川崎病诊疗的新进展

1、川崎病诊疗的一些川崎病诊疗的一些新进展新进展概述概述n皮肤粘膜淋巴结综合症（muco-cuta-meous lymph node syndrome，MCLS）又称川崎病（Kawasaki diseaes），是一种以全身血管炎变为主要病理的急性发热性出疹性小儿疾病。 概述概述n1967年日本川崎富作医生首次报道。由于本病可发生严重心血管病变，引起人们重视。概述概述n1976年我国首例川崎病报导， 1990年北京儿童医院风湿性疾病住院病例中，川崎病67例，风湿热27例。1992年1997年，在江苏省及陕西省进行了川崎病的流行病学调查，江苏省年共检出509例，发病有逐年增加趋势，但是并未发现流行。n

2、20062010年，苏州大学附属儿童医院川崎病流行病学特征分析显示，男女比例约为1.91：1。发病率逐年增多，呈散发或小流行，5岁以下占80% ，平均年龄1.5岁，男:女=1.5:1，20%发生冠状动脉损害（CAL），继发性心脏病居首位。概述概述n自首次报告40多年来世界各地均有报道，目前已是5岁以下幼儿常见的发热性疾病之一。由于其最危险病变发生在心脏，现已逐渐取代风湿热成为儿童获得性心脏病中最常见的疾病。流行病学流行病学nKD发病率存在明显的地区差别和种族差异。新近资料显示，以5岁以下儿童为统计对象，KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国

3、大陆和欧美国家缺少全国性的调查网络，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示KD发病率呈逐年上升趋势。流行病学：各国家地区发病率情况流行病学：各国家地区发病率情况 n日本(2007)：184.6/100,100n韩国(2000-04):73.7-95.5/100,100n台湾:69/100,100n香港(2007):53/100,100n上海(2002):16.2-36.8/100,000n北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000n美国(白人):9.1/100,100病因病因n总的病因目前并不清楚n推测可能与以下一些因素相关: 1. 感染:各种病原体（如细菌、病毒、支

4、原体、真菌等） 均可能引起，川崎病的发病有明显的季节性，推测可能与病毒感染的流行病学有关。但缺乏直接证据证明。 2. 遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13% 。病因病因 3.风媒性病原菌 ？ 日本研究20 世纪 70 年代的 3 次大流行有明显的风向性，与西北风相关。日本的一项关于 KD 疾病的研究表明，20 世纪 70 年代，日本 KD 病有三次全国性的大流行，每次流行持续数周，其发病率最高的时期分别在 1979 年 4 月，共 6700 例；1982 年 5 月，共 16,100 例以及 1986 年 3 月，共 14,700

5、例。病因病因n 3 次流行明显与西北风相关，在晚秋和冬天，低气压中心集中于日本东北部。当季风转移为东南风时，疾病也停止流行。在夏天，很少发生 KD 病，这时季风从南部吹过日本。感染？感染？易感人群易感人群（遗传学背景）（遗传学背景）异常免疫反应异常免疫反应全身性血管炎，全身性血管炎，冠状动脉损害冠状动脉损害发病机制发病机制发病机制发病机制发病机制发病机制临床表现临床表现n急性起病n好发于婴幼儿，39；热程10-14天，至少5天；少数病人3周或10天；可有体温退后1-2天复升，或3次反复。临床表现临床表现n2、眼结膜炎89-100%患者,急性期发热后24-48小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充

6、血；无水肿及分泌物；1-2周消退，自限性。 临床表现临床表现n3、口腔黏膜病变发病后24-48小时出现；持续9-12天；与眼充血时间相近；草莓舌；口唇黏膜及皮肤交界处皲裂。 临床表现临床表现n4、四肢变化急性期：手足末梢出现红斑，硬肿；恢复期：指趾端脱屑。急性期：手足末梢出现红斑，硬肿急性期：手足末梢出现红斑，硬肿恢复期：指趾端脱屑恢复期：指趾端脱屑临床表现临床表现n5、多形性皮疹发热后数天,于手足硬肿周期出现；多形性红色皮疹:播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热；全身性分布；持续5-7天；卡介苗接种处红斑硬结。 多形性红色皮疹多形性红色皮疹临床表现临床表现

