《药物合成反应》闻韧主编学习课件

1、Organic Reactions for Drug Synthesis? ?药物合成反响药物合成反响? ?第第1 1章闻章闻韧主编学习课件韧主编学习课件Organic Reactions for Drug Synthesis卤化反响：卤化反响： 在有机化合物分子中建立在有机化合物分子中建立 C-X C-X ，得到含卤，得到含卤化合物的反响化合物的反响工业应用：工业应用：2020世纪世纪2020年代以后年代以后19231923年：甲烷气相氯化的工业装置建成年：甲烷气相氯化的工业装置建成19311931年：工业生产氟氯甲烷年：工业生产氟氯甲烷19581958年：氧化氯化法合成卤代烷年：氧化氯化法

2、合成卤代烷现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间体和工业溶剂料、中间体和工业溶剂Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis反响类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反响Organic Reactions for Drug Synthesis常用的卤化剂常用的卤化剂卤素卤素X2X2：Cl2Cl2、Br2Br2次卤酸次卤酸HOXHOX：HOClHOCl、HOBrHOBrN-N-卤代

3、酰胺：卤代酰胺： 如如 N-N-溴氯代乙酰胺溴氯代乙酰胺 NBANBA，NCANCA N-N-溴氯代丁二酰亚胺溴氯代丁二酰亚胺NBSNBS，NCSNCS卤化氢卤化氢HXHX：HClHCl、HBrHBrOrganic Reactions for Drug Synthesis第二节第二节 不饱和烃的卤加成反响不饱和烃的卤加成反响学习内容：学习内容： 卤素、次卤酸酯、卤素、次卤酸酯、N-N-卤代酰胺、卤化氢卤代酰胺、卤化氢 对不饱和键的加成反响对不饱和键的加成反响根本要求：根本要求： 掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反响的机掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反响的机理、反响条件与产物之间的关系以及应用实例

4、。理、反响条件与产物之间的关系以及应用实例。Organic Reactions for Drug Synthesis一、不饱和烃和卤素的加成反响一、不饱和烃和卤素的加成反响(1) 反响通式反响通式 烯烃和卤素加成，得到烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。二卤代物。X2C CC CXXv氟与烯烃的加成在有机合成上应用价值小。氟与烯烃的加成在有机合成上应用价值小。v碘与烯烃的反响不容易发生，应用亦很少。碘与烯烃的反响不容易发生，应用亦很少。v氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反响技术之一，我们将重点介绍。的单元反响技术之一，我们将重点介绍。1.

5、 卤素对烯烃的加成反响卤素对烯烃的加成反响Organic Reactions for Drug Synthesis F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反响非常剧烈，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反响，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，烯烃的氟加成应用价值很小。 而且，由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合成的中间体。含氟药物：引入氟原子的方法含氟药物：引入氟原子的方法卤素卤素- -卤素置换反卤素置换反响响F2Organic Reactions for Drug Synthesis光引发下的自由基反响光引发下的自由基反响 碘与烯烃的反响不容易发生。原因：碘与烯烃

6、的反响不容易发生。原因：C-IC-I键不稳定，键不稳定，碘加成反响是一个可逆过程。碘加成反响是一个可逆过程。C CCH3HH3CHC CHCH3HH3CIII2, hhr.t.C CCH3HH3CH(100 %)(90 %)热稳定性、光稳定性都很差热稳定性、光稳定性都很差I2Organic Reactions for Drug Synthesis(2) 反响机理反响机理 卤素与烯烃的亲电加成反响卤素与烯烃的亲电加成反响 历程：历程： 第一步：卤正离子向第一步：卤正离子向 键进攻，形成三员环卤正离子键进攻，形成三员环卤正离子 桥型或开放式碳正离子的过渡态。桥型或开放式碳正离子的过渡态。 R1R3

7、R2R4XX+-C CR1R3R4XR2C CR1R3R4R2X(1)(2)Organic Reactions for Drug Synthesis第二步：第二步： 对于过渡态对于过渡态1： 卤负离子从环状卤正离子的反面向碳原子做亲核进攻，卤负离子从环状卤正离子的反面向碳原子做亲核进攻，得到一对外消旋体的反式加成产物。得到一对外消旋体的反式加成产物。X-C CR4R2XXR3R1C CR4R2R3R1XXC CR1R3R4XR2(1)注：卤负离子究竟从三员环反面进攻哪一个碳原子，注：卤负离子究竟从三员环反面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。取决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳

8、定性：叔碳正离子的稳定性：叔 仲仲 伯伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。碳原子是卤负离子优先进攻的位置。Organic Reactions for Drug Synthesis例例: :C CC6H5HHCOOC2H5Br2 / CCl4C CC6H5HHCOOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5Br主要产物主要产物Organic Reactions for Drug Synthesis对于过渡态对于过渡态2 2： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺卤

