临床药理学—治疗药物监测

1、第四章第四章 治疗药物监测治疗药物监测Therapeutic Drug Monitoring, TDM1. 1. 掌握掌握治疗药物监测的原理和基础知识治疗药物监测的原理和基础知识2. 2. 掌握掌握治疗药物监测的指征治疗药物监测的指征3. 3. 熟悉熟悉治疗药物监测在临床调整给药方案治疗药物监测在临床调整给药方案时的应用时的应用4. 4. 了解了解治疗药物监测的常用方法治疗药物监测的常用方法目的与要求目的与要求教学内容：教学内容：（ 4 4 学时学时 ） 一、治疗药物监测的原理与基础一、治疗药物监测的原理与基础 二、治疗药物监测的指征二、治疗药物监测的指征 三、治疗药物监测的临床意义三、治疗药

2、物监测的临床意义 四、治疗药物监测的临床应用四、治疗药物监测的临床应用 五、治疗药物监测常用方法五、治疗药物监测常用方法治疗药物监测治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring,TDM） 又称临床药动学监测又称临床药动学监测（Clinical Pharmacokinetics Monitoring,CPM），），是是近近3030年来在临床药理学与临床药动学领域年来在临床药理学与临床药动学领域内兴起的一门边缘学科。内兴起的一门边缘学科。概概 念念 治疗药物监测治疗药物监测 是在药物代谢动学、药效是在药物代谢动学、药效动力学原理指导下，应用现代化检测、分析动力学原理指导下，

3、应用现代化检测、分析技术，测定患者技术，测定患者血液血液或其他体液中的药物浓或其他体液中的药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟定合理的给药方案、诊断药物合理用药、拟定合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者的用药依从性等，达到过量中毒、判断患者的用药依从性等，达到提高疗效、避免或减少不良反应的目的。提高疗效、避免或减少不良反应的目的。第一节第一节 治疗药物监测的原理和基础治疗药物监测的原理和基础一、血药浓度对药效发挥的重要性一、血药浓度对药效发挥的重要性二、血

4、药浓度与药效的相关模式二、血药浓度与药效的相关模式三、影响血药浓度的因素三、影响血药浓度的因素一、血药浓度对药效发挥的重要性一、血药浓度对药效发挥的重要性（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系（二）药物剂量（二）药物剂量 - - 浓度浓度 - - 效应间的关系效应间的关系（三）有效血药浓度范围（三）有效血药浓度范围（四）目标浓度（四）目标浓度（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系 测定药物的测定药物的血液浓度血液浓度就可作为判断药物就可作为判断药物在受体部位浓度的间接指标。在受体部位浓度的间接指标。 目前，普遍以血浆药物目前，

5、普遍以血浆药物总浓度总浓度作为药物作为药物在作用部位浓度的检测指标。在作用部位浓度的检测指标。（二）药物剂量（二）药物剂量 - 浓度浓度 - 效应间的关系效应间的关系42例癫痫患者口服苯妥英钠例癫痫患者口服苯妥英钠 300mg/日日 10 微克微克/毫升毫升 23例（例（54.8%） 20 微克微克/毫升毫升 8例（例（19%） 1020 微克微克/毫升毫升 11例（例（26.2%）血药浓度与药理效应的相关性更强。血药浓度与药理效应的相关性更强。保泰松的剂量保泰松的剂量 家兔家兔 300 mg/kg 人人 10 mg/kg产生抗炎作用的共同有效血药浓度为：产生抗炎作用的共同有效血药浓度为：10

6、 20 微克微克/毫升毫升（三）有效血药浓度范围（三）有效血药浓度范围 有效血药浓度范围（有效血药浓度范围（therapeutic rangetherapeutic range）是）是指最小有效浓度指最小有效浓度(minimum effect (minimum effect concentration,MECconcentration,MEC) )与最小中毒浓度与最小中毒浓度(minimum (minimum toxic toxic concentration,MTCconcentration,MTC) )之间的血药浓度，临之间的血药浓度，临床上常将此范围称为药物治疗窗。床上常将此范围称为药物

