验证与再验证培训改

1、培训内容o1. 验证与确认概念及相验证与确认概念及相关内容关内容o2. 2010版版GMP相关相关法规法规o空调净化系统验证空调净化系统验证o什么是验证（确认）？o根据药品生产质量管理规范（2010年修订）附录规定： o 验证：是指证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。o确认：是指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。GMP相关法规相关法规新版新版GMP中对确认与验证的规定中对确认与验证的规定共有共有12条，必须理解掌握条，必须理解掌握GMP相关法规相关法规o第一百三十八条第一百三十八条 企业应当确定企业应当确定需要进行的确认或验证工作，

2、以需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。和程度应当经过风险评估来确定。GMP相关法规相关法规o第一百三十九条第一百三十九条 企业的厂设施、企业的厂设施、设备和检验仪器应当经过确认，设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证操作和检验，并保持持续的验证状态。状态。GMP相关法规相关法规o 第一百四十条第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记

3、录，并应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：能以文件和记录证明达到以下预定的目标：o （一）设计确认应证明厂房、设施、设备的设计符合预（一）设计确认应证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要示；定用途和本规范要示；o （二）安装确认应当能证明厂房、设施、设备的建造和（二）安装确认应当能证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；安装符合设计标准；o （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；设计标准；o （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作（四）性能确认应当证明厂房、设施、设

4、备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；方法和工艺条件下能够持续符合标准；o （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。GMP相关法规相关法规o第一百四十一条第一百四十一条 采用新的生产采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品

5、。途和注册要求的产品。GMP相关法规相关法规o第一百四十二条第一百四十二条 当影响产品质当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。还应当经药品监督管理部门批准。GMP相关法规相关法规o第一百四十三条第一百四十三条 清洁方法应当经过清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交

6、叉污染。清洁验证应当综止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。度、残留物检验方法的灵敏度等因素。GMP相关法规相关法规o第一百四十四条第一百四十四条 确认和验证不确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定键的生产工艺

7、和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到期进行再验证，确保其能够达到预期结果。预期结果。GMP相关法规相关法规o第一百四十五条第一百四十五条 企业应当制定企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。认与验证工作的关键信息。 GMP相关法规相关法规o第一百四十六条第一百四十六条 验证总计划或验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。方法等能够保持持续稳定。GMP相关法规相关法规o第一百

8、四十七条第一百四十七条 应当根据确认应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。证方案应当明确职责。GMP相关法规相关法规o第一百四十八条第一百四十八条 确认或验证应确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。记录并存档。GMP相关法规相关

9、法规o第一百四十九条第一百四十九条 应当根据验证应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。的结果确认工艺规程和操作规程。什么是GMP？o GMP是药品生产质量管理规范(Good Manufacture Practice，GMP)的英文缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”。是对企业生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的精确性、规范性提出强制性要求。什么是GMP？o 几十年的应用实践证明，GMP是确保产品高质量的有效工具。因此，联合国食品法典委员会（CAC）将GMP作为实施危害分析与关键控制点（HACCP）原理的必备程序之一。1969年，世界卫生组织向世界各国推荐使用G

10、MP。1972年，欧共体14个成员国公布了GMP总则。1975年，日本开始制定各类食品卫生规范。什么是GMP？（了解）o GMP是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。什么是GMP？o世界卫生组织，60年代中开始组织制订药品GMP，中国则从80年代开始推行，十几年来，中国推行药品GMP取得了一定的成绩，一批制药企业(车间)相继通过了药品GMP认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平的提高。什么是GMP？o但从总体看，推行药

11、品GMP的力度还不够，药品GMP的部分内容也急需做相应修改。什么是GMP？（了解）oGMP是药品生产和质量管理的基本准则。我国自1988年第一次颁布药品GMP，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。什么是GMP？oGMP所规定的内容，是食品药品加工企业必须达到的最基本的条件。 GMP是指导药品生产和质量管理的法规。世界卫生组织于1975年11月正式公布GMP标准。国际上药品的概念包括兽药，化学药品，只有中国和澳大利亚等少数几个

12、国家是将人用药GMP和兽药GMP分开的。 验证的分类n根据验证实施时间不同首次验证首次验证与与再验证再验证o 首次验证：首次验证：第一次验证。o 再验证：再验证：再次的验证。验证与再验证的分类n 根据验证实施方式不同前验证、同步验证、回顾性验证验证与再验证的分类n 一、前验证一、前验证 前验证是正式投产前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。针对新的生产工艺或当工艺发生重大变化时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成功结束之后才可以放行产品。工艺验证中所生产的产品批量与最终上市的产品批量相同。通常，工艺验证要求进行连续三个成功批次的生产。验证与再验证的分类n

