慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗

1、会计学1慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗胆碱能神经粘液纤毛功能障碍结构改变气道炎症全身效应气流受限451.迷走神经反射增强2. M受体及其亚型的数量和功能异常3.气道炎症对迷走神经的影响4. 突触前受体的功能异常5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍6. 基础迷走神经张力作用增强67M受体数量和功能（）M1R、M3R、M2R姚婉贞、王国扬等，CMJ2001.1；沈宁、姚婉贞，中华结核和呼吸杂志，2001.4姚婉贞、刘亚，北医学报，2000.28 炎性细胞 炎性介质、烟雾、SO2、有害颗粒 炎性介质 传入神经C-纤维末梢 通过 轴索反射 气道感觉受体活化 释放速激肽

2、迷走神经反射 胆碱能神经释放Ach9乙酰胆碱 如组胺H3受体、2受体、2受体、M2受体(负反馈抑制作用受体）10非肾上腺素能非胆碱能神经（iNANC） 血管活性肠肽乙酰胆碱116. 基础迷走神经张力作用增强1213节前纤维 副交感神经节 节后纤维乙酰胆碱气道平滑肌烟碱受体 (+)M1-受体 (+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M2-受体 ()M3-受体 (+)M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)14抗胆碱能支气管扩张剂胆碱能神经异丙托溴铵噻托溴铵M1M2M3(34

3、.7 hours)支气管平滑肌(0.26 hours)15对照 阿托品异丙托溴铵噻托溴铵洗脱洗脱洗脱Takahashi T et al. AJRCCM 19951615慢阻肺患者存在粘液高分泌氧托溴铵痰量(g/天）Tamaoki J et al. Thorax 1994M3毒蕈碱受体mRNA：人体气道人体支气管：原位杂交（M3乙酰胆碱受体）SM=平滑肌G=黏膜下腺体Mak J et al：AJRMCB 199218采用3HQNB结合的放射自显影图像人体外周肺外周气道的M3受体（M1+ M2 antagonists） 拮抗剂Mak J et al：AJRCCM 19901918人体肺组织切片（培

4、养4天）显微录像+图像分析 细支气管20%)在管径最小的气道中效果最显著（4-6级）分级Hasegawa M et al：Thorax 2009222324附着消失纤维化、炎症外周肺细支气管肺泡壁正常慢阻肺Dr Manuel Casio2524大气道胆碱能神经上皮细胞支气管收缩乙酰胆碱乙酰胆碱毒蕈碱受体小气道胆碱乙酰转移酶高亲和力胆碱转运体囊性乙酰胆碱转运体Wessler I Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 200825对照组呼吸困难评分 呼吸困难功率 氧耗量下降20功率输出下降20呼吸困难导致活动受限闭合容积减少活动时深吸气量减少GOLD stage 1 pat

5、ients(n=21):FEV1=91 7% predictedFEV1/FVC=61 6%Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622629, 200826内皮素-1 压缩组支气管收缩压缩Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 200327可被Rho激酶抑制剂阻断静态静态机械牵拉机械牵拉Thomas RA et al: Resp Med 200628总细胞数百分比炎性生物标志物痰液，TNF， IL-6Foschino-Barbaro MP et al:Int J Immunopath Pharmacol

6、200729神经元/神经元外乙酰胆碱溶菌酶 Wessler I & Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 20083130趋化现象（%自发性）肺泡巨噬细胞Buhling F et al: Resp Med 20073231人肺纤维母细胞:MRC-53H脯氨酸摄入(%) Haaq S et al: ERJ 20083332乙酰胆碱乙酰胆碱受体Profita M et al: Eur J Pharmacol 20083433脱落Rho (Ras同源物）激酶Lesato K et al: Respirology 200835引起气道阻塞诱发呼吸困难降低肺功能降低运动耐