7、治疗窗。 有效血药浓度范围在有效血药浓度范围在TDMTDM中是判断有效、中是判断有效、无效和中毒的无效和中毒的重要重要标志。标志。剂剂 量量效应强度效应强度无效量无效量最小有效量最小有效量极极 量量最小中毒量最小中毒量最小致死量最小致死量常用量常用量安全范围安全范围MTCMECCt图：有效治疗血药浓度范围示意图图：有效治疗血药浓度范围示意图ABC（四）目标浓度（四）目标浓度 所谓目标浓度指的是根据具体病情和药物所谓目标浓度指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。目标值。 与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝与有效浓度范围不同，

8、目标浓度既没有绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果。对的上下限，也不是大量数据的统计结果。二、血药浓度与药效的相关模式二、血药浓度与药效的相关模式（一）血药浓度与药效呈直线关系（一）血药浓度与药效呈直线关系（二）药效滞后于血药浓度（二）药效滞后于血药浓度（一）血药浓度与药效呈直线关系（一）血药浓度与药效呈直线关系效应（效应（E E）E = AlgC + B对数药物浓度（对数药物浓度（LgLgC C ）效应（效应（E E）（二）药效滞后于血药浓度（二）药效滞后于血药浓度效应（效应（E）药物浓度（药物浓度（C ）血药浓度血药浓度 效应的逆时针滞后曲线效应的逆时针滞后曲线药效滞后于血药浓度的原因：

9、药效滞后于血药浓度的原因：1. 药物向效应部位分布需要一定的平药物向效应部位分布需要一定的平衡时间；衡时间；2. 药物的间接作用。药物的间接作用。效应（效应（E）药物浓度（药物浓度（C ）血药浓度血药浓度 效应的顺时针曲线效应的顺时针曲线三、影响血药浓度的因素三、影响血药浓度的因素药物药物本身方面的因素：本身方面的因素： 理化性质、剂型、工艺、相互作用等理化性质、剂型、工艺、相互作用等机体机体方面的因素：方面的因素： 年龄、性别、遗传、生活习惯等年龄、性别、遗传、生活习惯等第二节第二节 治疗药物监测的指征治疗药物监测的指征实施实施TDM的药物应该符合以下的条件：的药物应该符合以下的条件： 血药

10、浓度的变化可以反映作用部位药物浓度变化血药浓度的变化可以反映作用部位药物浓度变化 药效与药物浓度的相关性超过与剂量的相关性药效与药物浓度的相关性超过与剂量的相关性 药理效应不能用临床间接指标评价药理效应不能用临床间接指标评价 已知有效血药浓度范围已知有效血药浓度范围 血药浓度监测方法的特异性、灵敏度、精确性高、血药浓度监测方法的特异性、灵敏度、精确性高、简便快速简便快速一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物二、体内消除按非线性药动学进行的药物二、体内消除按非线性药动学进行的药物三、患有肝、肾、心脏等疾病三、患有肝、肾、心脏等疾病四、治疗作用与毒性反

11、应难以区分四、治疗作用与毒性反应难以区分五、合并用药五、合并用药六、需要长期用药的患者六、需要长期用药的患者七、血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物七、血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物八、其八、其 他他下列情况应进行下列情况应进行TDM：一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物 治疗指数（治疗指数（Therapeutic IndexTherapeutic Index）是衡量药物）是衡量药物安全性的指标。安全性的指标。5050EDLDTI 注注 意：意：治疗指数较大并不能说明其安全性较大。治疗指数较大并不能说明其安全性较大。二、体内消除按非线性

12、药动学进行的药物二、体内消除按非线性药动学进行的药物MTCMEC剂量剂量/ /日日血药浓度血药浓度三、患有肝、肾、心脏等疾病三、患有肝、肾、心脏等疾病四、治疗作用与毒性反应难以区分四、治疗作用与毒性反应难以区分五、合并用药五、合并用药六、需要长期用药的患者六、需要长期用药的患者七、血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物七、血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物八、其八、其 他他 常规治疗剂量无效以及常规剂量下出常规治疗剂量无效以及常规剂量下出现毒性反应现毒性反应 一些已知易于中毒但不得不用的药物一些已知易于中毒但不得不用的药物以及儿童、老年患者以及儿童、老年患者 依从性差的患者依从性差的患者

13、法律上需要提供药物治疗依据或出现法律上需要提供药物治疗依据或出现医疗纠纷医疗纠纷下列情况一般下列情况一般不考虑不考虑进行进行TDMTDM： 药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应 有效血药浓度还不明确的药物有效血药浓度还不明确的药物 药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物的药物 与作用部位的结合不可逆，血药浓度不能反映与作用部位的结合不可逆，血药浓度不能反映治疗效果的药物治疗效果的药物 血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等治疗作用无关的药物等

