儿童难治性支原体肺炎的诊治

1、儿童难治性支原体肺炎的诊治儿童难治性支原体肺炎的诊治第一页，共60页。肺炎支原体（肺炎支原体（MP）感染的现状和挑战）感染的现状和挑战MP已成为儿童社区获得性感染的重要病原已成为儿童社区获得性感染的重要病原传统观念认为传统观念认为MP感染是一种自限性疾病感染是一种自限性疾病MP感染临床实践中的挑战感染临床实践中的挑战重症重症/难治性难治性MP肺炎报道增多肺炎报道增多大环内酯类耐药大环内酯类耐药MP的出现和蔓延的出现和蔓延第二页，共60页。MP肺炎疗效下降（肺炎疗效下降（2000-2006，3岁）岁）张冰张冰,陈志敏陈志敏.中华儿科杂志中华儿科杂志,2010,48(7):53122.62.80第

2、三页，共60页。什么是难治性肺炎支原体肺炎什么是难治性肺炎支原体肺炎难治性难治性MP肺炎肺炎 经大环内酯类抗菌药物治疗经大环内酯类抗菌药物治疗7天后临床症状加重，天后临床症状加重，仍持续发热，肺部影像学表现加重者，应考虑为难治仍持续发热，肺部影像学表现加重者，应考虑为难治性性MP肺炎肺炎 儿童社区获得性肺炎管理指南（儿童社区获得性肺炎管理指南（20132013修订）上修订）上第四页，共60页。难治性肺炎支原体肺炎难治性肺炎支原体肺炎 一些病例发病即使早期应用大环内酯类抗生素治疗，一些病例发病即使早期应用大环内酯类抗生素治疗，体温持续升高，剧烈咳嗽体温持续升高，剧烈咳嗽 胸部胸部X线片示一个或多

3、个肺叶高密度实变、不张或双线片示一个或多个肺叶高密度实变、不张或双肺广泛间质性浸润常合并中量胸腔积液肺广泛间质性浸润常合并中量胸腔积液 支气管镜检查发现支气管内黏稠分泌物壅塞，或伴有支气管镜检查发现支气管内黏稠分泌物壅塞，或伴有粘膜坏死，病程后期亚段支气管部分或完全闭塞，导粘膜坏死，病程后期亚段支气管部分或完全闭塞，导致实变、肺不张难于好转，甚至出现肺坏死，易遗留致实变、肺不张难于好转，甚至出现肺坏死，易遗留闭塞性支气管炎和局限性支气管扩张闭塞性支气管炎和局限性支气管扩张 双肺间质性改变严重者可发生肺损伤和呼吸窘迫，并可继双肺间质性改变严重者可发生肺损伤和呼吸窘迫，并可继发间质性肺炎发间质性肺

4、炎第五页，共60页。难治性难治性MP肺炎肺炎坏死性肺炎坏死性肺炎 闭塞性支气闭塞性支气管炎管炎 大量胸大量胸腔积液腔积液第六页，共60页。难治性难治性MP肺炎肺炎 14天天 15天天第七页，共60页。 气胸入气胸入ICU9月后支气管扩张准备行右下叶月后支气管扩张准备行右下叶切除术，双肺广泛支气管扩张，切除术，双肺广泛支气管扩张，无手术指征无手术指征难治性难治性MP肺炎肺炎第八页，共60页。闭塞性细支气管炎激素治疗后闭塞性细支气管炎激素治疗后难治性难治性MP肺炎肺炎第九页，共60页。透明肺透明肺（Swyer-James-Macleod syndrome）受累肺叶的空气滞留和低灌注受累肺叶的空气滞

5、留和低灌注 是放射学表现透明肺原因是放射学表现透明肺原因第十页，共60页。重症重症MPMP肺炎病程肺炎病程2 2周内支气管粘膜改变周内支气管粘膜改变粘膜花斑样改变粘膜花斑样改变粘膜灰白色结节粘膜灰白色结节粘膜糜烂粘膜糜烂粘膜粗糙粘膜粗糙粘膜溃疡粘膜溃疡粘膜糜烂粘膜糜烂分泌物阻塞分泌物阻塞塑型性栓塞塑型性栓塞孟晨孟晨.中华儿科杂志中华儿科杂志,2010,48(12):954-956第十一页，共60页。重症重症MPMP肺炎病程肺炎病程4 4周以上支气管管腔改变周以上支气管管腔改变管腔变形管腔变形坏死物壅塞坏死物壅塞管腔增生性改变管腔增生性改变网格形成网格形成管腔闭锁管腔闭锁管腔塌陷管腔塌陷管腔变形