13、 二、同步验证二、同步验证 在某些非常特殊的情况下也可以接受通过同步验证的方式进行工艺验证，即在常规生产过程中进行验证。同步验证中生产的产品如果符合所有验证方案中规定的要求，可以在最终验证报告完成之前放行。进行同步验证的决定必须合理、有文件记录并且经过质量部门批准。同步性验证方法适用于以下情况：验证与再验证的分类n二、二、同步验证：同步验证： 1、由于需求很少而不常生产的产品，如“孤儿药物”即用来治疗罕见疾病的药物或每年生产少于3批的产品； 2、 生产量很小的产品，如放射性药品； 3、从前未经验证的遗留工艺过程，没有重大改变的情下； 4、已有的、已经验证的工艺过程发生较小的改变时； 5、已验证

14、的工艺进行周期性再验证时。 验证与再验证的分类n 三、回顾性验证：三、回顾性验证： 有些历史遗留的产品未进行工艺验证。这些工艺过程在满足以下条件时可以通过对历史数据回顾的方式进行回顾性验证： 1、一直按照市售产品批量规模进行生产，能够很好的理解生产中的工艺过程，并有完整的记录； 2、有通过药典规定或经过验证实验方法进行检测所得到的充足可靠的验证数据； 验证与再验证的分类n 三、回顾性验证：三、回顾性验证： 3、对关键程序参数和关键质量特性做了规定并进行了控制； 4、建立了工艺过程的中间控制和可接受标准； 5、没有由于操作失误和设备故障之外而引起的任何工艺过程或产品失败； 6、在产品生产中应用的

15、药物活性成分的杂质谱已经建立；验证与再验证的分类n 三、回顾性验证：三、回顾性验证： 7、同时还应具备： -工艺过程没有重大的历史改变； -所有关键工艺参数和关键质量特征都可以作为有代表性的历史数据； -进行回顾性验证的决定应得到质量部门批准。此类验证活动只对于成熟的已进行常规生产的工艺适用，验证与再验证的分类n 三、回顾性验证：三、回顾性验证： 当发生产品组分变理、操作规程、方法或设备变更时不允许使用回顾性验证。回顾性验证基于历史数据，所涉及的过程包括准备验证方案、报告数据回顾的结果、作出相应的结论和建议。回顾性验证的数据来源包括以下内容：（1）批生产过程记录和包装过程记录；验证与再验证的分

16、类n 三、回顾性验证：三、回顾性验证：（2）过程控制图表；（3）以往数据资料；（4）变更控制记录（如工艺过程仪器、设备和设施）；（5）工艺过程的性能表现（如工艺能力分析）；（6）已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果。回顾性验证所选的批次应能代表回顾周期内生产的所有批验证与再验证的分类n 三、回顾性验证：三、回顾性验证：次（包括不符合质量标准的批闪），并且批数应足够多。此外，为了获得足够数量或种类的数据，回顾性验证可能需要对留样进行额外测试。通常回顾性验证需通过10-30个连续批次的数据进行检查，但如果有合理的理由，批次可以减少。验证与再验证的分类n 四、再验证：四、再验证：要确保工艺处于持续

17、验证状态，应收集和评估关于工艺性能的数据和信息，可使发现非预期的工艺波动成为可能。此外，生产工艺在完成首次验证之后，应定期进行再验证以确定它们仍保持验证状态并仍能满足要求，再验证的频率可以由企业根据产品、剂型等因素自行制定。周期性的再验证可以采用同步验证的方式、回顾的方式或二者相结合的方式进行，方式的选择应基于品种和剂型的风险。如果采用回顾的方式，需考虑以下内容验证与再验证的分类n 四、周期性再验证：四、周期性再验证：1、批生产过程记录和包装过程记录；2、过程控制图表；3、以往数据资料；4、变更控制记录（如工艺能力分析）；5、已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果；6、前次验证中定义的改正或预

18、防性措施，如适用；验证与再验证的分类n 四、周期性再验证：四、周期性再验证：7、工艺验证状态的变更；8、召回、严重偏差以及确定的由相应工艺导致的超标结果（放行时或稳定性测试中）、合理的投诉以及退货也应进行评估；9、放行测试、稳定性考察及/或中间过程控制数据的趋势；10、与工艺相关的质量标准限度、检验规程、验证文件的验证与再验证的分类n 四、周期性再验证：四、周期性再验证：当前状态。备注：通常如果通过回顾可以证明工艺的受控状态时，可以采用回顾的方式进行周期性再验证；但关键工艺过程（如灭菌）的周期性再验证不建议采用回顾的方式，而应重复（或部分重复）首次验证中的测试内容。确认的分类n 设计确认（设计

19、确认（DQ）n 安装确认（安装确认（IQ）n 运行确认运行确认(OQ)n 性能确认性能确认(PQ)厂房、设施、设备等的生命周期包含设计、采购、施工、厂房、设施、设备等的生命周期包含设计、采购、施工、测试、维护、变更以及退役，而确认工作应贯穿生命周测试、维护、变更以及退役，而确认工作应贯穿生命周期的全过程，确保生命周期中的所有步骤始终处于一种期的全过程，确保生命周期中的所有步骤始终处于一种受控的状态。受控的状态。确认的分类n 设计确认（设计确认（DQ）新的厂房、设施、设备确认的第一步为设计确认（新的厂房、设施、设备确认的第一步为设计确认（DQ）。）。设计确认是有文件记录的对厂房、设施、设备等的设

