沐舒坦ARDS篇

1、沐舒坦沐舒坦在在ALI/ARDSALI/ARDS患者中的应用患者中的应用内容提要内容提要 ALI/ARDS的病理生理特点及治疗原则的病理生理特点及治疗原则 从从ALI/ARDSALI/ARDS指南的药物治疗引发的思考指南的药物治疗引发的思考 沐舒坦防治沐舒坦防治ALI/ARDS的机制及研究进展的机制及研究进展 ALI/ARDS的发病情况的发病情况 急性肺损伤(ALI)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命并影响其生存质量。 2005年的研究显示，ALIARDS发病率为每年7910万和5910万。严重感染时， ALIARDS患病率可高达25%-50%。

2、总体来说，目前ARDS的病死率仍较高，一项荟萃分析显示，ARDS的病死率高达50%。 ALIARDS明显增加了社会和经济负担，甚至可与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、哮喘或心肌梗死等相提并论。急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006(2006）ALI/ARDS的病理生理特点的病理生理特点各种损伤（如严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病）肺毛细血管内皮通透性增加肺泡上皮细胞损伤弥漫性肺间质水肿及肺泡水肿病理生理特征病理生理特征：肺容量减少、肺顺应性下降、严重的通气/血流比例失调急性低氧性呼吸功能不全或衰竭临床表现临床表现：进行性低氧血症

3、和呼吸窘迫肺部影像学表现肺部影像学表现：非均一性的渗出性病变急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006(2006）失活表面活性物质正常肺泡正常肺泡急性期受损肺泡急性期受损肺泡完整II型细胞坏死或凋亡的坏死或凋亡的IIII型细胞型细胞表面活性物质层II型细胞肺泡腔迁移的白细胞透明膜肺泡巨噬细胞激活的白细胞富含蛋白的水肿液氧化剂氧化剂中国指南：中国指南：ALI/ARDS的治疗原则的治疗原则原发病治疗呼吸支持治疗：包括氧疗、机械通气。ALI/ARDS药物治疗： 液体管理 糖皮质激素 一氧化氮（NO）吸入 肺泡表面活性物质（PS） 前列腺素E1（PG

4、E1） 抗氧化剂：丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸（NAC） 环氧化酶抑制剂 细胞因子单克隆抗体或拮抗剂 己酮可可碱 重组人活化蛋白 酮康唑 鱼油急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006(2006）肺泡表面活性物质肺泡表面活性物质(PS) 治疗治疗ALI/ARDS的理论基础的理论基础PS 是由肺泡型细胞分泌的一种脂蛋白，主要成分是二棕搁酰卵磷脂，分布于肺泡液体分子层的表面表面活性物质层。PS的生理意义在于能降低肺泡表面张力，增加肺的顺应性，维持肺泡容积稳定，并能减轻肺部炎症反应，阻止氧自由基对细胞膜的氧化损伤，防止肺不张和肺水肿。动物模型和肺泡

5、II型上皮细胞离体培养的体外研究结果显示，氧自由基等造成肺损伤时，II型细胞内的PS前体物质减少，其分泌到肺泡的板层体也减少；而在肺损伤恢复期，它们的量有显著增加。由此表明肺损伤时肺泡II型上皮细胞PS的合成和分泌功能受损，易引起肺泡塌陷。因此，补充PS可能成为ARDS的治疗手段。急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006）封志纯等封志纯等. 国外医学生理、病理科学与临床分册国外医学生理、病理科学与临床分册 1995;15:269-271现状与思考现状与思考 现状现状：目前市场上的外源性PS制剂（如猪肺磷脂注射液固尔苏）价格非常昂贵，且用药途