7、n6、颈部淋巴结肿大70%病人发生，发病后1-2天出现持续约10天；颈淋巴结肿大1.5cm以上；多单侧发生；非化脓性，触痛不明显；偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎”。其他临床表现其他临床表现n1、消化系统消化系统：1/3-1/4急性期；腹痛、腹泻，偶有恶心；肝细胞侵犯：10-20%；轻度黄疸及转氨酶升高；胆囊肿痛：10%。其他临床表现其他临床表现n2、泌尿系统泌尿系统:1/3急性期；蛋白尿；非特异性尿道炎；无菌性脓尿。其他临床表现其他临床表现n3、骨骼肌肉系统骨骼肌肉系统:1/3急性期及亚急性期关节炎、关节疼痛，多大关节受累。n4、中枢神经系统中枢神经系统:15%急性期；无菌性脑膜炎，

8、主要通过脑脊液诊断。 其他临床表现其他临床表现n5、心血管系统（决定该病病死率的主要原因）心血管系统：1/2急性期及亚急性期；心肌炎：3mm；5岁以上童，冠脉内径4mm； 任一节段冠脉内径为邻近节段的1.5倍上； 冠脉内腔出现明显不规则。实验室检查实验室检查 冠状动脉扩张（美国心脏病学会）：有文献表明，儿童体表面积与冠脉内径高度正相关，用体表面积对冠脉内径测值进行校正后，评价冠脉扩张更可靠。美国心脏病学会建议采用Zorzi建立的方法，将同一体表面积冠脉测值超过均数的标准差定为z值，即超过一个标准差z值为1，任何年龄z值25则视为冠脉扩张。 冠脉管壁回声增强及扩张冠脉管壁回声增强及扩张实验室检查

9、实验室检查冠状动脉瘤：小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径4mm。中等动脉瘤：冠脉管腔内径4mm且8mm，5岁发病的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内径的1.54倍。巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径8mm，5岁的儿童，管腔内径正常冠脉内径的4倍。 冠状动脉瘤冠状动脉瘤KD并发冠脉损害的高危评分指标：并发冠脉损害的高危评分指标：a.血钠133mmolL(2分)；b.AST100IUL(2分)；c.血中性粒细胞分类80(2分)；d.IVIG开始治疗时间在病程4d内(2分)； e.CRP100mgL(1分)；f.血小板计数30010 L(1分)；g.年龄1岁(1分)。 总积分为11，如果综合评估积分在7分以上，则

10、为KD并发冠脉损害的高危人群。 诊断标准诊断标准 （日本（日本2002年修订的年修订的第第5版诊断标准）版诊断标准） 发热5天以上； 结膜充血； 口腔黏膜变化； 四肢变化； 多形性皮疹； 颈部淋巴结肿大。 注：6个主症状中，含发热在内的5条即可确诊;或具四个主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病变者也可诊断KD。诊断标准诊断标准 （日本（日本2002年修订的年修订的第第5版诊断标准）版诊断标准）n诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染(麻疹、腺病毒、肠道病毒、EB病毒)；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应；Ste

11、vensJonhson综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应(红皮水肿性多神经病)。 不完全川崎病的诊断不完全川崎病的诊断n该类患儿的临床特征少于典型KD患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全(incomplete)”KD比“不典型(atypical)” KD更为确切。 n发生率：不完全川崎病约占总病例的10%。 注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。不完全川崎病的诊断不完全川崎病的诊断n患儿具有发热5d，但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，都应该考虑不全性川崎病。n不完全KD的症状出现频度分别为发热75，结膜变化75，四肢末

12、端改变70，口唇变化65，皮疹50，颈部淋巴结肿胀出现频度较低35。因此不完全KD中，以发热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。不完全川崎病的诊断不完全川崎病的诊断n不完全KD疑似患儿评估诊断步骤及评估（2004年美国心脏病学）；n黄敏等，实用儿科临床杂志第23卷第1期（2008年1月），中文版。发热发热5 5天以上，另有天以上，另有2-32-3条主征条主征评价患者临床特征评价患者临床特征符合符合KD不符合不符合KDKD可能性小可能性小继续发热继续发热评价实验室检查结果评价实验室检查结果CRP3.0mg/dl和和ESR 40mm/hrCRP3.0mg/dl和和ESR 40mm/hr