20、计所设计确认是有文件记录的对厂房、设施、设备等的设计所进行的审核活动，目的是确保设计符合用户所提出的各进行的审核活动，目的是确保设计符合用户所提出的各方面需求，经过批准的设计确认是后续确认活动（如安方面需求，经过批准的设计确认是后续确认活动（如安装确认，运行确认，性能确认）的基础。装确认，运行确认，性能确认）的基础。通常，设计确认中包括以下的项目：通常，设计确认中包括以下的项目：确认的分类n 设计确认（设计确认（DQ）1、用户需求说明文件（、用户需求说明文件（User Requirement Specitication,URS）用户需求说明文件是从用户角度对厂房、设施、设备等所用户需求说明文件

21、是从用户角度对厂房、设施、设备等所提出的要求。需求的程度和细节应与风险、复杂程度相提出的要求。需求的程度和细节应与风险、复杂程度相匹配，其中可以针对待设计的厂房、设施、设备等考虑匹配，其中可以针对待设计的厂房、设施、设备等考虑以下内容：以下内容：（1）法规方面的要求（）法规方面的要求（GMP要求、环保要求等）要求、环保要求等）确认的分类n 设计确认（设计确认（DQ）（2）安装方面的要求和限制（尺寸、材质、动力类型、）安装方面的要求和限制（尺寸、材质、动力类型、洁净级别等）洁净级别等）（3）功能方面的要求）功能方面的要求（4）文件方面的要求（供应商提供的文件及格式要求，）文件方面的要求（供应商提

22、供的文件及格式要求，如图纸、维护计划、使用说明、备件清单等）如图纸、维护计划、使用说明、备件清单等）确认的分类n设计确认（设计确认（DQ） 用户需求说明文件模板用户需求说明文件模板项目介绍针对项目和目的的简要介绍法规要求GMP要求安全要求环保要求安装要求地面承重安装尺寸可用的公用系统（压缩空气、洁净蒸汽等）洁净级别房间环境条件（温湿度等）可用的能源配置材质要求（重点考虑接触产品的部件）运行要求原辅料、包装材料、产品的规格标准设备效率、产能工艺参数范围（速度、温度等）电气、自动控制自动控制过程的要求计算机化系统的验证要求安全电气或机械锁电气保护压力保护文件所有需要供应商提供的文件（技术图纸、备件

23、清单、操作手册、维护建议等）确认的分类n 设计确认（设计确认（DQ）2、技术标准文件（TS）技术标准文件是从设计者角度对厂房、设施、设备等怎样满足用户需求所进行的说明。技术标准应根据用户需求说明文件中的条款准备，其中应包括必要的技术图纸等。确认的分类n 设计确认（设计确认（DQ）3、对比用户需求说明和技术标准可采用表格的方式将需求条款与设计条款进行逐条的比对并将对比的结果进行记录。为了方便对比以及对相应条款进行引用，建议对每一条需求和技术规格单独编号。确认的分类n 设计确认（设计确认（DQ）4、风险分析应通过风险分析确定后续确认工作的范围和程度，并制定降低风险的措施。降低风险的措施可以是确认中

24、的某项具体测试、或者增加相应的控制或检查规程等，这些措施的执行情况需在后续的确认活动中进行检查。确认的分类n 安装确认（安装确认（IQ）应对新的或发生改造之后的厂房、设施、设备等进行安装确认；设备、设施、管路的安装以及所涉及的仪表应对照工程技术图纸及设计确认进行检查；供应商提供的操作指导、修护和清洁的要求等文件应在安装确认过程中收集并归档；新设备的校准需求和预防性维护的需求应在这一阶段定义。 安装确认应包括以下的检查项目但不局限于：确认的分类n 安装确认（安装确认（IQ）1、到货的完整性（1）将到货的实物与订单、发货单、DQ文件等进行对比（2）检查设计确认文件中所规定的文件（如操作说明、备件清

25、单、图纸等）是否齐全2、材质和表面（1）检查直接接触产品的设备材质类型和表面的光滑程度（2）检查可能对产品质量产生影响的其它物质（如润滑剂）确认的分类n 安装确认（安装确认（IQ）3、安装和连接情况（1）对照图纸检查安装情况（机械安装、电器安装、控制回路等）（2）加工情况（如焊接、排空能力、管路斜度、盲管等）（3）设备等的标识（内部设备编号的标识、管路标识等）（4）检查设备设施等与动力系统（如供电）的连接情况（5）检查设备设施等与公用设施（如压缩空气系统、冷水系统等）的连接情况确认的分类n 安装确认（安装确认（IQ）4、初始清洁5、校准（1）应对厂房、设备、设施等的控制或测量用的仪表等进行校准