9、负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加成产物。式加成产物。X-C CR4R1XXR3R2C CR1R3R4R2X(2)Organic Reactions for Drug Synthesis3影响因素：影响因素： 烯键邻近基团烯键邻近基团 与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反响的烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反响的难易程度。难易程度。 烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反响的进行。反之，假设烯键碳原子上连有加成反响的进行。反之，假设烯键碳原子上连有吸电子基团

10、，那么不利于反响进行。吸电子基团，那么不利于反响进行。推电子基：推电子基：如 HO RO CH3CONH C6H5 R吸电子基：吸电子基：如 NO2 CN COOH COOR SO3H XOrganic Reactions for Drug Synthesisb. 卤素活泼性卤素活泼性 Cl正离子的亲电性比正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃正离子强，所以，氯与烯烃的加成反响的速度比溴快，但选择性比溴差。的加成反响的速度比溴快，但选择性比溴差。c. 溶剂溶剂 常用溶剂有常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。等惰性溶剂。d. 温度

11、温度 反响温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反响，需控反响温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反响，需控制在较低的反响温度下进行，以防止取代等副反响发生。制在较低的反响温度下进行，以防止取代等副反响发生。Organic Reactions for Drug Synthesis立体化学问题立体化学问题CH3HCH3H+Br2BrCH3HCH3H+ Br(a)(b)(a)(b)CH3HCH3HBrBrCH3HCH3HBrBrCH3HBrBrHCH3CH3BrHHBrCH3顺式顺式Organic Reactions for Drug Synthesis环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较环卤

12、鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较大，原子半径小，因此会出现顺式大，原子半径小，因此会出现顺式syn-syn-加成加成PhHPhHBr2-CCl4Cl2-CCl483%17%32%68%anti-addition productsyn-addition productOrganic Reactions for Drug Synthesis4应用特点应用特点 b.亲核性溶剂参与的反响亲核性溶剂参与的反响 在亲核性溶剂在亲核性溶剂H2O, RCOOH, ROH等等)，得二卤代物和其他加成产物的混合物。得二卤代物和其他加成产物的混合物。CCCH3HH3CHAcOH/Cl2LiClCC

13、CH3HH3CH+ClClCCCH3HH3CHClOAcOrganic Reactions for Drug SynthesisI2/AcOAg/Et2OOAcIHH OHCH3-CH=CH2 CH3-CH-CH2II2/KIO393%H2SO4/H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis需要光或自由基引发剂催化。需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反响特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。光卤加成反响特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。例：例： hv, 0, 1hBr2 / CCl4BrHBrHhv,10CCl4H2CCHCNClH2C CHClCNO

14、rganic Reactions for Drug Synthesis加成加成 得反式二卤烯烃得反式二卤烯烃C-CH3CphC-CH3CphCCphC-CH2OHCBrBrClClCH3Br2LiBrCl2CCIHCH2OHII2Organic Reactions for Drug Synthesis二、次卤酸及其酯对烯烃的加成二、次卤酸及其酯对烯烃的加成次卤酸与烯烃加成，按照马氏规那么，卤素加次卤酸与烯烃加成，按照马氏规那么，卤素加成在双键的取代较少的一端，生成成在双键的取代较少的一端，生成-卤醇。卤醇。HOClH3CHC CH2H3C CHCH2OHCl2.2.反响机理、选择性与卤素加成相

15、同。反响机理、选择性与卤素加成相同。X OH+-C CXOHXOH桥型卤正离子过渡态桥型卤正离子过渡态Organic Reactions for Drug Synthesis3. 次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。 次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反响而得到。OHCl1520HgCl2/Cl2/NaOH/H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis4.4.次氯酸酯与烯烃的反响次氯酸酯与烯烃的反响机理机理: :与次氯酸与烯烃的反响相同。与次氯酸与烯烃的反响相同。最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在

16、中性或弱酸性条件下与烯烃反响。根据溶剂亲核基或弱酸性条件下与烯烃反响。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的团的不同，可生成相应的-卤醇的衍生物。卤醇的衍生物。HCCH2t-BuOCl / HOAc / H2OCH(OH)CH2ClOEtOt-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClOROrganic Reactions for Drug Synthesis三、三、N-N-卤代酰胺与烯烃的加成卤代酰胺与烯烃的加成是制备是制备-卤醇的又一重要方法。卤醇的又一重要方法。 反响历程与次卤酸酯与烯烃的亲电加成反响历程与次卤酸酯与烯烃的亲电加成类似。类似。2. 2. 特点：特点： 卤正离子由质子化

