放线菌素D拼合治疗癌症

1、放线菌素D拼合治疗癌症放线菌素D（actinomycin D ）由链霉菌产生的、可与DNA结合，阻挡RNA聚合酶的移动，抑制RNA合成的一种抗生物素。放线菌素D又称更生霉素，分子中含有一个苯氧环结构，通过它连接两个等位的环状肽链。其为其为细胞周期非特异性药物，但对G1期前半段最敏感，即相当tRNA合成时。第1页/共21页放线菌素放线菌素D分子式分子式第2页/共21页放线菌素放线菌素D作用于作用于RNA的具体机制的具体机制 放线菌素D能与DNA双螺旋结合产生细胞毒性。与脱氧鸟苷间形成的结晶性复合物的调衍射研究表明本品的酚恶嗪酮（phenoxazone）环平面可嵌入到DNA的鸟苷和胞苷的碱基对之间

2、，其肽链部分则沿着螺旋小沟伸展。这样，就使本品与DNA结成的复合物很稳定，结果阻断了RNA多聚酶对DNA的转录。对RNA合成的抑制作用主要是RNA链的延伸而不是影响它的起始。第3页/共21页放线菌素放线菌素D-适应症适应症 实体瘤实体瘤。与长春新碱、阿霉素合用，治疗维耳姆期。与长春新碱、阿霉素合用，治疗维耳姆期(Wilms)瘤；与氟尿嘧啶合用治疗绒毛膜上皮癌及恶瘤；与氟尿嘧啶合用治疗绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎；与环磷酰胺、长春碱、博来霉素顺铂合用，治疗睾丸瘤；与阿霉素、环磷酰胺、长春新碱合用，性葡萄胎；与环磷酰胺、长春碱、博来霉素顺铂合用，治疗睾丸瘤；与阿霉素、环磷酰胺、长春新碱合用，治疗软组织

3、肉瘤、尤因治疗软组织肉瘤、尤因(Ewing)瘤；也可用于治疗恶性淋巴瘤的联合化疗方案中。瘤；也可用于治疗恶性淋巴瘤的联合化疗方案中。 与放射治疗合用与放射治疗合用，提高肿瘤对，提高肿瘤对放射治疗的敏感性。本品浓集并滞放射治疗的敏感性。本品浓集并滞留于有核细胞内，妨碍放射修复。留于有核细胞内，妨碍放射修复。第4页/共21页 长期以来，传统抗癌药物大都是作用于肿瘤细抱的DNA合成和细胞分裂过程，它们主要包括抗代谢药和烷化剂等。尽管传统抗癌药物具有一定的临床疗效，但由于它们无法区分肿瘤细胞和正常机体细胞，因而会引起严重毒副反应。如放线菌如放线菌素素可引起白细胞及血小板减少。因此必须对其进。因此必须对

4、其进行优化设计，靶向作用于癌细胞。行优化设计，靶向作用于癌细胞。第5页/共21页单克隆抗体单克隆抗体 由单一杂交瘤细胞克隆分泌的只能识别一种表位（抗原决定簇）由单一杂交瘤细胞克隆分泌的只能识别一种表位（抗原决定簇）的高纯度抗体。的高纯度抗体。 单克隆抗体可直接用于人类疾病的诊断、预防、治疗以及免疫单克隆抗体可直接用于人类疾病的诊断、预防、治疗以及免疫机制的研究，为人类恶性肿瘤的免疫诊断与免疫治疗开辟了广机制的研究，为人类恶性肿瘤的免疫诊断与免疫治疗开辟了广阔前景阔前景 抗体可以识别并结合于特定的抗原。治疗的抗体往往识别肿瘤抗体可以识别并结合于特定的抗原。治疗的抗体往往识别肿瘤特异抗原（只在肿瘤