26、需求的评估（2）对需校准的仪表等建立校准方法（3）完成初始校准确认的分类n 安装确认（安装确认（IQ）6、文件（1）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指导、维护方面的要求（2）建立设备设施等的工作日志（3）技术图纸等的审核（确认为最新状态）确认的分类n 运行确认（运行确认（OQ）运行确认应在安装确认完成之后进行。其中的测试项目应根据对于工艺、系统和设备的相关知识而制定；测试应包括所谓的“最差条件”即操作参数的上下限度（例如最高和最低温度）而且测试应重复足够的次数以确保结果可靠并且有意义。运行确认应包括但不局限于以下内容：1、功能测试确认的分类n 运行确认（运行确认（OQ）（1）设备的基本功能

27、）设备的基本功能（2）系统控制方面的功能（如报警、自动控制等）系统控制方面的功能（如报警、自动控制等）（3）安全方面的功能（如设备的急停开关功能，安全联）安全方面的功能（如设备的急停开关功能，安全联锁功能等）锁功能等）2、培训：在运行确认结束之前，应确认相关人员的培训、培训：在运行确认结束之前，应确认相关人员的培训已经完成，其中应至少包括设备操作、维护、以及安全已经完成，其中应至少包括设备操作、维护、以及安全指导方面的内容。指导方面的内容。确认的分类n 运行确认（运行确认（OQ）3、检查、检查OQ中所使用的到的测量用仪器；必须确保运行确中所使用的到的测量用仪器；必须确保运行确认中所使用的测量用

28、仪器仪表都经过校准。认中所使用的测量用仪器仪表都经过校准。4、检查相关文件的准备情况（以下文件都应在运行确认、检查相关文件的准备情况（以下文件都应在运行确认结束前完成）结束前完成）（1）操作规程；与设备设施操作、清洁相关的操作规程）操作规程；与设备设施操作、清洁相关的操作规程应在运行确认过程中进行完善和修改并在运行确认结束应在运行确认过程中进行完善和修改并在运行确认结束之前完成之前完成确认的分类n 运行确认（运行确认（OQ）（2）预防性维护计划：新设备已加入企业预防性维护计）预防性维护计划：新设备已加入企业预防性维护计划中划中（3）校准计划）校准计划（4）监测计划）监测计划确认的分类n 性能确

29、认（性能确认（PQ）性能确认应在安装确认和运行确认成功完成之后执行，尽性能确认应在安装确认和运行确认成功完成之后执行，尽管将性能确认作为一个单独的活动进行描述，在有些情管将性能确认作为一个单独的活动进行描述，在有些情况下也可以将性能确认与运行确认结合在一起进行。性况下也可以将性能确认与运行确认结合在一起进行。性能确认是通过文件证明当设备、设施等与其他系统完成能确认是通过文件证明当设备、设施等与其他系统完成连接后能够角效的可重复的发挥作用，即通过测试设施、连接后能够角效的可重复的发挥作用，即通过测试设施、设备等的产出物（例如纯化水系统所生产出的纯化水、设备等的产出物（例如纯化水系统所生产出的纯化

30、水、设备生产出的产品等）证明它们正确的性能。设备生产出的产品等）证明它们正确的性能。确认的分类n 性能确认（性能确认（PQ）性能确认中：性能确认中：1、可以使用与实际生产相同的物料，也可以使用所代表、可以使用与实际生产相同的物料，也可以使用所代表性的替代物料（如空白剂）；性的替代物料（如空白剂）；2、测试应包含、测试应包含“最差条件最差条件”，例如在设备最高速度运行，例如在设备最高速度运行时测试。时测试。确认的分类n 再确认再确认GMP第八十一条第八十一条 经改造或重大维修的设备应当进行再确经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。认，符合要求后方可用于生产。第一百四十四条

31、第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。再验证，确保其能够达到预期结果。确认的分类n再确认再确认厂房、设施、设备等完成确认之后应通过变更管理系统进行控制，所厂房、设施、设备等完成确认之后应通过变更管理系统进行控制，所有可能影响产品质量的主烃更都应正式的申请、记录并批准。当有可能影响产品质量的主烃更都应正式的申请、记录并批准。当厂房

32、、设施、设备等发生的变更并可能影响产品质量时，应进行厂房、设施、设备等发生的变更并可能影响产品质量时，应进行评估，其中包括风险分析。通过风险分析确定是否需要再确认以评估，其中包括风险分析。通过风险分析确定是否需要再确认以及再确认的程度。及再确认的程度。确认的分类n再确认再确认厂房、设施、设备等的初次确认完成之后，应对它们的确认状态进行厂房、设施、设备等的初次确认完成之后，应对它们的确认状态进行维护。在没有发生较大的变更的情况下，可以通过对维护、校准、维护。在没有发生较大的变更的情况下，可以通过对维护、校准、工作日志、偏差、变更等的定期回顾确保厂房、设施、设备等的工作日志、偏差、变更等的定期回顾