17、的卤正离子由质子化的N-N-卤代酰胺提供，卤代酰胺提供， 羟基、烷氧基等负离子来自反响溶剂羟基、烷氧基等负离子来自反响溶剂H2OH2O、ROHROH、DMSODMSO、DMF)DMF)。3. 3. 四种常用的四种常用的N-N-卤代酰胺：卤代酰胺： N-N-溴氯代乙酰胺溴氯代乙酰胺 N-N-溴氯代丁二酰亚胺溴氯代丁二酰亚胺H3C CONHBrH3C CONHCl(NBA)(NCA)NOOBrNOOCl(NBS)(NCS)Organic Reactions for Drug Synthesis4. 4. 定位：遵循马氏规那么定位：遵循马氏规那么C CH2HPhNBS / H2OC CH2HPhOH

18、BrOrganic Reactions for Drug SynthesisR1R2HHNBS/ DMSOC CR2HHR1BrO SCH3CH3C CHR1O SCH3CH3Br R2HH2ODalton反应C CHR1OHBr R2H（在干燥的DMSO中） -消除反应C CHR1BrOR2注：一种从注：一种从烯烃制备烯烃制备-溴酮溴酮的好方法！的好方法！- - 溴醇溴醇-溴酮溴酮Organic Reactions for Drug Synthesis例：例：C CNBS / DMSO / H2OPhHCH3HC CHHCH3PhOHBrNBS / 干燥的DMSOC CHCH3OBrPhOr

19、ganic Reactions for Drug Synthesis四、四、卤化氢卤化氢与烯烃的加成与烯烃的加成卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。1 1反响历程：反响历程：C CR2R4R3HX+-CH CR1R2R3R4HR1X-C CR1R3R4HR2X离子对过渡态离子对过渡态Organic Reactions for Drug Synthesis2影响反响定位方向的主要因素影响反响定位方向的主要因素 a. 活性中间体碳正离子的稳定性活性中间体碳正离子的稳定性 氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个

20、双键碳原子上。子上。 叔碳正离子叔碳正离子 仲碳正离子仲碳正离子 伯碳正离子伯碳正离子 即：即： R3C+ R2HC+ RH2C+ C CH2gas HBrPhH2CHC CH3PhH2CHBrAcOH/ 0Organic Reactions for Drug Synthesis卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反响的第一步，烯卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反响的第一步，烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规那么；连有吸电子基时，加成方向反马氏规

21、那马氏规那么；连有吸电子基时，加成方向反马氏规那么。么。C CH3CH3CC CH2CH3ClHCH3HCl(H3C)2H2C CHClHCHOH2C CH2CHOClOrganic Reactions for Drug Synthesis碳碳正正离离子子重重排排CCH3H3CHCH CH2HClCl-CCH3H3CHCH CH3+Cl-CCH3H3CHCHClCH2CCH3H3CCHHCH2Cl-+1,2-H迁移CCH3H3CCH CH2HClOrganic Reactions for Drug Synthesis2. 2. 溴化氢溴化氢对烯烃的自由基加成历程对烯烃的自由基加成历程反响的定位

22、：反马氏规那么反响的定位：反马氏规那么 碳自由基的稳定性顺序：叔碳自由基的稳定性顺序：叔R3C R3C 仲仲R2HC R2HC 伯伯RH2CRH2C 碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。HBrhv 或其它自由基引发剂HBrC CRHHHBrC CRHBrHHBrC CRHHBrHHBrHOrganic Reactions for Drug Synthesis注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电

23、加成反响！加成反响！ 在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反响并得到反马氏规溴化氢发生自由基型加成反响并得到反马氏规那么的产物，这一研究无论是在理论还是在工那么的产物，这一研究无论是在理论还是在工业上都有非常广泛的应用。业上都有非常广泛的应用。 利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代物。备两种类型结构的溴代物。Organic Reactions for Drug Synthesis3. 3. 卤化氢卤化氢

24、对炔烃的加成对炔烃的加成CH2-CCHHClH3CCCH2Cl Organic Reactions for Drug Synthesis第三节第三节 烃类的卤取代反响烃类的卤取代反响学习内容：学习内容： 卤素、卤素、N-N-卤代酰胺及其它的卤化剂对烯丙位、卤代酰胺及其它的卤化剂对烯丙位、苄位和芳环上的氢的取代反响。苄位和芳环上的氢的取代反响。根本要求：根本要求： 掌握各类反响的反响机理、反响条件、影响掌握各类反响的反响机理、反响条件、影响反响的主要因素以及在精细化工中的应用。反响的主要因素以及在精细化工中的应用。Organic Reactions for Drug Synthesis 一、脂肪