5、细胞表面）。注射进入人体后，随循环经特异抗原（只在肿瘤细胞表面）。注射进入人体后，随循环经过全身，遇见肿瘤抗原就结合（随机发生，并不是可以找到肿过全身，遇见肿瘤抗原就结合（随机发生，并不是可以找到肿瘤）。这样，如果抗体的另外一端还携带了药物，这样就可以瘤）。这样，如果抗体的另外一端还携带了药物，这样就可以把药物运输到肿瘤旁边了。把药物运输到肿瘤旁边了。第6页/共21页药物拼和药物拼和 DNA作为抗肿瘤药物的作用靶点，一般通过共价结合和非键结合而产生作用。因为单克隆抗体是作用于癌作为抗肿瘤药物的作用靶点，一般通过共价结合和非键结合而产生作用。因为单克隆抗体是作用于癌细胞表面抗原而放线菌素细胞表面

6、抗原而放线菌素D是进去细胞作用于细胞内是进去细胞作用于细胞内DNA，故易采用非共价键结合的方式将两者相连。主，故易采用非共价键结合的方式将两者相连。主要包括外部要包括外部静电作用静电作用、嵌插结合嵌插结合、沟区结合沟区结合三种方式。因为放线菌素有两条相同肽链故其表面有三种方式。因为放线菌素有两条相同肽链故其表面有静电作用静电作用，当其与单克隆抗体结合时，作用力弱，与癌细胞表面特异抗原结合后，单克隆抗体构像发生改变，放线菌当其与单克隆抗体结合时，作用力弱，与癌细胞表面特异抗原结合后，单克隆抗体构像发生改变，放线菌素脱落并进入癌细胞内，从而发挥其作用，达到杀死癌细胞的目的。素脱落并进入癌细胞内，从

7、而发挥其作用，达到杀死癌细胞的目的。第7页/共21页参考文献参考文献1 Dactinomycin Impairs Cellular Respiration and Reduces Accompanying ATP Formation Zhimin Tao, Syed S. Ahmad, Harvey S. Penefsky, Jerry Goodisman,* and Abdul-Kader Souid Mol. Pharm. , 2006, 3 (6), pp 762772 Publication Date (Web): September 23, 2006 Copyright 2006 A

8、merican Chemical Society2 Caspase Activation by Anticancer Drugs: The Caspase Storm Zhimin Tao, Jerry Goodisman,* Harvey S. Penefsky, and A.-K. Souid* Mol. Pharmaceutics, 2007, 4 (4), pp 583595 Publication Date (Web): April 17, 2007 Copyright 2007 American Chemical Society3 Antineoplastic Agents. 53

9、6. New Sources of Naturally Occurring Cancer Cell Growth Inhibitors from Marine Organisms, Terrestrial Plants, and Microorganisms George R. Pettit*, Fiona Hogan, Jun-Ping Xu, Rui Tan, Toshihiko Nogawa etc. J. Nat. Prod., 2008, 71 (3), pp 438444 Publication Date (Web): March 8, 2008 Copyright 2008 Th

10、e American Chemical Society and American Society of Pharmacognosy第8页/共21页第9页/共21页第10页/共21页第11页/共21页第12页/共21页Insert text here第13页/共21页第14页/共21页Picture Frame第15页/共21页Insert text hereInsert text hereInsert text hereInsert text hereInsert text hereInsert text here第16页/共21页第17页/共21页药物拼和药物拼和 DNA作为抗肿瘤药物的作用

11、靶点，一般通过共价结合和非键结合而产生作用。因为单克隆抗体是作用于癌作为抗肿瘤药物的作用靶点，一般通过共价结合和非键结合而产生作用。因为单克隆抗体是作用于癌细胞表面抗原而放线菌素细胞表面抗原而放线菌素D是进去细胞作用于细胞内是进去细胞作用于细胞内DNA，故易采用非共价键结合的方式将两者相连。主，故易采用非共价键结合的方式将两者相连。主要包括外部要包括外部静电作用静电作用、嵌插结合嵌插结合、沟区结合沟区结合三种方式。因为放线菌素有两条相同肽链故其表面有三种方式。因为放线菌素有两条相同肽链故其表面有静电作用静电作用，当其与单克隆抗体结合时，作用力弱，与癌细胞表面特异抗原结合后，单克隆抗体构像发生改变，放线菌当其与单克隆抗体结合时，作用力弱，与癌细胞表面特异抗原结合后，单克隆抗体构像发生改变，放线菌素脱落并进入癌