33、确保厂房、设施、设备等的确认状态。这种周期性的回顾可视为再确认。确认状态。这种周期性的回顾可视为再确认。当发生改造、变更或反复出现故障时，需通过风险评估确定是否进当发生改造、变更或反复出现故障时，需通过风险评估确定是否进行再确认，以及再确认的范围和程度。行再确认，以及再确认的范围和程度。第二节o验证组织与实施验证组织与实施n验证组织n验证实施程序o 提纲提纲验证的组织验证领验证领导小组导小组验证管验证管理机构理机构o验证验证小组小组1o验证验证小组小组2o验证验证小组小组3o验证验证小组小组4o验证验证小组小组5第一层第一层第二层第二层第第三三层层建立验证组织o第一层：验证委员会o职责：u批准

34、年度验证计划u领导、协调、支持验证项目的实施u审核验证方案、验证报告u对验证的有效性负责建立验证组织o第二层：验证管理机构设在QA。职责：n负责日常验证管理工作n编制验证计划n组织成立验证小组n组织起草验证方案n协调验证活动n管理验证文件建立验证组织o第三层：验证（实施）小组。职责：l实施验证活动l收集、分析验证记录l编制验证报告验证实施程序o提出验证总计划提出验证总计划o批准验证总计划批准验证总计划o成立验证小组成立验证小组验证实施程序o编制验证方案编制验证方案o批准验证方案批准验证方案o开展验证活动开展验证活动验证实施程序o收集验证数据收集验证数据o编写验证报告编写验证报告o批准验证报告（

35、签发验证批准验证报告（签发验证证书）证书）关于验证总计划o又称验证规划，它是项目工程整个验证计划的概述。o验证总计划应包括什么内容？验证总计划应包括什么内容？o企业应制订验证总汁划(ValidationMasterPlan)，阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施汁划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。关于验证总计划o一般来说验证总计划包括：一般来说验证总计划包括：o概述（情况介绍）o验证的范围与验证的对象o验证所遵循的法规

36、标准或文件标准o验证的组织机构o验证实施计划等关于验证文件的管理o验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。报告、评价和建议、批准人等。o验证文件应按文件进行管理，但与普通文件相比有一些特殊性：o管理部门o管理方式：如文件的发放、文件修订号、前版文件的处理、存档时间等。第三节n公用工程系统验证要点n设备确认要点n工艺验证要点n清洁验证要点n检验方法验证要点n计算机验证要点o 提纲提纲公用工程系统验证要点是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材

37、料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、照明、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。也就是指药品生产所需的环境条件。与药品生产过程有直接联系的空调净化系统、水系统以及直接接触药品的工业气体。o验证内容：预确认、安装确认、运行确认、性能确认 空气净化系统（HVAC）验证要点o 1、预确认即：设计确认。是指对设计或选型方面的确认。预确认的内容：n 设计单位是否有设计资质或经验，是否有正规、完整的设计、施工图纸。n 设计是否符合洁净厂房设计规范，是否符

38、合现行GMP要求。对图纸的审查。n 设备的选型及供应商选择是否符合公司管理规定。对选型过程的审查。空气净化系统（HVAC）验证要点o 2、安装确认确认设备和系统是按照设计安装的，并符合设备和系统设计要求和标准。o HVAC系统涉及空气处理设备（空调器）、除湿机、送回风与排风管道、高效过滤器、压差计、温湿度监测系统、o 安装确认的关键内容： HVAC系统测试仪器的校验 。 是否按设计图纸施工，否则应经变更审批。 风管吊装前的清洁工作确认及防尘措施确认检查记录。 风管系统安装完毕后应进行灯检，并做好灯检记录。 整个施工过程严格按通风与空调工程施工及验收规范进行监督和验收。 压差计、温湿度计或检测探

39、头安装位置是否符合要求。规定应安装压差指示装置，并记录压差。 空气净化系统（HVAC）验证要点o 2、运行确认是为了证明HVAC系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。 o 运行确认要点： 空调机组等系统设备的运行确认 洁净区温湿度的检测 洁净区各房间压差检测 洁净区各房间换气次数检测 洁净区各房间照度检测 悬浮粒子和微生物的预检o 3、性能确认确认HVAC系统洁净度符合相应洁净级别的要求。一般由省或市药品检验所对我们的洁净区空气洁净度进行测试并出具测试报告。 消毒灭菌效果的验证要点o（）用生物指示剂进行细菌挑战性试验o生物指示剂菌种可选用枯草芽杆菌，在使用前要测定其初期菌数，

40、应不少于个。在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表皿置于各被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌结束后，回收生物指示剂放入大豆酷消化液体培养基中，在下培养2天，看细菌是否被杀灭，若没有细菌生长，则为合格。o（）表面污染试验o表面微生物污染试验的方法主要有真空吸引法，培养基接触法及棉球擦抹法。o真空吸引法o使吸引喷咀接近需要检查的表面，随同空气吸引住附着于物体表面的粒子，并用无菌的薄膜过滤器过滤，进行培养，从而测得细菌的一种方式，此方式在药品生产中用得较少。消毒灭菌效果的验证要点o培养皿接触法o此法是将装有琼脂培养基的皿子贴于需检查的表面，并培养附着于培养基的微生物粒子，然后计数。此方法要求将培养