25、烃的卤取代反响一、脂肪烃的卤取代反响1. 烯丙位碳原子上的卤取代反响烯丙位碳原子上的卤取代反响 2. 苄位碳原子上的卤取代反响苄位碳原子上的卤取代反响 二、芳烃的卤取代反响二、芳烃的卤取代反响Organic Reactions for Drug Synthesis一、脂肪烃的卤取代反响一、脂肪烃的卤取代反响 饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自由基引发剂的存在下，才能发生卤温、光照或自由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反响。经历自由基历程。取代反响。经历自由基历程。烷烃中氢原子的活泼性顺序是：烷烃中氢原子的活泼性顺序是：叔氢仲氢伯氢！叔氢仲氢

26、伯氢！自由基的稳定性顺序：自由基的稳定性顺序：3 32 21 1 CH3CH3不同卤素与烷烃进行卤化反响的活性顺序为：不同卤素与烷烃进行卤化反响的活性顺序为：FClBrIFClBrI烷烃卤化时，卤原子的选择性是烷烃卤化时，卤原子的选择性是I I Br Br Cl Cl F F /过氧化物高温/hR XX2R HOrganic Reactions for Drug Synthesis2. 2. 烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反响烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反响 烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或自由烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或自由基引发剂的存在下，容易发生卤取代反响。基引发剂

27、的存在下，容易发生卤取代反响。 CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2CH3CHCH2CH3NBSBrC C CHC C C X卤化剂X2(Cl2, Br2)ROXNCSNBSOrganic Reactions for Drug Synthesis反响机理：自由基反响反响机理：自由基反响CH2CH2COOHCHCH2COOHBrNBSC C CHC C CXX22XXC C CHXC C CX2Xhv或其它引发剂NCH3NCH2ClNCH2BrNCS / NBSOrganic Reactions for Drug Synthesis影响反响的因素影响反响的因素1 1取代基因素取代基

28、因素 a. a. 苄位及其邻、对位，或烯丙位上假设接苄位及其邻、对位，或烯丙位上假设接有给电子基团，活性中间体碳自由基的稳有给电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性加强，反响增快；反之，接有吸电子定性加强，反响增快；反之，接有吸电子基团，反响受阻。基团，反响受阻。 如：苄位二卤代物的制备比一卤代物如：苄位二卤代物的制备比一卤代物困难的多，原因正是如此。困难的多，原因正是如此。CH3CH32 mol Br2hv, 123 , 2 hCH2BrCH2BrCH3H3C4 mol Br2hv, 140-160 , 6 hCHBr2Br2HCOrganic Reactions for Drug Synth

29、esisb.b.反响物分子中假设存在多种烯丙位反响物分子中假设存在多种烯丙位C-HC-H键，同键，同样，因碳自由基稳定性的关系，它们反响活性顺样，因碳自由基稳定性的关系，它们反响活性顺序为：序为： 叔碳自由基叔碳自由基 仲碳自由基仲碳自由基 伯碳自由基伯碳自由基C3H7CH2CH CHCH3NBS / CCl4BPOC3H7CHCHCHBrCH32 2卤化试剂卤化试剂 常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-N-溴氯代丁二酰亚胺等。其中，溴氯代丁二酰亚胺等。其中， NBSNBS、NCSNCS有选择有选择性高、副反响少等优点。性高、副反响少等优点。3 3温度温

30、度 烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。Organic Reactions for Drug Synthesis4 4溶剂溶剂 反响大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化反响大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等。反响假设是液体，也可不用溶剂。碳、苯、石油醚等。反响假设是液体，也可不用溶剂。Ar-CH3Ar-CBr3Ar-COOH3Br2水 解CH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHO4Br2/光水 解合 成 芳 醛合成芳香族羧酸Organic Reac

31、tions for Drug Synthesis二、芳烃的卤取代反响二、芳烃的卤取代反响1. 1. 反响机理：离子型亲电取代反响反响机理：离子型亲电取代反响 首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环作首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环作亲电进攻，形成亲电进攻，形成 - -络合物，然后很快失去一个质络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。子而得卤代芳烃。XX+-XHX-H+2. 2. 亲电试剂的主要形式亲电试剂的主要形式b.b.在催化剂如路易丝酸等作用下发生极化的卤素分子在催化剂如路易丝酸等作用下发生极化的卤素分子c.c.由卤化剂提供的卤素正离子如由卤化剂提供的卤素正离子如NBSNBS、HO

32、XHOX、酰基次卤酸酐、酰基次卤酸酐等等d.d.其他形式的亲电试剂分子如卤代酰胺等其他形式的亲电试剂分子如卤代酰胺等Organic Reactions for Drug Synthesis3. 3. 影响反响的因素：影响反响的因素：1 1芳烃取代基：芳烃取代基： 芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易及卤代的位置均有很大的影响。及卤代的位置均有很大的影响。 芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常发生多卤代现象。但适当的选择和控制反响条件，发生多卤代现象。但适当的选择和控制反响条件，可使反响停止在单、双卤代阶段。可使反响

