”定义定义: : 用于研发中的一种系统方法。预先设定好产

3、用于研发中的一种系统方法。预先设定好产品的质量目标品的质量目标, , 并强调在可靠的科学和质量风险管并强调在可靠的科学和质量风险管理的基础上理的基础上, ,真正理解产品以及工艺过程。真正理解产品以及工艺过程。QbD 四要素四要素了解工艺过珵了解工艺过珵科学技术科学技术建立在风险基础上建立在风险基础上过程控制过程控制产品产品/ /工艺研发和分析方法的工艺研发和分析方法的QbD平行对比平行对比产品产品/ /工艺研发工艺研发分析法开发分析法开发制订期望的性能, 确认产品的关键质量属性(CQAs)设定符合方法要求的目标设计产品和工艺以符合CQAs开发出方法滿足要求的方法风险评估:了解物料属性和工艺参数

4、是如何对CQAs起影响作用;降低风险措施,置定设计空间风险评估:了解方法参数是如何影响分析结果; 降低风险措施, 置定设计空间确认和控制对产品/工艺产生变异的根源; 置定控制空间确认和控制使分析结果产生偏差的根源; 置定控制空间不断地监控和升级工艺以确保质量的一致性不断地监控方法性能和潜再的改进以确保分析结果的准确,有效性QbD理念的分析方法过程理念的分析方法过程QbD 应用于分析方法应用于分析方法病人和产品要求病人和产品要求制订综合控制策略制订综合控制策略提出方法目标提出方法目标风险评估风险评估,规定设计空间规定设计空间方法开发方法开发验证验证, 规定控制空间规定控制空间,技术转移技术转移Q

5、C应用应用继续改进继续改进方法开发方法开发稳健性稳健性坚固性坚固性控制空间控制空间技术转移技术转移QbD理念的方法开发理念的方法开发/ /验证验证/ /转移过程转移过程风险评估风险评估方法验证方法验证1.1.方法要求方法要求 API关健质量属性关健质量属性( CQAs )的来源的来源病人需求病人需求SafetyEfficacyConsistent medication performance安全安全有效有效质量稳定性质量稳定性, ,一致性一致性 制剂制剂成份证明成份证明微生物限度微生物限度溶出度溶出度含量含量纯度纯度剂量均匀性剂量均匀性味觉味觉 物理性质物理性质机械性质机械性质嗅觉嗅觉原料药原

6、料药成份验证成份验证含量含量纯度纯度 固相性质固相性质要求项目要求项目要求标准要求标准USP分离度分离度( (Rs)()(主峰与杂质之间主峰与杂质之间) )Rs 2.0USP分离度分离度( (Rs)()(杂质之间杂质之间) )Rs 1.5USP峰拖尾因子峰拖尾因子0.9 1.8基线上升或下降趋势基线上升或下降趋势应不影响对需要杂质自动积分到应不影响对需要杂质自动积分到LOQ水平水平基线背景峰基线背景峰背景峰不能出现在重要杂质背景峰不能出现在重要杂质2 2倍峰宽范围內倍峰宽范围內LOQ (S/N 10)低于报告杂质限的低于报告杂质限的50%50%流动相质谱兼容性流动相质谱兼容性必须兼容必须兼容H

7、PLC柱柱不同批号柱子能高度重复分析结果不同批号柱子能高度重复分析结果方法专一性方法专一性(MS(MS和和DADDAD评估主峰和关键杂评估主峰和关键杂质峰的纯度质峰的纯度) )是是溶液稳定性溶液稳定性系统适应性溶液和样品溶液至少在室温下有系统适应性溶液和样品溶液至少在室温下有1 1天的稳定性天的稳定性稀释溶剂稀释溶剂1)1) 稀释溶剂中背景峰不能出现在重要杂质稀释溶剂中背景峰不能出现在重要杂质2 2倍峰宽范围內倍峰宽范围內; ;样品在稀释溶剂中的溶解度要样品在稀释溶剂中的溶解度要x 2x 2于正常工作浓度于正常工作浓度; ;2)2) 不对组份造成不对组份造成”强溶剂效应强溶剂效应”色谱柱后平衡