6、径不便，需行气管插管经导管滴注给药，并且有可能因为操作技术等因素无法达到有效的肺沉积率而不能发挥应有疗效。 思考思考：具有促进肺泡II型上皮细胞合成及分泌内源性PS作用的药物如沐舒坦，是否可为防治ARDS提供一种良好的治疗选择？抗炎抗氧化药物治疗抗炎抗氧化药物治疗ALI/ARDS的理论基础的理论基础中国指南中国指南：全身和局部炎症反应是ALI/ARDS发生和发展的重要机制。研究显示，血浆和肺泡灌洗液中炎症因子浓度升高与ARDS病死率呈正相关。欧美联席会议共识欧美联席会议共识：激活的炎症细胞会释放高活性的氧自由基代谢物包括过氧化氢等。正常情况下机体自身具有抗氧化防御机制，可通过抗氧化酶系统（如S

7、OD）和小分子自由基清除剂（如Vit E）清除这些氧自由基代谢物。但ARDS时，防御机制受损，肺和其他组织就会暴露在氧化损害中。药物干预途径包括增强肺抗氧化防御功能（GSH ，N-乙酰半胱氨酸）和增加氧自由基清除剂（Vit E）。因此，抗炎抗氧化成为ARDS的一种治疗手段。急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006）Artigas A, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1332-1347.思考思考 思考：既然指南提及的丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸可通过提高细胞内谷胱甘肽水平，依靠其氧化还原反

8、应来清除体内氧自由基，从而减轻肺损伤。那么同样被研究证实具有抗炎抗氧化作用的药物如沐舒坦，是否可为防治ARDS提供一种新型治疗选择？沐舒坦沐舒坦独有五大机制，独有五大机制，实现从肺泡到气管的全面保护实现从肺泡到气管的全面保护II型肺泡细胞分泌表面活性物质（扫描电镜8300） 沐舒坦，直接针对沐舒坦，直接针对ARDSARDS药物治疗的药物治疗的2 2大作用靶点大作用靶点Hohlfeld J, et al. Eur Respir J 1997;10:482491.Wauer RR, et al. Eur J Pediatr 1992;151:357-363.Winsel K. Pneumologi

9、e 1992;46(9); 461-475 German Fraschini F, et al. Curr Ther Res 1988;43:734-742.乙酰转移酶花生四花生四 烯烯 酸酸磷脂酶磷脂酶 A A2 2O2NADPHNADPH氧化酶氧化酶O2H2O2. OHOCl 白三烯白三烯前前 列列 腺腺 素素血栓素血栓素沐舒坦促进表面活性物质的合成与释放沐舒坦促进表面活性物质的合成与释放 赵云平，蒋耀光赵云平，蒋耀光. . 创伤外科杂志创伤外科杂志. 2001;3(2):145-7. 2001;3(2):145-7. 减少减少细胞因子及细胞因子及花生花生四烯酸四烯酸代谢物的生成代谢物的生

10、成. .乙 酰 转 移 酶花花 生生 四四 烯烯 酸酸磷脂酶磷脂酶 A A2 2O2NADPHNADPH氧化酶氧化酶O2H2O2. OHOCl 白白 三三 烯烯前前 列列 腺腺 素素血血 栓栓 素素沐舒坦抗沐舒坦抗炎及抗氧化特性炎及抗氧化特性 沐舒坦沐舒坦抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2A2活化乙酰转移酶活化乙酰转移酶 直接清除氧自由基直接清除氧自由基 抑制脂质过氧化抑制脂质过氧化 抗氧化抗氧化抗炎抗炎沐舒坦沐舒坦促进促进PSPS合成和分泌合成和分泌沐舒坦对肺泡沐舒坦对肺泡IIII型上皮细胞的修复作用型上皮细胞的修复作用肺组织电镜观察结果肺组织电镜观察结果高习文等高习文等. 中国抗感染化疗杂志中国抗感