14、药药 物物 类类 别别药药 物物 名名 称称强心苷类地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药普鲁卡因胺、胺碘酮普鲁卡因胺、胺碘酮抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠抗哮喘药茶碱茶碱抗肿瘤药甲氨蝶呤甲氨蝶呤免疫抑制剂环孢素、他克莫司、马替麦考酚酯环孢素、他克莫司、马替麦考酚酯临床需要进行临床需要进行TDMTDM的药物的药物本院治疗药物监测实例：本院治疗药物监测实例：治疗药物监测色谱图治疗药物监测色谱图 - 标准品标准品治疗药物监测色谱图治疗药物监测色谱图 - 样品样品治疗药物监测报告单治疗药物监测报告单第三节第三节 治疗药物监测的临床意义治疗药物监测的临床意义

15、一、指导临床合理用药一、指导临床合理用药二、给药个体化二、给药个体化三、药物过量中毒的诊断三、药物过量中毒的诊断四、确定合理的给药间隔四、确定合理的给药间隔五、药物遗传学监测五、药物遗传学监测六、判断患者的用药依从性六、判断患者的用药依从性七、医疗差错、医疗纠纷的法律依据七、医疗差错、医疗纠纷的法律依据第四节第四节 治疗药物监测的临床应用治疗药物监测的临床应用一、利用药代动力学原理设计给药方案一、利用药代动力学原理设计给药方案二、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案三、疾病状态下调整给药方案三、疾病状态下调整给药方案一、利用药代动力学原理设计给药方案一、利用药代动力学原理设计给

16、药方案( (一一) )根据负荷剂量和维持剂量设计给药方案根据负荷剂量和维持剂量设计给药方案( (二二) )非线性动力学药物的给药方案非线性动力学药物的给药方案( (一一) )根据负荷剂量和维持剂量设计给药方案根据负荷剂量和维持剂量设计给药方案keR11MLMkMLDDRDeDD211按照按照半衰期半衰期给药时给药时21,44. 1tVCDdavssM( (二二) )非线性动力学药物的给药方案非线性动力学药物的给药方案CKCVdtdCmmssmssmCKCVR二、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案（一）稳态一点法（一）稳态一点法（二）重复一点法（二）重复一点法（三）（三）Bay

17、esian反馈法反馈法（一）稳态一点法（一）稳态一点法CCDD前提条件是：前提条件是：血药浓度与剂量呈血药浓度与剂量呈线性线性关系关系采血必须在血药浓度达到稳态后进行，采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常在下一次给药前采血，测得的血药通常在下一次给药前采血，测得的血药浓度为谷浓度浓度为谷浓度（二）重复一点法（二）重复一点法1C2CCt121ln()xxxCCCkmin1xkssxktkCeCeemin()min( )ssajustajussstCDDC（三）（三）Bayesian反馈法反馈法 该法建立在群体药物动力学基础上，将该法建立在群体药物动力学基础上，将患者患者1 1、2 2点血药浓度

18、的信息与已知的群体点血药浓度的信息与已知的群体药动学参数信息相结合，估算出个体的药药动学参数信息相结合，估算出个体的药动学参数，然后根据个体的药动学参数调动学参数，然后根据个体的药动学参数调整给药方案。整给药方案。具体步骤：具体步骤：根据大量患者根据大量患者1414点需要浓度数据，建立点需要浓度数据，建立群体数据库。群体数据库。使用群体药动学计算机程序，如使用群体药动学计算机程序，如NONMEMNONMEM，估算出群体药动学参数。，估算出群体药动学参数。取患者取患者1 1、2 2个反馈血药浓度点，将相应血个反馈血药浓度点，将相应血药浓度和时间输入反馈方程，即可得到药浓度和时间输入反馈方程，即可得到该患者准确的该患者准确的 药动学参数。药动学参数。应用该个体的药动学参数重新调整给药应用该个体的药动学参数重新调整给药剂量，如此反复至到达最佳剂量。剂量，如此反复至到达最佳剂量。优优 点：点：取血点少取血点少对初始给药方案没有特殊限制，对对初始给药方案没有特殊限制，对药动学模型也没有严格限制药动学模型也没有严格限制对血标本的采集时间无严格限制对血标本的采集时间无严格限制该法可同时考虑心、肝、肾功能的该