8、色谱柱后平衡5-105-10倍的色谱柱死时间倍的色谱柱死时间分析时间分析时间洗脱时间要比最后峰出峰时间再至少长洗脱时间要比最后峰出峰时间再至少长2 2倍柱死时间倍柱死时间首峰保留时间首峰保留时间第一个杂质出峰时间至少不短于第一个杂质出峰时间至少不短于2 2倍柱死时间倍柱死时间主峰高度主峰高度不大于不大于15001500 mAU样品柱子负载量样品柱子负载量一般不大于一般不大于5 5微克微克柱压柱压不大于不大于300300 bar柱温柱温35C - 50C2.2.方法开发方法开发传统分析方法开发过程传统分析方法开发过程 一般不考虑API和相关杂质的物质的物化性质和结构特点，随机选择色谱柱和其他分离

9、参数(流动相组份,pH值, 缓冲盐, 柱溫, 检测方式等等) 试错方式,缺乏科学背景,单个参数的优化形成的方法不在最佳分离参数群空间中 开发方法非常耗时,对分离难度大的方法,常找不到适宜的分离条件理解原料药以及相关物质的分子特征理解原料药以及相关物质的分子特征 分子的极性大小? 分子的酸碱性以及相关联的pKa? 脂肪类酸碱基团还是芳香类酸碱基团? 芳环取代基对pKa的影响? 与pH变化相关联的分子极性的改变,进而引起分离选择性和保留值变化? 分子极性与pH无关的“中性”分子，分离选择性和保留值不受流动相的pH影响 分子极性与pH无关的离子性分子, 分离选择性和保留值不受流动相的pH影响 芳香环

10、/杂环与直链碳氢类在C18类,苯基或其他类型柱上的分离选择性差异? 含有或不含有氢键受/供基团分子在乙腈或醇类流动相中的分离选择性差异? 分子的UV吸收特征? 一定波长下,响应值强弱随pH而变化酸性酸性, , 碱性和中性分子在反碱性和中性分子在反相柱上与相柱上与pH相关的保留行为相关的保留行为 最少数量的柱子提供最大的可能分离度的 疏水相互作用，氢键作用, 偶极距, 酸碱性和金属螯合性的综合评估的基础上，挑选5根柱子作为方法开发的核心用柱 稳健性最好的柱子, 即不同批号之间有高度重现性 具有高塔板数的色谱柱,如粒径分布均匀的小颗粒;裝填均匀色谱柱的选择色谱柱的选择方法参数筛选方法参数筛选: 6

11、 pH, 5 根色谱柱根色谱柱, , 3 种有机相种有机相Column temp: 40CDetection: DAD/MSDFlow = 1.0 mL/minGradient:Time %B,C,D %A0 min 5% 95% 30 min 95% 5% CMeCND柱切换阀柱切换阀MeOHMeCN/MeOH柱柱#3#3柱柱#1#1A10.1% TFApH 2A2A3流动相切换阀流动相切换阀0.1% HOAcpH 3.310 mM NH4OAcpH4.8A4A510 mM NH4OAcpH5.810 mM NH4OAcpH6.8柱柱#4#4A610 mM NH4OAcpH4.0柱柱#2#2

12、柱柱#5#5UV波长选择波长选择nm220.00 240.00 260.00 280.00 300.00 320.00 340.00 360.00 380.00 400.00214.0259.0299.0213.0293.0362.0384.0255.0320.0390.0231.0289.0362.0383.0214.0285.0结果评估结果评估各组份的保留值各组份的保留值, ,峰对称性峰对称性, ,响应值和分离度随响应值和分离度随pH的变化的变化柱温和梯度时间优化柱温和梯度时间优化3.3.风险评估风险评估- -设计空间设计空间方法开发方法开发稳健性稳健性坚固性坚固性控制空间控制空间技术转移