7、受力Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33. 环境因素(过敏原、吸烟等)气道平滑肌趋化作用,激活气道上皮细胞36引起气道阻塞诱发呼吸困难降低肺功能降低运动耐受力乙酰胆碱激活气道平滑肌细胞、气道成纤维细胞及气道上皮细胞，促进细胞增殖，同时刺激间质细胞产生细胞外基质，促进胶原沉积，参与气道重构气道平滑肌细胞成纤维细胞气道上皮细胞Ach、生长因子增殖细胞外基质沉积增殖胶原沉积增殖粘蛋白释放Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33. 37引起气道阻塞痰液分泌增多气道上皮细胞

8、表达的M3胆碱能受体是调节粘膜下腺粘液分泌的主要受体，乙酰胆碱与M3受体结合后易致杯状细胞增生，粘液过度分泌Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33. 增殖胶原沉积气道上皮细胞383940抑制气道平滑肌收缩和气道张力增高，强效扩张支气管抑制炎症细胞及炎症介质的释放，减轻气道炎症抑制气道平滑肌细胞及气道成纤维细胞增殖，抑制气道重构抑制气道粘液过度分泌，减少痰液分泌 Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)Wollin L, Pieper MP. Pulm Pharmacol Ther.2010;23(4):3

9、45-54. Matthiesen s et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2006; 35: 621-627 噻托溴铵特异性阻断M1和M3受体41 噻托溴铵对M1和M3受体的选择性高于M2受体，能持续24小时扩张气道，是首个一天一次给药的支气管扩张剂噻托溴铵Disse, Life Sci. 1999;64:457-464.42 Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343 348 研究设计：一项随机队列研究，通过检测外周血中性粒细胞活性氧（ROS）尤其是超氧阴离子及LTB4的生成评估两种不同的支气管

10、扩张剂治疗慢阻肺4周的疗效。纳入24例门诊慢阻肺患者，随机接受福莫特罗或噻托溴铵治疗。治疗开始及结束时收集外周血中性粒细胞，并评估超氧阴离子及LTB4的含量*p 0.01, n.s.=无显著差异噻托溴铵组福莫特罗组治疗前治疗后超氧阴离子生成(与未激发状态相比的增加倍数)超氧阴离子生成(与未激发状态相比的增加倍数)治疗前治疗后LTB4生成(占对照组的%)噻托溴铵组福莫特罗组 Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343 348 43Powrie DJ, et al.Eur Respir J.2007; 30(3): 4728.p=0

11、.001研究设计：一项维持1年、单中心、双盲、随机、安慰剂对照研究评估了噻托溴铵对慢阻肺患者痰液中炎症标记物及急性加重频率的抑制效应。患者随机接受噻托溴铵或安慰剂治疗，每天记录日常症状、晨间呼气流速及对药物的依从性44Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2018进一步急性加重C组D组A组B组进一步急性加重考虑大环内酯类(既往吸烟者)维持，停用或替换为其他种类的支气管舒张剂持续症状如果FEV150%预计值，且患者

12、存在慢性支气管炎，考虑罗氟司特评估疗效持续症状/进一步急性加重45进一步急性加重GOLD 20184647胆碱能神经粘液纤毛功能障碍结构改变气道炎症全身效应气流受限45抗胆碱能支气管扩张剂胆碱能神经异丙托溴铵噻托溴铵M1M2M3(34.7 hours)支气管平滑肌(0.26 hours)1550对照组呼吸困难评分 呼吸困难功率 氧耗量下降20功率输出下降20呼吸困难导致活动受限闭合容积减少活动时深吸气量减少GOLD stage 1 patients(n=21):FEV1=91 7% predictedFEV1/FVC=61 6%Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622629, 200851乙酰胆碱乙酰胆碱受体Profita M et al: Eur J Pharmacol 200834引起气道阻塞诱发呼吸困难降低肺功能降低运动耐受力乙酰胆碱激活气道平滑肌细胞、气道成纤维细胞及气道上皮细胞，促进细胞增殖，同时刺激间质细胞产生细胞外基质，促进胶原沉积，参与气道重构气道平滑肌细胞成纤维细胞气道上皮细胞Ach、生长因子增殖细胞外基质沉积增殖胶原沉积增殖粘蛋白释放Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):112