6、管腔变形管腔胶冻样坏死物管腔胶冻样坏死物孟晨孟晨.中华儿科杂志中华儿科杂志,2010,48(12):954-956第十二页，共60页。重症重症MPMP肺炎病程肺炎病程4 4周以上支气管管腔改变周以上支气管管腔改变管腔扩张管腔扩张管腔狭窄管腔狭窄管腔反常运动管腔反常运动管腔瘢痕形成管腔瘢痕形成孟晨孟晨.中华儿科杂志中华儿科杂志,2010,48(12):954-956第十三页，共60页。第十四页，共60页。第十五页，共60页。肺炎支原体致病机制肺炎支原体致病机制 吸附于呼吸道上皮细胞表面，抑制纤毛吸附于呼吸道上皮细胞表面，抑制纤毛活动与破坏上皮细胞活动与破坏上皮细胞 免疫学损伤免疫学损伤第十六页，

7、共60页。第十七页，共60页。支原体定植中细胞粘附是一个关键步骤，是通过支原体粘附网络和粘附辅助蛋白完成的，其中粘支原体定植中细胞粘附是一个关键步骤，是通过支原体粘附网络和粘附辅助蛋白完成的，其中粘附辅助蛋白介导与宿主细胞受体结合。附辅助蛋白介导与宿主细胞受体结合。人表面活性蛋白人表面活性蛋白A A 结合蛋白（结合蛋白（human surfactant protein A binding proteinhuman surfactant protein A binding protein，HSP-A HSP-A 结结合蛋白，即合蛋白，即MPN372 MPN372 毒力因子）在肺炎支原体粘附感染中

8、起着重要的作用。毒力因子）在肺炎支原体粘附感染中起着重要的作用。第十八页，共60页。20062006年年KannanKannan和和BasemanBaseman在在PNASPNAS上首次发现已经表明上首次发现已经表明CARD toxinCARD toxin是是来源于肺炎支原体的毒力决定因子，而非来源于人。该蛋白具有来源于肺炎支原体的毒力决定因子，而非来源于人。该蛋白具有ADPADP核核糖基化活性并能导致细胞空泡化，和其他细菌的毒力决定因子很不同，与糖基化活性并能导致细胞空泡化，和其他细菌的毒力决定因子很不同，与P1 P1 黏黏附素相比有更强的免疫原性以及血清学转化能力。附素相比有更强的免疫原性

9、以及血清学转化能力。community-acquired respiratory distress syndrome toxincommunity-acquired respiratory distress syndrome toxin社区获得性呼吸窘迫综合征毒素社区获得性呼吸窘迫综合征毒素第十九页，共60页。在哺乳动物细胞系中在哺乳动物细胞系中 rCARDS Toxin rCARDS Toxin诱导的空泡化诱导的空泡化第二十页，共60页。暴露于暴露于CARDS toxinCARDS toxin后支气管上皮的空泡化后支气管上皮的空泡化A:A:暴露于暴露于43.7 pmol43.7 pmol灭活

10、毒素灭活毒素2 2天后正常的支气管上皮细胞天后正常的支气管上皮细胞B:B:暴露于暴露于43.7 pmol rCARDS toxin243.7 pmol rCARDS toxin2天后的病理改变，广泛的空泡化天后的病理改变，广泛的空泡化第二十一页，共60页。儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗 MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药 全身激素的合理应用全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用 并发症的处理并发症的处理 支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗 混合感染混合感染第二十二页，共6

11、0页。肺炎支原体肺炎治疗肺炎支原体肺炎治疗 抗生素抗生素 ：大环内酯类抗生素、四环素类抗生素、氟喹：大环内酯类抗生素、四环素类抗生素、氟喹诺酮类等，均对支原体有效，但儿童主要使用的是大诺酮类等，均对支原体有效，但儿童主要使用的是大环内酯类抗生素环内酯类抗生素 阿奇霉素口服后阿奇霉素口服后2-3小时达到血药峰值浓度，生物利小时达到血药峰值浓度，生物利用率为用率为37%，具有极好的组织渗透性，组织水平高，具有极好的组织渗透性，组织水平高于血药浓度于血药浓度50-100倍，而血药浓度只有细胞内水平倍，而血药浓度只有细胞内水平的的1/10 服药服药24小时后巨噬细胞内阿奇霉素水平是红霉素的小时后巨噬细

