2021年心力衰竭药物临床研究新进展全文

1、2021年心力衰竭药物临床研究新进展（全文）心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其患病率、死亡率和再住院率居高不下，严重危害人类健康。近年来，随着新型药物的不断研发，新的临床研究结果的不断公布，新型药物为心衰的治疗带来了新的希望，我们现对心力衰竭药物临床研究新进展做一综述。一、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缴沙坦是首个ARNI类药物，可同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，具有利钠利尿、舒张血管及预防和逆转心肌重构的作用。PARADIGM-HF研究是沙库巴曲缴沙坦治疗心衰的首个大型临床研究，共纳入了8442例心衰患者（NYHA心功能nIV级、LVEF035%）,采用随机-双盲的研究方

2、法，将8442例研究对象随机分为接受沙库巴曲缴沙坦治疗组（沙库巴曲缴沙坦200mg口服每日两次）或依那普利组（依那普利10mg口服每日两次）；平均随访27个月结果显示，沙库巴曲缴沙坦较依那普利可进一步降低主要终点、复合终点及事后分析冠脉复合终点的发生风险。PARADIGMHF研究结果的发布奠定了沙库巴曲缴沙坦在HFrEF治疗中新基石的作用。PARALLAX研究是一项前瞻性随机双盲对照试验，研究结果于2020年欧洲心脏病学会年会（ESC）上公布，该研究共纳入了2572名年龄）45岁LVEF>40%的心衰患者，根据初始RAS抑制剂治疗情况将患者分为沙库巴曲缴沙坦治疗组和对照治疗组，随访24周

3、。该研究首次发现沙库巴曲缴沙坦治疗组相较对照治疗组显著降低首次心衰住院风险51%和心衰住院或死亡复合事件风险36%。LVEF>40%的心衰患者目前是心血管疾病管理中的难点，PARALLAX研究是首次在大型的HFpEF研究中，观察到心衰住院及死亡预后显著改善阳性结果的心衰治疗药物，再一次证实了沙库巴曲缴沙坦能显著降低心衰患者的NT-proBNP水平，并且能进一步降低心衰住院风险，给全射血分数心衰的管理带来了诸多有意义的启示。PARADISE-MI研究是一项多中心、随机、双盲、主动控制、平行对照研究，旨在对比ARNI与ACEI抑制剂减少心梗后心衰的趋势，即评估与雷米普利相比，沙库巴曲缴沙坦对

4、高风险、有左室收缩功能障碍和（或）肺淤血证据的心梗后患者发病率和死亡率的影响。PARADISEMI研究将能够明确沙库巴曲缴沙坦在心梗后心衰治疗中的作用，该研究预计将于2020年底完成。在过去的5年中，沙库巴曲缴沙坦已成为慢性HFrEF综合药物治疗方案的基础，2016年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心力衰竭诊治指南、2017年ACC/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭学会（HFSA）心力衰竭管理指南及2018年我国心力衰竭诊断和治疗指南均对沙库巴曲缴沙坦在HFrEF中的应用作了I类推荐，对于有症状的NYHA心功IIIII级HFrEF患者，推荐沙库巴曲缴沙坦替代ACEI/ARB,以进一步降低心衰

5、的发病率和死亡率；随着PARALLAX、PARADISE-MI等大型临床研究结果的公布，沙库巴曲缴沙的适应证将很可能进一步拓展，在心衰治疗中得到更广泛的应用。二、钠一葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂SGLT2抑制剂是一类新型降糖药物，通过抑制肾脏近端小管SGLT2对葡萄糖的重吸收而降低血糖。EMPAREGOUTCOME研究首次证实恩格列净可降低2型糖尿病患者主要心血管事件的发生率（主要终点事件降低14%,心血管死亡降低38%,因心衰住院降低35%,全因死亡率降低32%）。这一研究在糖尿病与心血管领域均具有重要意义。基于EMPA-REGOUTCOME研究结果，其他SGLT2抑制剂在糖尿病

6、患者中应用的研究结果不断发布。DAPA-HF试验是一项具有里程碑意义的临床试验，是首个在HFrEF患者中评估SGLT2抑制剂对心衰预后影响的研究，此项国际多中心、平行组、随机、双盲试验纳入了4744例LVEF<40%、有症状的HFrEF（NYHA心功能nIV级）的患者，随机分配至达格列净组或安慰剂组，同时给予指南推荐的心衰标准治疗，随访3年结果显示，达格列净可显著降低HFrEF患者病情恶化或死亡的风险，且与是否患有糖尿病无关。SUGER-DM-HF研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，其研究结果于美国心脏协会2020年科学会议上公布，该研究纳入105名合并糖尿病的HFrEF患者，