33、停止在单、双卤代阶段。1molBr2/CS2OHOHBr0 COHBrBrBrH2O3Br2H2O2Br22Br2/Bu-NH2-70 COHBrBrOHBrBrOHOHOHOrganic Reactions for Drug Synthesis 芳环上假设连有吸电子基团，反响较困难。一般需芳环上假设连有吸电子基团，反响较困难。一般需用用LewisLewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活性较大的卤化试剂。活性较大的卤化试剂。NH2NH2BrNBS/DMFO2NCl2O / (CF3SO2)2OPOCl30 O2N97%ClOrganic Re

34、actions for Drug Synthesis2 2芳核：芳核： 含多余含多余电子的芳杂环如吡咯、呋喃、噻吩，电子的芳杂环如吡咯、呋喃、噻吩，卤代反响比苯容易进行。反之，缺卤代反响比苯容易进行。反之，缺 电子的芳杂环电子的芳杂环如吡啶，卤代反响比苯难。如吡啶，卤代反响比苯难。NNHSO注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反响比注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反响比较容易，可在较温和的条件下进行。较容易，可在较温和的条件下进行。Organic Reactions for Drug Synthesis3 3卤化试剂：卤化试剂：F2F2 直接用直接用F2F2与芳烃作用制取氟代芳烃，反响非常

35、剧烈，与芳烃作用制取氟代芳烃，反响非常剧烈，需在氮气或氩气稀释下于需在氮气或氩气稀释下于-78 -78 下进行，故无实用意义。下进行，故无实用意义。I2I2 单独使用单独使用I2I2对芳烃进行碘代反响效果不好，由于反响对芳烃进行碘代反响效果不好，由于反响生成的碘化氢具有复原性，可使碘代产物可逆转化又成为生成的碘化氢具有复原性，可使碘代产物可逆转化又成为原料芳烃。原料芳烃。1 1去除去除HIHI：2 2采用强碘化剂，如采用强碘化剂，如ICl(ICl(一氯化碘等来提高碘正离一氯化碘等来提高碘正离子浓度。子浓度。Organic Reactions for Drug SynthesisNOHI2, 2

36、5% H2O2EtOHNOHIINO2ICl / AcOH100 , 2hNO2NH2NH2IIOrganic Reactions for Drug Synthesis二、羧酸的-卤取代反响一、醛、酮的一、醛、酮的-卤取代反响卤取代反响第四节第四节 羰基化合物的卤取代反响羰基化合物的卤取代反响学习内容：学习内容： 卤化剂对羰基卤化剂对羰基位氢的卤取代反位氢的卤取代反响。响。 Organic Reactions for Drug Synthesis一、醛、酮的一、醛、酮的-卤取代反响卤取代反响R CHHCOHR1CHHCOC R2HHR CXHCOHR1CXHCOC R2HH 羰基的羰基的-H

37、-H 比较活泼，在酸或碱的催化下，比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原子取代，生成可被卤原子取代，生成-卤代羰基化合物。卤代羰基化合物。Organic Reactions for Drug Synthesis1. 1. 酮的酮的-卤取代反响卤取代反响反响历程反响历程: : 离子型亲电取代反响离子型亲电取代反响 注注: : 反响历程与催化剂的性质有关。反响历程与催化剂的性质有关。 一般来说，羰基化合物在酸包括Lewis酸或碱无机或有机碱催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤化剂反响。Organic Reactions for Drug Synthesis 烯醇或烯醇负离子具有烯醇或烯醇负离子具有

38、C-C双键，可以接受双键，可以接受亲电试剂进攻，发生亲电取代反响。亲电试剂进攻，发生亲电取代反响。亲电取代反响亲电取代反响: :Organic Reactions for Drug SynthesisAldehyde and ketone酸催化下酸催化下 得一卤代物。得一卤代物。 反响性：反响性：RCOCHR2 RCOCH2R RCOCH3 碱催化下碱催化下 得多卤代物得多卤代物 RCOCH3 and RCH(OH)CH3发生卤仿反响发生卤仿反响 反响性：反响性： RCOCH3 RCOCH2R RCOCHR2Organic Reactions for Drug Synthesis 比较比较I和

39、和II，由于卤素的吸电子作用，由于卤素的吸电子作用，II中羰基氧上的电子中羰基氧上的电子云密度降低，因此质子化能力降低，反响多停留在一卤代阶段云密度降低，因此质子化能力降低，反响多停留在一卤代阶段COCHCOHCHCOHCXCOCX慢COHC快XXHH质子化相对容易质子化相对容易酸催化机理：酸催化机理：Organic Reactions for Drug Synthesis 比较比较I和和II，由于卤素的吸电子作用，由于卤素的吸电子作用，II中连卤素碳上氢的中连卤素碳上氢的酸性增强，更容易形成烯醇负离子，反响难以停留在一卤代阶酸性增强，更容易形成烯醇负离子，反响难以停留在一卤代阶段，将进一步发