12、胞内阿奇霉素水平是红霉素的26倍，在中性粒细胞内为红霉素的倍，在中性粒细胞内为红霉素的10倍倍 第二十三页，共60页。剂量（剂量（mg/Kg.次）次）最大剂量（最大剂量（g/次）次）第二十四页，共60页。阿奇霉素的适当疗程阿奇霉素的适当疗程过短或过长的疗程都是错误的过短或过长的疗程都是错误的并非一定要静脉注射（抗生素序贯疗法）并非一定要静脉注射（抗生素序贯疗法）一般无需复查一般无需复查MP-IgM，后者转阴不是停药标准，后者转阴不是停药标准不以不以X线作为疗程的标准线作为疗程的标准第二十五页，共60页。Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;2

13、5(Suppl A):73-82.健康志愿者口服健康志愿者口服/ /静脉给予希舒美静脉给予希舒美500mg500mg后的血清药物浓度曲线后的血清药物浓度曲线希舒美的口服希舒美的口服 与静脉与静脉静脉给药静脉给药口服给药口服给药血清药物浓度血清药物浓度(mg/L)希舒美血清浓度维持良好希舒美血清浓度维持良好, ,确保临床疗效确保临床疗效第二十六页，共60页。儿童社区获得性肺炎管理指南（儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）上修订）上CAP抗菌药物疗程抗菌药物疗程 SP肺炎疗程肺炎疗程710d，HI肺炎、肺炎、MSSA肺炎肺炎14d左右，左右，MRSA肺炎疗程宜延长至肺炎疗程宜延长至2128d

14、，革兰阴性肠杆菌肺炎，革兰阴性肠杆菌肺炎疗程疗程1421d，MP肺炎、肺炎、CP肺炎疗程平均肺炎疗程平均1014d，个，个别严重者可适当延长别严重者可适当延长，嗜肺军团菌肺炎，嗜肺军团菌肺炎2128d第二十七页，共60页。儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题 早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗 MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用 并发症的处理并发症的处理 支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗 混合感染混合感染第二十八页，共60页。2002-2008年年ML耐

15、药耐药MP菌株菌株JapanMorozumi M,et al.J Infect Chemother,2010,16:78第二十九页，共60页。北京地区北京地区MP菌株耐药状况菌株耐药状况Xin D,et al.AAC,2009,53(5):215846/50(92%)对对ML耐药耐药第三十页，共60页。上海地区上海地区MP菌株耐药状况菌株耐药状况44/53(83%)对对ML耐药耐药Liu Y,et al.AAC,2009,53(5):2160第三十一页，共60页。MP耐药对疗效的影响（日本）耐药对疗效的影响（日本） MP耐药耐药 MP敏感敏感 例数例数 11 26 总发热时间总发热时间 8d

16、5d p=0.019 MP退热时间退热时间 3d 1d p=0.002 换药率换药率% 63.6 3.8 OR=43.8 P=0.0001第三十二页，共60页。为什么为什么MP耐药仍然好转耐药仍然好转 MP感染的自限性过程感染的自限性过程 阿奇霉素的非抗菌抗炎作用阿奇霉素的非抗菌抗炎作用有激素样抗炎作用，在囊性纤维化和弥漫性泛细支气管有激素样抗炎作用，在囊性纤维化和弥漫性泛细支气管炎的病人中有足够的证据证实这种作用炎的病人中有足够的证据证实这种作用第三十三页，共60页。儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗 MP对大环内酯类（对大环内酯类（

17、Macrolides ,ML）耐药）耐药 全身激素的合理应用全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用 并发症的处理并发症的处理 支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗 混合感染混合感染第三十四页，共60页。肺炎支原体肺炎治疗肺炎支原体肺炎治疗 肾上腺糖皮质激素的应用肾上腺糖皮质激素的应用 在支原体肺炎的发病过程中，有支原体介导的免疫在支原体肺炎的发病过程中，有支原体介导的免疫损伤参与，因此，对重症损伤参与，因此，对重症MP肺炎或肺部病变迁延肺炎或肺部病变迁延而出现的肺不张、支气管扩张、而出现的肺不张、支气管扩张、BO或有肺外部并发或有肺外部并发症者，可应用肾上腺皮质激素治疗症