41、基倒入培养皿中并使之中间隆起，要做到这一点操作上比较困难。o棉球擦抹法o此法在制药普遍使用。消毒结束后，可对洁净室内的机械表面、内部及缝间、墙壁、窗台、试验台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐水、纯化水或缓冲液（例如磷酸缓冲生理盐水）润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇（或作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。o（）气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试o用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气若干小时，由于甲醛的环境标准只有ppm，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使人嗅出的特殊臭味（0.55ppm），并对眼睛无刺激（1.0ppm），然

42、后根据测定室内环境中甲醛留量的结果，正确设定换气时间，以保证在达到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致产生不良影响。工艺用水系统的验证要点o纯化水系统的验证纯化水系统的验证o1、预确认要点纯化方式是否经济可靠。自动化程度。纯化水设计纯度能否达到我方要求，产量是否能满足我方要求。消毒灭菌方式是否安全可靠。纯化水系统设计是否符合GMP要求等。o2、安装确认要点管道分配系统的安装确认 o管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器的完整性实验等。o对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。工艺用水系统的验证o3、运行确认要点： 电导率、二级回收率

43、、产水量、出水水质（按纯化水项目检测）、纯水箱充水时间； 检查自控装置、手动控制装置操作正常，动作准确。 在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项目和微生物项目，以便发现问题及时解决，使三个周期的监控正常进行。 o4、性能确认（包括：初期监控 、后期监控 ）o初期验证分为3个周期，每个周期为7天。o 取样点及取样频率要求： 原水，在三个验证周期内天天取样； 纯化水贮水罐，在三个验证周期内天天取样； 总送水口，在三个验证周期内天天取样； 总回水口，在三个验证周期内天天取样； 各使用点，每个验证周期取水一次，共三次。 检测电导率、化学项目和微生物项目工艺用水系统的验证o

44、 后期监测：应制订日常监控程序，完成监控的取样、测试，此阶段应持续一年时间，而且是紧接着初期验证进行。o 后期验证实际上是按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终生产出符合质量要求的水。即能经过一年四季运行，找出原水水质变化、水系统处理能力和水质标准的相关性。并通过日常监控，修订清洗、消毒周期。o 一年内应汇总纯水系统所有偏差进行分析，对系统可靠性评估。设备验证要点o 设备验证对象直接影响药品质量的关键设备(包括重要检验仪器) o 验证内容：预确认、安装确认、运行确认、性能确认 工艺验证要点o目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要

45、制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。o片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响，主要因素如下：o（1）原辅料晶型、粒度、工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响；o（2）设备型号、性能对质量和工艺稳定性的影响、o（3）生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性。清洁验证要点o设备清洁验证的目的：设备清洁验证的目的：是证明经过清洁程序清洁后，设备上残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不

46、会对将生产的产品造成交叉污染。o设备清洁验证中参照物质的选定：设备清洁验证中参照物质的选定：应根据生产设备所生产的产品性质选定，作为参照物。参照物的选定依据为应是最难清洁的物质或活性最强的物质。如果用了清洁剂或消毒剂，应考虑清洁剂和消毒剂的残留。o确定最难清洁的部位和取样点：凡是死角、清洁剂不易接触部位、支管、岔管处、管径由小变大处、内表面不光滑处等应为最难清洁部位。 o考核项目：考核项目：物理外观检查，应无可见物。化学检查：p值及根据本产品规定测定方法和检出限度应在允许范围之内。清洁验证要点o检出限度考核依据：检出限度考核依据：o任何产品不能受到前一品种带来超过其.的日剂量。这是结合三个十分

47、之一因素得出的。第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显示活性；第二是一个安全系数；第三是清洗工作要彻底，使其能被接受。综合起来就是.。o污染不能超过ppm，使用ppm是根据食品法规的习惯要求，对有毒物质都以这种指标规定其许可范围。特殊品种另订（如砷盐应在ppm以下）。o不能有可见的残留痕迹。验证结果达到上述考核要求即可认为清洗符合要求。 检验方法验证要点中国药典 2010年版二部中药品质量标准分析方法验证指导原则。o 大多在新药报批前的质量标准开发阶段使用。大多在新药报批前的质量标准开发阶段使用。o验证内容：o 准确度o 精密度o 专属性o 检测限o 定量限o 线性o 范围和耐用性检验方法