11、染化疗杂志 2004;4(3):172-174氨溴索治疗组见肺泡II型上皮细胞内的板层体空泡化较感染组减轻。肺泡表面的PS层分布较均匀，未见明显断裂。（400 000）感染组可见肺泡II型上皮细胞内的板层体空泡化，肺泡腔表面的PS层发生断裂或粗糙不平，肺泡腔内可见脱落的晶格状的管髓体。（200 000）对照组可观察到肺泡II型上皮细胞内正常的板层小体结构和即将向肺泡腔释放的管状髓磷脂结构（70 000）溴己新（溴己新（Na 872872）活性产物）活性产物VIIIVIII（即沐舒坦）（即沐舒坦）对肺泡对肺泡IIII型上皮的作用型上皮的作用Cerutti P, Kapanci Y.方法方法：这项

12、研究中，50只Wistar大鼠被分为5组，分别接受：A和B组：沐舒坦100mg，治疗3-6天。C和D组：沐舒坦200mg，治疗3-6天。T组：安慰剂。 观察项目观察项目：治疗结束后1天处死实验鼠，将肺灌洗原位固定后，分别用光学和电子显微镜进行形态学检测分析。Cerutti P, et al. Respiration 1979;37:241-251.沐舒坦增加肺泡沐舒坦增加肺泡IIII型细胞及板层小体比率，型细胞及板层小体比率，促进表面活性物质生成促进表面活性物质生成研究显示，沐舒坦研究显示，沐舒坦显著增加肺泡显著增加肺泡IIII型上皮细胞型上皮细胞/ /肺泡组织的体积比率肺泡组织的体积比率（V

13、 Vep2ep2/V/VT T），并显著增加板层小体），并显著增加板层小体/ /肺泡组织（肺泡组织（V VLBLB/V/VT T）和板层小体）和板层小体/ /肺肺泡泡IIII型上皮细胞比率（型上皮细胞比率（V VLBLB/V/Vep2ep2），促进表面活性物质的生成），促进表面活性物质的生成。 Vep2/VT VLB/Vep2 VLB/VTCerutti P, et al. Cerutti P, et al. RespirationRespiration 1979;37:241- 1979;37:241-251251.沐舒坦沐舒坦200mg200mg治疗治疗3 3天（天（C C组）或组）或6

14、6天（天（D D组）与对照组（组）与对照组（T T组）的比较组）的比较沐舒坦沐舒坦抗炎抗氧化抗炎抗氧化研究目的：验证沐舒坦清除活性氧如过氧化氢（H2O2）、次氯酸（HCIO）、氢氧自由基（OH）和超氧自由基（O2-），以及抑制自由基诱导的亚油酸过氧化反应的作用，证明其抗氧化特性。研究显示，沐舒坦具有广泛的抗氧化活性，能够有效清除次氯酸和降低氢氧自由基的产生，并能够分解过氧化氢，防止脂质过氧化。这对于临床保护肺组织防止其氧化损伤具有重要意义。沐舒坦有效清除活性氧，抑制脂质过氧化沐舒坦有效清除活性氧，抑制脂质过氧化Nowak D-Free Radical Biology Medicine 1994

15、;16;517-522沐舒坦对沐舒坦对ALIALI肺保护作用的研究肺保护作用的研究方法方法： 7575例急性肺损伤病人随机分为常规治疗组例急性肺损伤病人随机分为常规治疗组(37(37例例) )和沐和沐舒坦治疗组舒坦治疗组(38(38例例) )，沐舒坦治疗组在常规治疗基础上，沐舒坦治疗组在常规治疗基础上加用沐舒坦加用沐舒坦1g/d1g/d，静滴静滴3d3d。 监测指标：监测指标：血液中的血液中的IL-6IL-6，IL-8IL-8和和TNFTNF- -a a水平水平动脉血气分析动脉血气分析SISIR RS S评分评分两组患者两组患者ARDS的发病率和死亡率的发病率和死亡率赵中江，等。中国现代医学杂