40、生多卤代反响。段，将进一步发生多卤代反响。 如果原料是甲基酮，那么将发生进一步反响，并断键生成如果原料是甲基酮，那么将发生进一步反响，并断键生成卤仿。卤仿。碱催化机理：碱催化机理：H3C COCH2H慢OHH3C COCH2H3C COCH2X-XH3C COCH2X-XOrganic Reactions for Drug Synthesis1 1酸催化的酸催化的-卤取代，需要适量的碱的参与，卤取代，需要适量的碱的参与，以帮助以帮助-H-H的脱去。的脱去。 例：苯乙酮的溴化例：苯乙酮的溴化COCH3C=OAlCl3CH3COCH2BrCOCH3BrBr2, cat. AlCl3 / Et2O0

41、 Br2, 2.5mol AlCl385 Organic Reactions for Drug Synthesis2 2在酸催化下不对称酮的在酸催化下不对称酮的-卤代主要发生在与卤代主要发生在与 推电子基相连的推电子基相连的-碳原子上碳原子上 ，因为推电子基有利，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的稳定。于酸催化下烯醇的稳定。 OCH3Br2OCH3SO2Cl2 / CCl4OCH3BrOCH3Cl【注】在【注】在位上具卤素等吸电子基时，卤代反位上具卤素等吸电子基时，卤代反响受到抑制，故同一个响受到抑制，故同一个-碳原子上引入第二碳原子上引入第二个卤原子相对困难。个卤原子相对困难。Organic

42、Reactions for Drug Synthesis3 3而碱催化反响，而碱催化反响， -卤代容易在与吸电子基卤代容易在与吸电子基相连的相连的-碳原子上进行，反响进行到碳原子上进行，反响进行到位彻底卤位彻底卤代为止。代为止。(CH3)3CCOCH3Br2 NaOH / H2O(CH3)3CCOCBr3(CH3)3CCOOH甲基酮化合物降解生成少甲基酮化合物降解生成少一个碳原子的羧酸一个碳原子的羧酸的的有效方法！有效方法！Organic Reactions for Drug SynthesisC CH2CH2CH3BrH2COC CH2CH2CH3H2COHBrBrHBr-Br2C CH2C

43、H2CH3BrH2COC CHCH2CH3H3COBr+(1.5%)(58%)C CH2COOEtH3COC CHCOOEtH3COSO2Cl2或 CF3SO2ClClC CH2CCH3H3COOC CHCCH3H3COOClCF3SO2ClCCH2CH2CH3H2COHCCHCH2CH3H3COHOrganic Reactions for Drug Synthesis 选择性溴化选择性溴化 四溴环己二烯酮不发生双键加成反响四溴环己二烯酮不发生双键加成反响OOBrBrBr2副反应,不饱和酮的不饱和酮的-卤取代反响卤取代反响 OOBrBrBrBr+OBr+(选择性溴化试剂)BrOHBrBrOrg

44、anic Reactions for Drug Synthesis选择性溴化剂选择性溴化剂5,5-二溴代二溴代-2,2-二甲基二甲基-4,6二羰基二羰基-1,3-二噁烷二噁烷5,5-二溴代丙二酰脲二溴代丙二酰脲三氯氰尿酸三氯氰尿酸OOOOBrBrCH3CH3NHNHOOBrBrONNNOOOClClClOBrCH3OCH-ArOCH-ArBrOCH3Organic Reactions for Drug Synthesis2. 醛的醛的-卤取代反响卤取代反响R CHHCOH 在酸或碱的催化下，醛基氢和在酸或碱的催化下，醛基氢和-碳原碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且，还可能子上的氢都可以被卤素取

45、代，而且，还可能有缩合等其它副反响发生。有缩合等其它副反响发生。Organic Reactions for Drug Synthesis对于无对于无-氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。ClOHCCl2140-160ClClOC为了得到预期的为了得到预期的-卤代醛，一般可将醛转化成烯醇酯，卤代醛，一般可将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反响。然后再与卤素反响。 C4H9CHOC3H7-CCHOAc2OC3H7-CH=CH-OAcC3H7CHCHOMeOMe+i) Br2B