48、验证要点o微生物限度、无菌检查方法验证计算机验证要点n计算机系统验证可借助工艺验证的概念来定义和理解。o工艺验证中的“工艺”相当于计算机的“输入”过程和“内部处理”过程（软件）：o工艺中用到的设备相当于计算机的主机、外围设备（硬件）以及其相关的生产设备或质量控制设备；o工艺验证中的“产品”相当于计算机的“输出”或对另一设备的控制等。n计算机系统的验证，适用于制药企业被确定为与GMP相关的计算机系统。所谓“GMP相关指的是”用于控制生产过程，或处理过程与产品制造、质量控制及质量保证相关的数据的系统。如：o（1）实验室用系统。o（2）库存管理系统。o（3）生产过程或控制系统。o（4）统计分析系统。

49、o（5）报表系统等。计算机验证要点n在功能上，应符合GMP的某一属性。o（1）自动控制：o 工艺控制；o 质量控制；o 自动清洗；o 在线灭菌等。o（2）批次追踪。o（3）先进先出o（4）隔离控制：限制使用未检物料或不合格物料；批次放行。o（5）基础数据控制：生产处方；批生产文件；产品及包装形式信息；鉴别产品编码、批号。o（6）数额平衡等。计算机验证要点n 计算机系统验证的主要工作是通过审计、审核和控制过程的正确性，使过程有完整的文件记载，所有的结果由专人审核和审批，保证系统在安装和使用前得到控制。n 计算机系统验证专业性较强，需经过专业培训人员才能胜任这项工作。第四节o验证标准验证标准n验证

50、要达到何种程度？n验证可接受标准的制订n验证常用工具o 提纲提纲验证要达到何种程度？o 现实性：验证不能超越客观条件的限制，或造成沉重的经济负担，以至无法实施。o 可验证性：标准是否达到，可以通过检验或者其它手段加以证实。o 安全性：应能保证产品的安全性。现现实实性性可可验证验证性性安安全全性性验证可接受标准的制订o 在设定验证合格标准时，应遵循以下原则：在设定验证合格标准时，应遵循以下原则：o 凡我国GMP规范及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规及标准的要求。o 应参照国家标准或行业标准制订。o 国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO已有明确要求或国际医药界已有公认的，可作本企业设定

51、验证标准的参考依据。o 根据实际生产产品工艺要求制订。 验证常用工具l GMPl 中国药典l GB（国家标准）l YY（行业标准）l 规范、规程l 统计学知识o 曲线图o 柱形图o 平均图等第五节o案例讨论案例讨论nHVAC系统与纯化水系统的再验证应如何进行？n认证检查中发现的再验证易出现的问题n我们的验证常暴露的问题o 提纲提纲HVAC系统的再验证o 讨论：讨论：o 某制药企业QA正为一项变更申请进行争论，事情是这样的：公司制剂车间原沸腾制粒间空调净化系统未设计成全排风系统，而是利用了回风，不符合GMP要求，而且操作时房间产热大，空调机组负荷过大。为了符合GMP要求，并降低该机组负荷，工程部

52、向QA提出了变更申请，提议将制粒间回风改为全排风。令QA产生争议的问题是原HVAC系统是否应进行再验证，或者进行多大范围的再验证。 你的意见呢？你的意见呢？纯化水系统的再验证o 是否能够用回顾性验证方法进行纯化水系统的再验证？o 是否必须象最初验证一样再验证连续三个周期？GMP复查中发现验证与再验证易出现问题o根本未进行再验证或制订的再验证周期不合理（如2年或3年进行一次）；o再验证方案与首次验证一模一样；o同一型号的多台设备只做一台设备的确认；o设备确认方案中说性能确认在产品工艺验证同时进行，可工艺验证方案中无任何体现；o回顾性验证结果未经审批；o原辅料、生产场地、工艺、设备或批量等变更后未

53、进行再验证；o增加了新品种生产，未进行清洁验证；oGMP复查中发现验证与再验证易出现问题o受委托生产未进行工艺验证与清洁验证；o未按制订的年度验证计划进行再验证却无任何说明（如因为当年未生产或当年生产批次不够等）；o更换卫检操作人员或更换卫检室后未进行卫检方法学验证；o采用与法定检验方法不一样的方法未进行验证；o采用物料管理软件未进行验证；o未根据新版中国药典进行微生物限度检验方法验证；o未根据新版中国药典修订纯化水微生物限度检验方法。oo我们的验证常暴露的问题我们的验证常暴露的问题o1.验证人员缺乏经验。不能灵活地将现有的验证资源转化成我们自己的验证人员缺乏经验。不能灵活地将现有的验证资源转

54、化成我们自己的东西。东西。o解决办法：加强培训，并且自身需要提高。解决办法：加强培训，并且自身需要提高。o2.验证文件完全照搬，没有自己经过思考，验证报告中出现许多大的逻验证文件完全照搬，没有自己经过思考，验证报告中出现许多大的逻辑错误。辑错误。o 起草后自己未认真审核，出现许多字面错误和文字格式错误。起草后自己未认真审核，出现许多字面错误和文字格式错误。o 文件的审核人审核不严格，审核的人对审核对象的验证需要熟悉。文件的审核人审核不严格，审核的人对审核对象的验证需要熟悉。o （以上情况也和工作繁忙有关）（以上情况也和工作繁忙有关）o解决办法：各项目负责人首先自己认真负责，审核人员最后把关。解