7、NYHAIIIV级，左心室射血分数（LVEF）<40%。患者随机分至恩格列净组（10mg）或安慰剂组，结果显示恩格列净可显著减少合并糖尿病的HFrEF患者的左心室容积（LVESVi与LVEDVi），但对LVGLS无改善；恩格列净还降低了NT-proBNP水平，提示逆转心室重构是SGLT2减少心衰住院与心血管死亡的机制。最近，加拿大心脏学会（CCS）与加拿大心衰学会（CHFS）对心力衰竭指南进行了部分更新，其中对于SGLT2抑制剂的推荐建议是最值得关注的要点之一，更新后的指南建议如下：对于不合并糖尿病、LVEF<40%的轻中度心衰患者，推荐应用SGLT2抑制剂以缓解心衰症状、改善生活

8、质量并降低住院及心血管死亡风险。三、肌球蛋白的激动剂Omecamtivmecarbil（OM）是心肌肌球蛋白的激动剂，它增加了肌球蛋白绑定到肌动蛋白头部的数量，临床前研究表明，OM可在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力，是一种新型正性肌力药物。2020年11月13日在2020年AHA科学会议上发表的最新研究GALACTIC-HF试验是迄今为止在心衰治疗领域开展的最大规模III期全球性心血管结局研究之一，在全球超35个国家总计纳入8256例NYHAIIIV级的慢性HFrEF心衰患者，研究的目的是评估OM对HFrEF的心力衰竭患者心血管结局的影响和安全性，结果显示，使用新型心

9、肌肌球蛋白激活剂OM能够选择性增强心脏功能，降低了收缩性心衰患者的心血管死亡和心衰再入院的风险，改善了心力衰竭患者的临床结局并改善射血分数，且OM在心衰患者中的使用是安全的。与ARNI和SGLT2抑制剂研究相比，GalacticHF研究虽然提示OM对心衰患者预后的获益是适度的，但这是有史以来，第一次证实增加心肌收缩力的药物可以改善HFrEF患者的临床预后，OM将为心衰患者的药物治疗提供更多的选择。四、鸟昔酸环化酶激活剂维利西呱（Vericiguat）是一种口服的可溶性鸟音酸环化酶激活剂，可以通过增加可溶性鸟昔酸环化酶（sGC）浓度进一步增加心肌细胞内环磷鸟音（cGMP）浓度,以起到舒张血管、抑

10、制心肌重构的作用。VICTORIA研究是一项多中心、平行组、随机、安慰剂对照、事件驱动的III期临床结局研究，旨在评估在标准治疗背景下，新型可溶性鸟昔酸环化酶（sGC）刺激剂Vericiguat是否可延长HFrEF患者出现心血管死亡和首次心力衰竭住院复合终点的时间。研究共纳入来自全球42个国家和地区的5050名慢性患者，按照1:1的比例将患者随机分为两组，在联合心衰标准治疗背景下，分别给予Vericiguat（2526例）和安慰剂（2524例）治疗。研究显示，与标准治疗组相比，加用Vericiguat组仍可显著降低患者近期发生的心衰恶化事件及HFrEF患者心衰住院或心血管死亡的复合终点风险。V

11、ICTORIA研究结果为高危HFrEF患者的药物治疗提供了新的希望。五、铁剂铁缺乏症（ID）在心衰患者中常见，并与运动耐量降低、住院风险及死亡率升高相关。美国心脏协会2020年科学会议上发布的AFFIRM-AHF研究，是一项4期、双盲、多中心的随机对照试验，共入组1108名患者,均因急性心衰住院且合并ID,在出院前随机分组并团注（n=558）竣基麦芽糖铁（FCM）或生理盐水（n=550）,分组后24周内，根据ID程度选择不同剂量静脉注射FCM或安慰剂，结果显示合并心衰和ID的患者出院后接受FCM治疗将显著降低26%的再住院风险，研究结果同步发布于柳叶刀杂志。既往研究显示，在合并ID的稳定型心衰患者中，静