13、技术转移QbD理念的方法开发理念的方法开发/ /验证验证/ /转移过程转移过程风险评估风险评估方法验证方法验证风险审核风险审核Ris k Communication风险评估风险评估风险计算风险计算拒绝拒绝风险控制风险控制风险分析风险分析降低风险降低风险风险确认风险确认审核所有事件审核所有事件接受风险接受风险输出输出/ /质量风险管理结论质量风险管理结论Risk Management toolsICH Q9: 质量风险管理质量风险管理使用专业知识使用专业知识, ,以及在方法开发过程以及在方法开发过程中获得的数据中获得的数据/ /发现的规律，使用鱼发现的规律，使用鱼骨图骨图, ,EMEA法法, ,

14、正交法正交法, ,预稳健性预稳健性/ /坚坚固性验证固性验证, ,进进行风险评行风险评估估以确定设计以确定设计空间。空间。已建立初步符合目的分析方法。已建立初步符合目的分析方法。 更进一步改进的控制战略更进一步改进的控制战略; ; 落实解落实解决知识空缺决知识空缺。决策决策: : 接受残余风险或进一步的降接受残余风险或进一步的降低风低风险险; ; 确定控制空间。确定控制空间。將风险管理过程结论写入监管文件將风险管理过程结论写入监管文件 ( (例如例如: :影响影响方法的关键和一般方法的关键和一般参参数数) )。建立可靠的分析方法建立可靠的分析方法。启动质量风险管理过程启动质量风险管理过程Fai

15、lure Mode Effects Analysis (FMEA)失败模式结果分析失败模式结果分析A definitionA systematic process for identifying potential design and process failures before they occur, with the intent to eliminate them, or minimise the risk associated with them.Its part of “designing in quality”以消除缺陷以消除缺陷, ,或降低与这些缺陷相关联的质量风险为或降低与

16、这些缺陷相关联的质量风险为出发点出发点, ,在实际发生之前就找出潜在设计和工艺缺在实际发生之前就找出潜在设计和工艺缺陷的一个系统过程。陷的一个系统过程。典型典型FMEA工作工作过程过程1) 尽可能找出会引起失败的一切原因2) 产生什么结果? 严重程度? 按严重程度(S)高低打分: 如1 = 低, 4, 7, 10 = 高4) 为什么发生? 概率多大? 按发生概率(P)大小打分: 1 =小槪率事件, 4, 7, 10 =大概率事件5) 如果发生, 能觉察(D)到的难易程度? 按觉察(D)难易程度打分: 1=容易发现,4, 7, 10 = 很难发现6) 把三个因素相乘: 风险因子风险因子= = S

17、 x P x D7) 从高到低排列风险因子8) 采取措施降低风险, 优先解决最高风险因子风险因子风险评估方法风险评估方法因果关系因果关系( (鱼骨图鱼骨图) )(方法可控参数方法可控参数) Injection Volume (进样量进样量)Flow rate (流速流速)Wavelength (检测波长检测波长)Column Temperature (柱温柱温)Mobile Phase (流动相流动相) Organic Eluent Composition (initial & Final in gradient) (有机组份有机组份) Inorganic (Buffer) (无机缓冲

18、溶液无机缓冲溶液) Acidic/Basic modifiers (酸酸/碱碱) pHGradient Ramp Time (梯度坡度时间梯度坡度时间)Gradient Onset Time (梯度初动时间梯度初动时间)Sample Preparation factors, e.g. (样品制备因素样品制备因素)Sonication Time (超声振动时间超声振动时间)% organic in diluent (稀释剂中有机溶剂稀释剂中有机溶剂%)Sample stability (样品稳定性样品稳定性)Mixing Time (混合时间混合时间)Instrument temperature