16、志赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-108沐舒坦显著抑制炎症介质释放沐舒坦显著抑制炎症介质释放治疗后的炎症介质浓度治疗后的炎症介质浓度（ng/mL）赵中江，等。中国现代医学杂志赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-108常规治疗组常规治疗组沐舒坦组沐舒坦组 沐舒坦组患者的沐舒坦组患者的IL-6IL-6、IL-8IL-8和和TNF- TNF- 下降更明显，与常规治疗组相比，下降更明显，与常规治疗组相比，具有显著统计学意义，具有显著统计学意义，P P0.050.050 02020404060608080100100120120140140160160

17、180180IL-6IL-6IL-8IL-8TNF-TNF-1317416781279145P100mg）时才有一定的促进作用张国清，等张国清，等. . 国外医学呼吸系统分册国外医学呼吸系统分册. 2003;23(2):76-8. 2003;23(2):76-8. 沐舒坦可降低沐舒坦可降低ARDS发病率和死亡率发病率和死亡率沐舒坦治疗组的沐舒坦治疗组的ARDSARDS发病率和死亡率发病率和死亡率均明显低于常规治疗组，均明显低于常规治疗组，具有显著统计学差异具有显著统计学差异（P0.05）赵中江，等。中国现代医学杂志赵中江，等。中国现代医学杂志20042004；1414（22):106-1082

18、2):106-108发生率（发生率（%）0102030405060708090100常规治疗组常规治疗组39.78.1沐舒坦组沐舒坦组13.50ARDS发病率发病率死亡率死亡率沐舒坦有效改善氧合氧合指数沐舒坦有效改善氧合氧合指数氧合指数（ PaO2/FIO2 ）均值 (mmHg)张张清清, , 等等. . 华中医学杂志华中医学杂志. 2003;27(4):174-6. 2003;27(4):174-6. 沐舒坦提高肺部顺应性肺顺应性沐舒坦提高肺部顺应性肺顺应性肺顺应性（CL )均值(ml/cmH2O)张清张清, , 等等. . 华中医学杂志华中医学杂志. 2003;27(4):174-6. .

19、 2003;27(4):174-6. 沐舒坦有效降低肺损伤沐舒坦有效降低肺损伤肺损伤评分张清张清, , 等等. . 华中医学杂志华中医学杂志. 2003;27(4):174-6. . 2003;27(4):174-6. 原研品质，信心保证原研品质，信心保证全球超过全球超过100100个国家约个国家约500500万万患者患者- -年年的的使用经验使用经验原研产品，独原研产品，独有有5 5年保质期，年保质期，信心保障信心保障 祛痰市场祛痰市场第一品牌第一品牌BIBIMalerba M.Malerba M. Expert Opin Drug Metab Toxicol. Expert Opin Dr

20、ug Metab Toxicol. 2008;4(8):1119-1129. 2008;4(8):1119-1129. 总结总结 炎症反应和氧自由基导致肺组织损伤和表面活性物质减少是ALI/ARDS发生发展的主要原因 沐舒坦具有促进表面活性物质合成和广泛的抗炎抗氧化，作用，直接针对ALI/ARDS药物治疗的2大作用靶点 沐舒坦为ALI/ARDS患者提供有效的肺保护作用，促进呼吸功能的恢复，并显著降低ARDS的发病率和死亡率沐舒坦沐舒坦针产品信息针产品信息 通用名称:盐酸氨溴索注射液 商品名称:沐舒坦/Mucosolvan 剂型:小水针(静脉注射液) 规格:2ml/15mg/支 包装:安瓿 5支/盒 有效期:60个月 全国建议零售价格:36.9元/盒.7.38元/支.仿制品产品信息沐舒坦兰苏开顺伊诺舒维可莱菲得欣津欣剂型小水针粉针粉针小水针大输液粉针规格15mg/2ml/支30mg/支30mg/支15mg/2m/支30mg/4ml/支30mg/100ml15mg/支包装5支/盒2支/盒1支/盒10支/盒5支/盒100ml/瓶1支/盒零售价格(参考)7.5元/支14元/支8.6-16元/支不等 6.5元/支14元/支 35元/瓶5-10元/支生