18、者，可应用肾上腺皮质激素治疗 国外文献以及临床总结，糖皮质激素在退热、促进国外文献以及临床总结，糖皮质激素在退热、促进肺部实变吸收，减少后遗症方面有一定作用，可根肺部实变吸收，减少后遗症方面有一定作用，可根据病情，应用甲基强的松龙、氢化可的松、地塞米据病情，应用甲基强的松龙、氢化可的松、地塞米松或泼尼松松或泼尼松 甲基强的松龙甲基强的松龙1-2mg/Kg/天，一般用天，一般用3天后改为强的天后改为强的松，视病情而定疗程松，视病情而定疗程 第三十五页，共60页。甲强龙与激素受体亲和力最强甲强龙与激素受体亲和力最强激素种类激素种类受体亲和力受体亲和力甲强龙甲强龙1190地塞米松地塞米松710强的松

19、强的松5氢化考的松氢化考的松100糖皮质激素与组织受体的亲和力存在差异糖皮质激素与组织受体的亲和力存在差异第三十六页，共60页。各种皮质激素的相对效价和等效剂量对照各种皮质激素的相对效价和等效剂量对照药物药物抗炎作用抗炎作用钠潴留作用钠潴留作用肾上腺轴抑制肾上腺轴抑制抗炎等剂量抗炎等剂量氢化可的松氢化可的松1.01.01.020mg可的松可的松0.80.8-25mg泼尼松泼尼松4.00.8-5mg泼尼松龙泼尼松龙4.00.84.05mg甲泼尼松龙甲泼尼松龙5.0-6.20.54.04mg地塞米松地塞米松25-260170.75mg氟氢可的松氟氢可的松10-1212512-以氢化可的松作用为以氢

20、化可的松作用为1.0的参照对比的参照对比第三十七页，共60页。激素对激素对MP感染鼠感染鼠BAL菌量的影响菌量的影响Tagliabue C,et al.J Infect Dis,2008;198(8):1180第三十八页，共60页。激素治疗的适应症激素治疗的适应症下列情况可考虑给予激素：下列情况可考虑给予激素：急性期发展迅速、病情严重的急性期发展迅速、病情严重的MP肺炎肺炎肺内并发症，如坏死性肺炎、闭塞性细支气管炎等肺内并发症，如坏死性肺炎、闭塞性细支气管炎等严重肺外表现，如脑膜脑炎严重肺外表现，如脑膜脑炎第三十九页，共60页。激素治疗激素治疗RMPP的指征与时机的指征与时机一般患儿无需使用一

21、般患儿无需使用抗抗MP治疗治疗7天以上无效，仍高热伴肺部病灶进展者天以上无效，仍高热伴肺部病灶进展者下列情况可适当提早：下列情况可适当提早：病情严重，肺部病变广泛或严重肺外表现病情严重，肺部病变广泛或严重肺外表现RMPP高危儿童如高危儿童如CRP早期显著升高早期显著升高第四十页，共60页。激素治疗严重激素治疗严重MP肺炎肺炎15例严重例严重MP肺炎，年龄肺炎，年龄6.11.9岁，男岁，男/女女=10/5抗生素治疗无效，持续发热、胸片恶化抗生素治疗无效，持续发热、胸片恶化入院后给予强的松龙入院后给予强的松龙1mg/kg，共，共3-7天，后逐渐减量维持一周天，后逐渐减量维持一周14例例24小时内退

22、热，数天后临床与胸片改善小时内退热，数天后临床与胸片改善Lee KY,er al.Pediatr Pulmonl,2006,41(3):263第四十一页，共60页。110例例RMPP采用采用2mg/(Kg.d)甲强龙甲强龙*3天的初始治疗策天的初始治疗策略，根据治疗反应略，根据治疗反应分为无效组和有效分为无效组和有效组组陈莉莉陈莉莉.中华儿科杂志中华儿科杂志,2014,52(3):172-175第四十二页，共60页。儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗 MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理

23、应用全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用 并发症的处理并发症的处理 支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗 混合感染混合感染第四十三页，共60页。IVIG治疗重症治疗重症MP肺炎肺炎Mycoplasma pneumoniae and IVIG共检出共检出21篇，均为肺外并发症：篇，均为肺外并发症：Nervous system: encephalitis, encephalopathy, demyelinating polyneuropathy, Guiillan-Barre syndrome,acute motor axonal neuropathy, opsoclonu

24、s-myoclonus syndromeBlood system:transient acquired hemophilis, hemolitic anemiaOther: stevents-johnson,miller-Fisher,Kawasaki syndrome第四十四页，共60页。IVIG治疗治疗MP脑病或脑炎脑病或脑炎Attilakos A,et al.Mycoplasma pneumoniae encephalopathy:recovery after intravenous immunoglobulin.Pediatr Neurol,2008,38:357 2g/kg,ivgt