55、决办法：各项目负责人首先自己认真负责，审核人员最后把关。o3.未把验证当作重要一项工作来对待。验证的实施和文件的总结修改时未把验证当作重要一项工作来对待。验证的实施和文件的总结修改时间拉得太长。间拉得太长。o解决办法：以后的验证工作严格遵守验证管理总则的规定按验证计划进解决办法：以后的验证工作严格遵守验证管理总则的规定按验证计划进行验证工作，该什么时候完成验证必须完成，绝对不得以任何工作繁忙行验证工作，该什么时候完成验证必须完成，绝对不得以任何工作繁忙理由拖沓。若未完成以未完成工作任务上报。理由拖沓。若未完成以未完成工作任务上报。空调系统的验证模板o 在这一块内容中，要求大家熟悉方案中的各项检

56、测内容，在下堂实际课中所有学员要到车间现场进行操作检测，同时做好检测记录，每个人出具自己的检测报告。空调系统的验证模板HVAC系统再验证方案o 验证编号：o 起草人：o 部门审核：o QA审核：o 批准人：o 执行日期：空调系统的验证模板o1.引言引言o1.1概述：概述：o头孢二线车间头孢二线车间HVAC系统由无菌万级组合式空调机组、非无菌系统由无菌万级组合式空调机组、非无菌万级组合式空调机组、万级洗瓶组合式空调机组、万级轧盖组万级组合式空调机组、万级洗瓶组合式空调机组、万级轧盖组合式空调机组、隧道烘箱机排风机组、风管、回风口等共同组合式空调机组、隧道烘箱机排风机组、风管、回风口等共同组成，空

57、调箱机组为杭州中孚人工环境工程有限公司的产品，共成，空调箱机组为杭州中孚人工环境工程有限公司的产品，共同为头孢二线车间提供合格洁净的环境和符合车间生产要求的同为头孢二线车间提供合格洁净的环境和符合车间生产要求的温湿度。温湿度。o该车间的该车间的HVAC系统于去年系统于去年6月份进行了技改并通过验证。为月份进行了技改并通过验证。为了证明技改后的空气净化系统在运行了一年后是否依然能够达了证明技改后的空气净化系统在运行了一年后是否依然能够达到当初的效果，能够符合到当初的效果，能够符合GMP的要求，特对该系统进行再验的要求，特对该系统进行再验证。证。空调系统的验证模板o 1.2验证目的：o 1.2.1

58、检查并确认HVAC系统的安装是否符合设计要求。o 1.2.2检查并确认HVAC系统的运行是否符合设计要求。o 1.2.3检查并确认HVAC系统的性能是否符合设计要求。o 1.2.4臭氧、甲醛消毒是否符合工艺要求。空调系统的验证模板o 2.相关资料及文件相关资料及文件 序号 名称 编号 存放地点 1洁净厂房和空气净化空调的管理制度 档案室 2尘埃粒子检测标准操作程序 档案室 3洁净区沉降菌检测标准操作程序 档案室 4空调系统标准操作程序 档案室 5空调系统巡检标准操作程序 档案室 6洁净区臭氧消毒标准操作程序 档案室 7洁净区甲醛消毒标准操作程序 档案室 空调系统的验证模板o 3.职责分工职责分

59、工所在部门 负责人 职责范围 QA 钱胜华 起草验证方案及报告，协助验证过程实施 制造部 郑昆武 组织验证方案实施 QA 李桃红 验证过程监督，验证各步审核指导 生产技术科 张乃华 保证设备正常运转 粉针车间 赵国香 验证过程具体实施 取样化验 徐金霞 验证样品分析 空调系统的验证模板o 4.空调机组常规检查空调机组常规检查o 4.1检查空调系统风管各接口应完好，无脱落变形现象。o 4.2空调系统的主体设备检查的外观情况。空调系统的验证模板o 5.运行确认（运行确认（OQ）o 5.1目的：确认无菌万级空调机组，非无菌万级空调机组、万级洗瓶空调机组、万级轧盖空调机组、隧道烘箱排风机组、物料传递窗

60、的运行。o 5.2无菌万级空调机组的运行o 5.2.1启动无菌万级空调机组， 空调电机运行是否平稳、振动小、噪声小，用万用表测量控制柜的电压，查看控制柜组合式空调机组的电流表，工作电流是否低于额定电流。变频控制器从0HZ逐步增加到50HZ查看控制仪表的风速值，查看电机的工作电流，风速值及电机的工作电流应逐步增大。空调系统的验证模板o 5.2.2查看空调机组的初效、中效的压差值。o 5.2.3查看车间内的高效出风是否正常。o 5.2.4检查空调箱体的接缝，空调系统的风管及法兰连接处是否存有漏风。o 5.2.5设定无菌万级空调机组的温度控制仪表，进行蒸汽加热控制，查看空调机组的回风口、初效过滤袋后