46、rBrH3O+ii) MeOHOrganic Reactions for Drug Synthesis 在少量在少量1,4-1,4-二氧六环存在下，于二氧六环存在下，于-125 -125 ，使醛，使醛与溴和二氧六环的络合物反响，生成与溴和二氧六环的络合物反响，生成-溴代醛：溴代醛：Br2 ,OO(C2H5)2OCH3(CH2)4CH2CHOCH3(CH2)4CHBrCHOOOOOBrBrCH3CH3CHOCHOBrOrganic Reactions for Drug Synthesis卤化铜与醛反响，可以较高收率得到卤化铜与醛反响，可以较高收率得到-卤代醛：卤代醛：(CH3)2CHCHOCuC

47、l2(CH3)2CClCHOCH3COCH3 / H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反响二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反响OAcNBSOBrAcOOAcH2CAcOOBrH2CNBS1. 烯醇酯的卤化反响烯醇酯的卤化反响Organic Reactions for Drug Synthesis2. 烯醇硅醚的卤化反响烯醇硅醚的卤化反响 烯醇硅醚的形成烯醇硅醚的形成HCHCOCCOCCO烯醇负离子LDA(CH3)3SiClCCOSi(CH3)3nLDA作用下形成的负离子与三甲基氯硅烷反响生成烯作用下形成的负离子与三甲基氯硅烷反响生成

48、烯醇硅醚醇硅醚Organic Reactions for Drug Synthesisl LDAl l Lithium diisopropylamide二异丙基胺锂二异丙基胺锂l a strong base but a poor nucleophilel all carbonyl compound is converted to enolate l prepared by BuLi with (CH3)2CHNHCH(CH3)2Organic Reactions for Drug SynthesisLDA low temperature, give kinetic enolate high t

49、emperature, give thermodynamic enolateOLDATHF -78oC+99:1OLiOLiOLDATHF -78oCOLiOLi+80:20动力学控制产物动力学控制产物热力学控制产物热力学控制产物Organic Reactions for Drug SynthesisOSiCH3CH3CH3ClSiCH3CH3CH3O+Et3NOSiOBrBr2OCH3N-78OCH3ClCH3ClCCCl3CCl3O+90%9% 3. 烯胺的卤化反响烯胺的卤化反响HCAOrganic Reactions for Drug Synthesis三、羧酸或衍生物的三、羧酸或衍生物

50、的-卤取代反响卤取代反响1 1机理：离子型亲电取代反响机理：离子型亲电取代反响 ( (同上同上) )2 2特点：特点： 羧酸的羧酸的-氢原子的不够活泼氢原子的不够活泼Organic Reactions for Drug Synthesis 一般需将羧酸先转化成一般需将羧酸先转化成-氢原子活性较大的氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或酰氯或酸酐，然后再用卤素或 N-N-溴代丁二酰亚胺溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行等卤化剂进行-卤代。卤代。RCH2COOHSOCl2RCH2COClBr2RCHBrCOClH2ORCHBrCOOHOrganic Reactions for Drug Synthes

51、is 还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素反响红磷的存在下与卤素反响 。CH3(CH2)3CH2COOHBr2 / PCl3CH3(CH2)3CH65-100BrCOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis第五节第五节 醇、酚和醚的卤置换反响醇、酚和醚的卤置换反响学习内容：学习内容：学习卤化剂学习卤化剂SOX2，HX，有机磷卤，有机磷卤化物等对醇羟基、酚羟基、羧羟基化物等对醇羟基、酚羟基、羧羟基的置换反响，以及其它官能团化合的置换反响，以及其它官能团化合物卤化物、芳香重氮盐化合物物卤化物、芳香重氮盐化合物的卤置换

52、反响，掌握各类卤化剂的的卤置换反响，掌握各类卤化剂的反响特点和应用范围。反响特点和应用范围。Organic Reactions for Drug SynthesisROHRXArOHArXRCOOHRCOXRXX= Cl、BrXRXX = F、IX概概 述述Organic Reactions for Drug SynthesisRCOOAgX2RXAgXCO2X= BrIArN2ClArXN2Organic Reactions for Drug Synthesis一、醇的卤置换反响一、醇的卤置换反响1. 1. 醇与氢卤酸的反响醇与氢卤酸的反响ROHHXRXH2O(1) (1) 可逆反响可逆反响

53、 使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成的水从平衡混合物中移走，可使反响加速，产率提高。的水从平衡混合物中移走，可使反响加速，产率提高。去水剂包括：去水剂包括：H2SO4H2SO4、H3PO4H3PO4、无水、无水ZnCl2ZnCl2，CaCl2CaCl2恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等Organic Reactions for Drug Synthesis(2) 反响活性：反响活性： 醇：醇： 苄醇、烯丙醇苄醇、烯丙醇 叔醇叔醇 仲醇仲醇 伯醇伯醇 HX：HI HBr HClROHHXRXH2OOrganic