25、t over 12hChambert Loir C,et al.Immediate relief of mycoplasma pneumoniae encephalitis symptoms after intravenous immunoglobulin.Pediatr Neurol,2009,41:375 1g/kg/d,ivgtt for 3d 第四十五页，共60页。Stevens Johnson Syndrome in Association with Mycoplasma Pneumonia 2g/kg/d,用2天第四十六页，共60页。儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊

26、治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗 MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用 并发症的处理并发症的处理 支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗 混合感染混合感染第四十七页，共60页。儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗 MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药 全身激素的合理应用全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用 并发症的处理并发症的处理 支气管镜的介入治疗支气管镜

27、的介入治疗 混合感染混合感染第四十八页，共60页。胸腔积液的处理胸腔积液的处理少量胸腔积液不需要特殊处理少量胸腔积液不需要特殊处理中等量积液伴呼吸困难或大量积液常需胸腔闭式引流中等量积液伴呼吸困难或大量积液常需胸腔闭式引流在闭式引流基础上，可考虑胸腔内静注纤溶剂如尿激酶在闭式引流基础上，可考虑胸腔内静注纤溶剂如尿激酶如胸膜受累严重，经以上保守治疗无效，可考虑手术治疗，如胸膜受累严重，经以上保守治疗无效，可考虑手术治疗，如胸腔镜手术、开胸胸膜剥离术如胸腔镜手术、开胸胸膜剥离术胸水胸水PH7.2PH7.2、葡萄糖、葡萄糖40mg/dl1000IU/LLDH1000IU/L、胸水、胸水1cm1cm、

28、有分隔、细菌、有分隔、细菌培养阳性常意味着复杂性胸腔积液，此类患儿如无有效引流，常可发展为脓培养阳性常意味着复杂性胸腔积液，此类患儿如无有效引流，常可发展为脓胸胸第四十九页，共60页。坏死性坏死性MP肺炎处理肺炎处理早期足量抗菌药物是目前坏死性肺炎的主要应对策略早期足量抗菌药物是目前坏死性肺炎的主要应对策略少数文献报道对少数文献报道对MP坏死性肺炎加用激素治疗，并取得了较好坏死性肺炎加用激素治疗，并取得了较好的疗效的疗效少数报道采用外科手术切除病变肺组织的方法，治疗脓毒血症症少数报道采用外科手术切除病变肺组织的方法，治疗脓毒血症症状严重持续，内科治疗无效的坏死性肺炎状严重持续，内科治疗无效的坏

29、死性肺炎软式支气管镜介入的疗效没有报道软式支气管镜介入的疗效没有报道第五十页，共60页。儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗 MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用 并发症的处理并发症的处理 支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗 混合感染混合感染第五十一页，共60页。肺炎支原体肺炎治疗肺炎支原体肺炎治疗 MP肺炎病程中呼吸道分泌物黏稠，支气管镜下见黏稠分肺炎病程中呼吸道分泌物黏稠，支气管镜下见黏稠分泌物阻塞支气管，常合并肺不张泌

30、物阻塞支气管，常合并肺不张有条件者，可及时进行支气管镜灌洗有条件者，可及时进行支气管镜灌洗 第五十二页，共60页。支气管镜下介入治疗支气管镜下介入治疗应用支气管下球囊扩张成形术治疗应用支气管下球囊扩张成形术治疗MP肺炎肺不张患儿局部气道肺炎肺不张患儿局部气道炎症性狭窄炎症性狭窄30例例球囊扩张球囊扩张1-3次，肉芽组织明显者结合冷冻治疗次，肉芽组织明显者结合冷冻治疗经经1-6月随访，月随访，28例胸部例胸部CT正常，正常，2例患儿无改善例患儿无改善 无严重并发症无严重并发症孟晨孟晨.中华儿科杂志中华儿科杂志,2010,48(4):301-304第五十三页，共60页。儿童难治性儿童难治性MP肺炎

31、诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题 早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗 MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用 并发症的处理并发症的处理 支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗 混合感染混合感染第五十四页，共60页。儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗 MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用 大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用 并发症的处理并发症的处理 支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗 混合感染混合感染第五十五页，共60页。MP肺炎混合感染肺炎混合感染由于由于MP对纤毛上皮的破坏作用强，为可能的继发感染创造条对纤毛上皮的破坏作用强，为可能的继发感染创造条件件以混合细菌