13、逐日随访逐日随访继续发热继续发热2天天发热消退发热消退未出现蜕皮未出现蜕皮典型蜕皮典型蜕皮不必随访不必随访超声检查超声检查实验室辅助指标符合实验室辅助指标符合3条条实验室辅助指标符合实验室辅助指标符合 3条条超声检查超声检查IVIG治疗并做超声治疗并做超声超声（）超声（）超声（）超声（）IVIG治疗治疗持续发热持续发热发热消退发热消退重复超声请专家会诊重复超声请专家会诊KD可能性小可能性小治疗治疗n尽管对某些治疗原理仍不十分清楚，但临床试验已经建立有效治疗方法。n急性期治疗目的：控制全身非特异性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓阻塞。n有关急性期治疗现存争议或分歧主要集中在难治性病例的药物选择

14、，包括糖皮质激素（GCs）和抗细胞因子生物制剂等。 治疗治疗n1、控制血管炎症-阿司匹林急性期使用较大剂量阿司匹林： 30-50mg/kg/天，分3次口服（日本） 50-100mg/kg/天，分4次口服（美国心脏学会） a、热退后36-48小时使用小剂量阿司匹林(3-5 mg/kg/天) 如冠脉正常则使用6-8周；如有冠脉损害者需服至冠状动脉内径恢复在3mm以下。 b、30-50mg/kg/天，分2-3次口服，热退后3天逐渐减量，约两周减量至3-5mg/kg，维持6-8周。（儿科学6版）治疗治疗n2、抗血小板凝集-双密达莫 冠状动脉扩张：加双密达莫 35mg/kgd维生素20-30mg/kgd

15、治疗治疗n3、减少冠状动脉病变-大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG） 丙种球蛋白静脉滴注400mg/kgd，连续5天输注。或2g/kg，一次输注。治疗治疗nIVIG治疗时机：目前推荐治疗时机为发病后10天内；治疗于病程5天内者，可能需要再次IVIG；如果KD早期没有得到及时诊断，在发病后的10d仍可考虑应用IVIG。静脉丙球抵抗静脉丙球抵抗n定义：首次使用静脉丙球36小时后病人持续发热(38)。n发生率：约为10-20%。n原因：基因多态性；川崎综合征，可能和川崎病有区别；执行IVIG的差异。静脉丙球抵抗的治疗静脉丙球抵抗的治疗n单次或重复IVIG；n大剂量IVIG并加用甲泼尼龙；n环磷酰胺；

16、n甲氨喋呤；n环孢霉素A；n血浆置换。治疗治疗n4、糖皮质激素在KD的治疗中，糖皮质激素的作用仍是一个非常有争议的话题。早期Kato等人的研究认为，单用泼尼松口服可促进冠状动脉瘤的发生（1979）。也有作者认为，在阿司匹林或IVIG应用的基础上，加用泼尼松治疗，可使发热时间缩短、冠脉扩张发生率降低（1982，1999）。但Sundel等人报道，患者在接受IVIG和阿司匹林治疗的基础上加或不加静脉甲泼尼龙(30mgkg)对冠状动脉结局的影响无明显不同（2003）。 治疗治疗有文献报道，使用糖皮质激素可一定程度缩短住院时间，降低某些炎性因子的表达，但尚缺乏足够证据支持糖皮质激素对冠状动脉的结局有积

17、极影响。目前国内多数人的观点是其一般不作为治疗KD的首选药物，适用于KD并发严重的心脏炎伴心功能不全或对IVIG治疗不反应且病情难以控制者。治疗治疗n5、对症及支持疗法：补液、护肝、护心等治疗，如能量合剂等。治疗进展治疗进展n抗细胞因子疗法:血浆置换（5%Albumin液置换，3日）、已酮可可碱等。n血栓溶解（溶栓）疗法：常用尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），亦可选用修饰型t-PA。随访随访nKD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d左右，与KD发热高峰并不在同一时间点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。n中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在KD慢性期，部分冠脉瘤

18、可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。n因此正确的KD随访策略非常重要。随访随访n参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的KD随访指南，建议KD随访策略如下：(1)在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林3-5mg(kgd)，8周后可停用阿司匹林，无需限制日常活动。发病后4周、8周、6个月、1年和5年，随诊体检、复查2-DE和ECG。最后1次随访时建议加做负荷ECG检查。随访随访(2)小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林3-5mgkg治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后1-2年。1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。1年内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查2-DE和ECG至升入初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2-DE提示冠状动脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔4-5年进行1次包括负荷ECG在内的随访，直至升入大学。对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者，升入初