54、Reactions for Drug Synthesis(3) (3) 醇与碘的置换反响醇与碘的置换反响ROH + HIRI + H2ORI + HIRH + I2注：注：HI 有较强的复原性，易将反响生成的碘代有较强的复原性，易将反响生成的碘代烃复原生成烃烃复原生成烃醇的碘置换一般用醇的碘置换一般用 KI / H3PO4 (or PPA)作为碘作为碘化剂，也可以用化剂，也可以用 I2 / P 的方法的方法.Organic Reactions for Drug Synthesis4醇的氯置换反响醇的氯置换反响活性较大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或活性较大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或 HCl 气气

55、体，而伯醇常用体，而伯醇常用 浓浓HCl-ZnCl2 进行反响。进行反响。CH3(CH2)2CH2OH浓HCl - ZnCl24hCH3(CH2)2CH2ClCCH3CH3H3CH2COHgas HClr.t. 15minCCH3CH3H3CH2CCl浓浓HCl-ZnCl2 : Lucas 试剂试剂Organic Reactions for Drug Synthesis2. 醇与氯化亚砜醇与氯化亚砜SOCl2 ) 的反响的反响ROH + SOCl2RCl + SO2 + HCl优点：优点： 反响中生成的氯化氢和二氧化硫均为气反响中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可

56、得体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯的卤化烃。纯的卤化烃。Organic Reactions for Drug Synthesis1 1反响中参加少量有机碱如吡啶做催化剂。可反响中参加少量有机碱如吡啶做催化剂。可加快反响速度。加快反响速度。OCH2OHSOCl2 ,Nr.t. 3-4hOCH2ClOrganic Reactions for Drug Synthesis2SOCl2 与与DMF二甲基甲酰胺合用，反响速二甲基甲酰胺合用，反响速度和选择性均大大提高。度和选择性均大大提高。HOHOOOSOCl2SOCl2 , DMF, 20 minClClOO不反应 !(75%)Organic

57、Reactions for Drug Synthesis3. 醇与卤化磷的反响醇与卤化磷的反响R-OHPX3R OPXXR-XH PXXOH X+N-ClCH3-S-CH3NCS CH3SCH3HOOHClOH4. 与其它卤化剂与其它卤化剂选择性的卤化选择性的卤化苄位与烯丙位苄位与烯丙位-OH-OHoNClEtBF42-氯 代 -3乙 基 苯 并 唑 四 氟 硼 酸 盐OSiR3HOHOOSiR3BrBroNClCOOMeCOOMeEtBF4构型反转Et4N+Br-/CH2Cl2Organic Reactions for Drug Synthesis二、酚羟基的卤素置换反响二、酚羟基的卤素置换

58、反响 酚羟基的活性小，在醇置换反响中应用酚羟基的活性小，在醇置换反响中应用的的HX和和SOCl2均不能在酚的置换反响中有满均不能在酚的置换反响中有满意的效果。意的效果。 一般需用强卤化剂，一般需用强卤化剂， 如如 PCl5 PCl5 / POCl3 的混合物的混合物, 或有机磷卤化物。或有机磷卤化物。 活性：活性： PCl5 POCl3 POCl3 活性弱，可用于杂环化合物的活性弱，可用于杂环化合物的卤置换反响。卤置换反响。Organic Reactions for Drug Synthesis1 PCl5与酚羟基的卤置换反响温度不宜过高与酚羟基的卤置换反响温度不宜过高 原因：原因：PCl5受

59、热易离解，温度越高，离解受热易离解，温度越高，离解程度越大，置换能力越低。程度越大，置换能力越低。 PCl5PCl3 + Cl2Organic Reactions for Drug Synthesis2 2缺电子杂环上羟基的卤置换反响相比照较容缺电子杂环上羟基的卤置换反响相比照较容易。如喹啉环上羟基的卤置换。易。如喹啉环上羟基的卤置换。NOHCH3PCl5 或 POCl3NClCH3Organic Reactions for Drug Synthesis3 3置换活性较小的酚羟基，可使用有机磷卤化置换活性较小的酚羟基，可使用有机磷卤化物。这些试剂沸点较高，可在较高温度和不加压的物。这些试剂沸点

60、较高，可在较高温度和不加压的条件下进行卤化。条件下进行卤化。OHClPh3PBr2200 BrClOrganic Reactions for Drug Synthesis三、醚的卤置换反响三、醚的卤置换反响如：氢卤酸如：氢卤酸(HI、KI/H3PO4、HBr) 等。等。直链醚很难发生此反响，主要是环醚和芳基烷基直链醚很难发生此反响，主要是环醚和芳基烷基醚。醚。 OHIH3PO4ICH2CH2CH2CH2IHBr/ H2SO4OKIH3PO4I(CH2)5IBr(CH2)5BrOrganic Reactions for Drug Synthesis四、羧酸羟基的卤置换反响四、羧酸羟基的卤置换反响