19、 (仪器环境温度仪器环境温度)影响方法的关键参数影响方法的关键参数5/5/2022Feb. 2010不可控因素不可控因素- -噪音噪音Glassware quality (玻璃器皿质量玻璃器皿质量)Column (柱子柱子)Operator (操作员操作员)Chromatographic Data System (色谱数据系统色谱数据系统)Column Age (柱子新旧程度柱子新旧程度)Glassware washing (玻璃器皿清洗玻璃器皿清洗)Storage of chemicals (化学品储存化学品储存)Dishwasher detergent (洗甁机所用清洗剂洗甁机所用清洗剂)

20、Glass cleaning process (玻璃器皿清洗过程玻璃器皿清洗过程)Quality/source of solvents/reagents/buffers (化学品的质量化学品的质量/来源来源)Environmental factors, humidity, bench level, temperature, electricity (环境因素环境因素: 湿度湿度, 实验台水平度，温度，电源实验台水平度，温度，电源)Site procedures (现场工序现场工序)Training (培训培训)Maintenance standards (维护标准维护标准)Location (

21、地域地域)Equipment usage history (设备使用历史设备使用历史)Calibration procedures (校正步骤校正步骤)Sample, standard storage conditions (样品样品, 标准品存储条件标准品存储条件)Software, hardware control, version updates (软硬件控制，版本更新软硬件控制，版本更新)有限度的稳健性评估有限度的稳健性评估: :全高全高/ /全低参数组合全低参数组合 参数参数变异范围变异范围设定值设定值高变量高变量低变量低变量波长波长(nm)2290292288进样体积进样体积 (L

22、)10% for 5100 uL1011.09.0流量流量 (mL/min)10% 相对相对11.10.9色谱柱色谱柱3 3 根根柱柱#1#1柱柱#2#2柱柱#3#3柱温柱温 oC3404337有机相有机相%5%相对相对 or 2% 绝绝对值对值, , 取小值取小值186818.97017.1 66缓冲浓度缓冲浓度(%, or mM)设定值的设定值的10%0.1% TFA0.11% TFA0.09% TFApH0.23.03.22.8梯度时间梯度时间 (min)5% 相对值相对值1717.8516.15梯度初启动时间梯度初启动时间 (min)5% 相对值相对值55.254.755/5/2022

23、Feb. 2010知识空间知识空间失败空间失败空间设计空间设计空间4.4.方法验证方法验证, ,技术转移技术转移分析方法成功转移基于正确地方法分析方法成功转移基于正确地方法开发和验证开发和验证 像做一项练习像做一项练习, , 很少考虑方法将如何在很少考虑方法将如何在”真实世界真实世界”的操作的操作 条件下正常工作条件下正常工作 文件上数据看上去滿意了吗文件上数据看上去滿意了吗? ? 对验证中一些异常结果简常的对验证中一些异常结果简常的 再重复再重复, ,不太考虑失败背后的原因不太考虑失败背后的原因 更关心文件上的稳健性更关心文件上的稳健性, ,方法能尽快方法能尽快“转走转走” 一般不考虑使用方

24、法一般不考虑使用方法QC人员的经验水准人员的经验水准, , 何种型号仪器何种型号仪器, , 和和 技术相配度技术相配度传统方法验证关注点传统方法验证关注点传统方法转移关注点传统方法转移关注点 把方法推入把方法推入“现实世界现实世界”的过程的过程? ? 更关注是通过三个批次测试了吗更关注是通过三个批次测试了吗? ? 很少关注与方法相关的知识很少关注与方法相关的知识/ /原理地转移原理地转移 通常由富有经验和能力的分析人员执行通常由富有经验和能力的分析人员执行, , 而很少而很少考虑考虑QC部门以后日复一日地使用部门以后日复一日地使用5/5/2022Feb. 2010知识空间知识空间失败空间失败空间设计空间设计空间控制空间控制空间方法转移例方法转移例1:1: