癫痫控制不良的原因及其对策

1、癫痫控制不良的原因及其对策2014年国际抗癫痫联盟发布癫痫新定义 应国际抗癫痫联盟（ILAE）委托，以斯坦福大学Robert S. Fisher博士为首的19位癫痫专家对癫痫进行重新定义，使其更符合临床实际，为癫痫的诊疗提供依据。2014年年4月在线发表于月在线发表于Epilepsia杂志杂志Fisher RS, et al. Epilepsia .2014;55(4):475-482.20142014年年ILAEILAE癫痫的新定义癫痫的新定义癫痫是一种脑部疾病，符合如下任何一种情况就癫痫是一种脑部疾病，符合如下任何一种情况就可诊断癫痫：可诊断癫痫： 1.至少两次间隔 24小时的非诱发性（或

2、反射性）发作 2.一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少60%） 3.诊断某种癫痫综合征符合如下任何一种情况，可认为癫痫已不再发符合如下任何一种情况，可认为癫痫已不再发（”resolved epilepsy“） 1.已经超过了某种年龄依赖癫痫综合征的患病年龄 2.已经10年无发作，并且近5年已停用抗癫痫药物 Epilepsia 2014,55(4):475-482.新定义强调：新定义强调： 癫痫是一种脑部疾病癫痫是一种脑部疾病理论（概念性）定义：理论（概念性）定义： 癫痫是一种以具有持久的致痫倾向为特征的脑部疾病对癫痫本质特征的

3、概括，具有理论性、概念性，但缺乏临床可操作性，实用性不强新定义将癫痫上升至疾病高度新定义将癫痫上升至疾病高度传统上癫痫被认为是一种疾患（脑功能障碍），而不是一种疾病，为的是强调它是由多种不同疾病和致病条件共同作用的结果。功能障碍意味着异常并非持续存在，而疾病多指的是功能异常持续状态（但不总是）。功能障碍一词很难被大众理解，很少能反应癫痫的严重性。国际抗癫痫联盟(ILAE)和国际癫痫局(IBE) 最近一致认为癫痫是一种疾病癫痫是一种疾病。功能障碍疾病疾病Fisher RS, et al. 2014;55(4):475-482.新定义强调：新定义强调：临床（实用性临床（实用性/操作性）定义操作性）

4、定义：符合如下任何一种 1、 临床出现2次（间隔至少24小时）非诱发性(（或反射性）癫痫发作时，就可诊断为癫痫 2.一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少60%）体现癫痫本质特征的具体量化指标，是对何种情况下诊断癫痫的具体指导和标准，具有较强的临床实用性，可操作性癫痫的实用性定义癫痫的实用性定义1.至少两次间隔24小时的非诱发性（或反射性）发作。 目前认为：反射性发作等同于非诱发性发作 反射性发作：患者常反复恒定地对某种刺激发生反应（发作），提示个体本身具备”持久的致痫倾向“的内在素质，符合癫痫理论性定义，应诊断为癫痫（尽管发作

5、看似是“诱发的”）癫痫新定义的解读癫痫新定义的解读诱发性癫痫发作（诱发性癫痫发作（provoked seizure） 急性症状性发作（急性症状性发作（acute symptomatic seizure） 急性CNS/系统性疾病导致的癫痫发作 例如脑中风、脑炎、脑外伤、（血糖/电解质等）代谢紊乱、药物中毒、药物/酒精戒断、热惊厥等。 反射性癫痫发作（反射性癫痫发作（reflex epileptic seizure） 例如：光敏性发作、进食性发作等。非诱发性癫痫发作（非诱发性癫痫发作（unprovoked seizure） 无明确急性诱发因素导致的癫痫发作例如：脑炎后1年出现的癫痫发作；脑中风3个

6、月后的癫痫发作等 急性、非稳定、非持续性病因慢性、稳定、持续性病因癫痫的实用性定义癫痫的实用性定义2.一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少60%） a: Hesdouffer DC, et al. Epilepsia 2009;50:1102-1108 远期脑损伤（中风、感染或外伤等）史的患者，首次发作后的再发风险较高（70%，与两次发作后的再发风险相当）a 操作难点：面对各种不同病因的首次发作患者，个体化判断的再发风险较困难，专业性强 临床不能判定再发风险时，建议仍采用原来的定力（”两次发作“作为诊断的默认定义）再发风险再发

7、风险首次及两次发作后的再发风险 a: Berg AT, Shinnar S. Neurology 1991;41:965-972 b:Hauser WA, Rich SS, Lee JR, et al. N Engl J Med 1998;338:429-434 首次发作后的再发风险：40-52%a 两次发作后的再发风险：60-90%（4年时达73%）b新定义对不符合两次非诱发性发作情况说明新定义对不符合两次非诱发性发作情况说明首次癫痫发作后，出现下列哪种情况时，提示将来容易反复出现癫痫发作的可能性？A、复杂热惊厥病史B、脑电图痫样放电C、癫痫家族史 D、影像学显示大脑皮层病灶新定义涵盖了癫痫

8、综合征新定义涵盖了癫痫综合征特殊类型的癫痫综合征：特殊类型的癫痫综合征： 伴中央-颞区棘波的儿童良性癫痫 慢波睡眠中持续棘慢波的癫痫 LandauKleffner综合征等新定义新定义- -新术语：不再诊断癫痫新术语：不再诊断癫痫长期无发作可能来自不同情况和治疗，非诱发性发作的易感性可能仍然存在。意味着目前已经无发作了(缓解)，但不能保证未来不再发。用“治愈”表示不妥。癫痫治疗的现状 控制控制 60%60% 不能控制不能控制 40%40% 控制控制 10%10% 不能控制不能控制 3030% % 控制控制 5%5% 不能控制25%25% 实验性药物治疗少数可控制实验性药物治疗少数可控制 外科治疗

9、15% 第二个单药治疗第二个单药治疗 多药治疗多药治疗 单一药物治疗单一药物治疗 1418401860188019001920194019601980200005101520上市时间上市时间药物数量药物数量抗癫痫药物的迅速发展与临床面临的选择抗癫痫药物的迅速发展与临床面临的选择溴剂苯巴比妥苯巴比妥苯妥英钠苯妥英钠扑痫酮扑痫酮乙琥胺乙琥胺丙戊酸钠丙戊酸钠苯二氮卓类卡马西平卡马西平“Old”氨己烯酸氨己烯酸唑尼沙胺唑尼沙胺拉莫三嗪拉莫三嗪非氨酯非氨酯加巴喷丁加巴喷丁托吡酯托吡酯奥卡西平奥卡西平替加宾替加宾左乙拉西坦左乙拉西坦 更多更多普瑞巴林“New”机会与机会与挑战并挑战并存？存？AEDs: s

10、pectrum of activityEfficacy according to seizure typeABSMyocl.GTCSCPSSPSPBPHTCBZVPABZESMVGBFBMGBPLTGTGBTPM第一步：依发作类型选择AEDs症状性部分性发作的单药治疗：症状性部分性发作的单药治疗： CBZ、VPA、LTG、TPM、LEV、OXC、PB特发性全面性发作(各类型)的单药治疗： VPA、LTG、TPM、LEV发作分类不确定： VPA、LTG、TPM、LEV症状性部分性癫痫的添加治疗：所有新型AEDs第二步：规避AEDs的用药风险所有的AEDs都可能产生副作用，其发生的频率与程度，不同

11、个体有很大差异，取决于个体的病理、生理状况。最常见的副作用包括CNS、全身多系统的影响和特异体质反应。可以分为四类：l 剂量相关的不良反应：剂量相关的不良反应：A型型l 特异体质的不良反应：特异体质的不良反应：B型型l 长期的不良反应：累积毒性长期的不良反应：累积毒性l 致胎儿畸形的不良反应：胎毒性致胎儿畸形的不良反应：胎毒性传统AEDs常见的不良反应 药物剂量相关长期治疗特异体质对妊娠影响卡马西平头晕、视物模糊、恶心、困倦、中性粒细胞减少、低钠血症低钠血症、长Q-T.S、卒死、类SLE再障性贫血、皮疹、S.J.S 、肝损FDA安全分级D级,能透胎盘屏障，导致神经管畸形氯硝西泮镇静（成人比儿童

12、更常见）、共济失调易激惹、攻击、多动（儿童)药物依赖、戒断症状少见，偶见白细胞减少 FDA安全分级D级,能透胎盘屏障，致畸性及胎儿镇静、肌张力下降苯巴比妥嗜睡、抑郁、注意涣散、多动、易激惹、攻击行为、记忆力下降 皮肤粗糙、性欲下降、药物依赖、戒断症状，焦虑、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解症、肝损害FDA安全分级D级,能透胎盘屏障，新生儿出血传统AEDs常见的不良反应药物剂量相关长期治疗特异体质妊娠影响苯妥英钠眼球震颤、共济失调、厌食、恶吐、肝损、攻击行为、巨幼红性贫血痤疮、齿龈增生、面部粗糙、多毛、骨质疏松、佝偻病、小脑脑干萎缩、性欲缺乏、维生素K和叶酸缺乏皮疹、周围神经病、S.J.S.肝毒性、类

13、SLE综合征FDA安全分级D级, 能透胎盘屏障，致胎儿头面部、心脏畸形、精神发育缺陷及新生儿出血丙戊酸钠震颤、厌食、恶呕、困倦、肝损害肥胖、脱发、月经失调或闭经、多囊卵巢综合征、骨发育障碍肝毒性、血小板减少、急性胰腺炎、丙戊酸钠脑病FDA妊娠安全分级D级, 能透过胎盘屏障，导致神经管畸形及新生儿出血新型AEDs常见的不良反应药物剂量相关长期治疗特异体质妊娠影响加巴喷丁嗜睡、头晕、疲劳、复视、感觉异常、健忘较少罕见FDA安全分级C级拉莫三嗪复视、头晕、头痛、恶心、呕吐、困倦、共济失调、嗜睡攻击行为、易激惹皮疹、S.J.S.、表皮溶解症、肝衰竭 、再障性贫血FDA安全分级C级奥卡西平疲劳、困倦、复

14、视、头晕、共济失调、恶心低钠血症皮疹FDA安全分级C级左乙拉西坦头痛、困倦、易激惹、感染、类流感综合征冲动行为无FDA安全分级C级托吡酯厌食、注意力、语言、记忆障碍、感觉异常、无汗肾结石、体重下降青光眼抑郁FDA安全分级C级加重某些全面性发作的AEDs发作类型 一线可考虑加重发作加重发作强直阵挛 VPAPB、PHT失神VPA、 LTG CBZ、OXCPB、GBP肌阵挛VPA、TPMCBZ、OXC PHT、GBP强直VPAPB、PHTCBZ、OXC失张力VPA、LTGPBCBZ、OXC部分性发作，无/有继发全面性发作CBZ、VPA、OXC、LTGPHT、PB加重某些综合征发作的AEDs癫痫综合征

15、癫痫综合征 一线药物可以考虑的药物加重发作加重发作药物药物儿童儿童/青少年失神青少年失神VPA、LTGCBZ、OXC、PHT青少年肌阵挛青少年肌阵挛VPA、LTGCBZ、OXC、PHT仅有仅有GTCsVPA、CBZCZP、PB 部分性癫痫部分性癫痫VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCPB婴儿痉挛婴儿痉挛类固醇CBZ、OXCL-G综合征综合征VPA、TPMCBZ、OXC针对“个体”的生理状况选用AEDs年龄段：年龄段：儿童、青少年、老年性别：性别：育龄妇女、避孕、生育与哺乳心理需求：心理需求：肥胖、消瘦、脑力竞技特异体质：特异体质：药物、化学品、生物蛋白过敏史经济状况：经济状况：精打细算，细水

16、长流。结合患者个体的生理状况结合患者个体的生理状况挑选出最适合患者的挑选出最适合患者的AEDs：追求追求“疗效最大化、风险最小化疗效最大化、风险最小化”2013 ILAE 2013 ILAE 抗癫痫药初始单药治疗癫痫发抗癫痫药初始单药治疗癫痫发作或综合征的疗效及有效性的作或综合征的疗效及有效性的证据更新证据更新2013 vs 2006 ILAE2013 vs 2006 ILAE指南：指南：不同发作类型和综合征各等级研究和不同发作类型和综合征各等级研究和AEDsAEDs证据等级（证据等级（1 1）282006年年ILAE指南指南2013年年ILAE指南更新指南更新癫痫发作癫痫发作类型或综类型或综

17、合征合征I级级II级级III级级证据等级证据等级（按字母顺序）（按字母顺序）I级级II级级III级级证据等级证据等级（按字母顺序）（按字母顺序）成人部分成人部分性发作性发作2130A: CBZ, PHTB: VPAC: GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB2+2130+4A:CBZ,LEV,PHT,ZNSB:VPAC:GBP,LTG,OXC,PB, TPM,VGBD:CZP,PRM儿童部分儿童部分性发作性发作1017A: OXCB: NoneC: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA1017+2A:OXCB:NoneC:CBZ,PB,PHT, TPM,VPA,VGBD

18、:CLB,CZP,LTG,ZNS老年部分老年部分性发作性发作112A: GBP, LTGB: NoneC: CBZ112+1A:GBP,LTGB:NoneC:CBZD:TPM,VPA2013 vs 2006 ILAE2013 vs 2006 ILAE指南：指南：不同发作类型和综合征各等级研究和不同发作类型和综合征各等级研究和AEDsAEDs证据等级（证据等级（2 2）292006年年ILAE指南指南2013年年ILAE指南更新指南更新发作类型发作类型或癫痫综或癫痫综合征合征I级级II级级III级级证据等级证据等级（按字母顺序）（按字母顺序）I级级II级级III级级证据等级证据等级（按字母顺序）

19、（按字母顺序）成人全面成人全面性强直性强直-阵阵挛发作挛发作0023A: NoneB: None C: CBZ, LTG,OXC, PB, PHT, TPM, VPA0019+4A:NoneB:NoneC:CBZ,LTG,OXC, PB,PHT,TPM,VPAD:GBP,LEV,VGB儿童全面儿童全面性强直性强直-阵阵挛发作挛发作0014A: NoneB: NoneC: CBZ,PB,PHT, TPM, VPA0014A:NoneB:NoneC:CBZ,PB,PHT, TPM,VPAD:OXC儿童失神儿童失神发作发作006A: NoneB: NoneC: ESM, LTG, VPA106+1A

20、:ESM,VPAB:NoneC:LTGD:None2013 vs 2006 ILAE2013 vs 2006 ILAE指南：指南：不同发作类型和综合征各等级研究和不同发作类型和综合征各等级研究和AEDsAEDs证据等级（证据等级（3 3）302006年年ILAE指南指南2013年年ILAE指南更新指南更新发作类型发作类型或癫痫综或癫痫综合征合征I级级II级级III级级证据等级证据等级（以字母顺序）（以字母顺序）I级级II级级III级级证据等级证据等级（以字母顺序）（以字母顺序）伴有中央伴有中央颞区棘波颞区棘波的儿童良的儿童良性癫痫性癫痫（BECTS）002A: NoneB: NoneC: CB

21、Z, VPA002+1A:NoneB:NoneC:CBZ,VPAD:GBP,LEV,OXC, STM青少年肌青少年肌阵挛性癫阵挛性癫痫（痫（JME）000A: NoneB: NoneC: None001A:NoneB:NoneC:NoneD:TPM,VPA耐药性癫痫（难治性癫痫）耐药性癫痫（难治性癫痫）无发作的定义：NO seizures for a minimum of 3 times the longest preintervention interseizure interval (determined from seizures occurring within the past 12

22、 months) or 12 months.耐药性癫痫：使用两个能够耐受，合理选择药物不能持续的达到无发作状态。这帮助我们早期识别难治性癫痫，尽快将患者转诊至专门的中心。国内黄远桂等认为难治性癫痫诊断标准的必要条件是：癫痫诊断无误，分型正确；使用一线AEDs单药或多药联合正规治疗；剂量达到最大耐受剂量，血药浓度在治疗范围；经上述治疗2年以上仍不能控制发作；影响日常生活者。 难治性癫痫的分级难治性癫痫的分级: Schmidt将难治性癫痫分为0-6级： 0级为使用非一线药物； 1级为使用一种一线药物，但低于推荐的剂量； 2级为一线药物在推荐的范围内，但血浆浓度未达 到有效浓度； 3级为一线药物并血

23、药浓度在有效治疗范围； 4级为一线药物达到最大耐受剂量； 5级为使用一种以上药物并达到最大耐受剂量； 6级为一种以上药物及数种二线药物达到最大耐受 剂量。其中0-2级为不恰当治疗所致，应属于医源性难治性癫痫，3-6级才是真正意义上的难治性癫痫。多个药物治疗总体原则多个药物治疗总体原则20种药物的组合 两种药物对发作形式都合适 相互作用少 药物副作用不叠加1.作用机制具有协同作用药物相互作用药物相互作用药物药物吸收不清楚蛋白结合竞争VPA + PHT酶诱导PB, CBZ, PHT 影响大多数药物酶抑制用LTG时添加VPA 肾脏消除不清楚比较容易使用的添加治疗比较容易使用的添加治疗PHT+PB (

24、部分性）VPA+ESM (失神）CBZ+VPA (部分继发全面）LTG+TPM (部分或者全面）VPA+LGT(部分或全面）+LEV+LCM+CZP bedtime- 夜间发作潜在的不合理联合用药潜在的不合理联合用药PHT + VPA (PHT增加VPA代谢，后者与前者竞争蛋白结合PB+VPA (嗜睡，脑病）CBZ+LTG (肝酶诱导，眩晕，视物模糊）CBZ+OXC, 副作用叠加：头晕，复视TPM+ZNS: 副作用叠加：认知障碍，体重下降，肾结实首次单药治疗失败怎么办首次单药治疗失败怎么办 首先要仔细分析治疗失败的原因首先要仔细分析治疗失败的原因 诊断错误诊断错误 晕厥、心律失常等晕厥、心律失

25、常等 诈病、癔症性发作诈病、癔症性发作 潜在的新生物潜在的新生物用药错误用药错误发作类型判断有误发作类型判断有误未按发作类型选药未按发作类型选药与其它药物间有相互作用与其它药物间有相互作用剂量错误剂量错误剂量过小剂量过小由于药物副作用阻碍由于药物副作用阻碍 剂量增加剂量增加病人有误病人有误依从性差，未按医嘱服药依从性差，未按医嘱服药生活不当，如熬夜、酗酒、生活不当，如熬夜、酗酒、 药物滥用等药物滥用等一、癫痫诊治中的误区长时间将非痫性发作性疾病误诊为癫痫，以致使用抗癫痫药物得不到控制。被诊断为癫痫的病人中有1125为非痫性发作性疾病，而520的非痫性发作被误诊为难治性癫痫。在假性发作中有12为

26、真正的癫痫发作，而癫痫病人中，部分发作可为假性发作。常见的易误诊的非痫性发作疾病Syncope：1/3误诊为癫痫（失神发作、颞叶癫痫，而惊厥性晕厥常被误诊为大发作）A 34岁患者，由于“过去两个月出现2次GTCS事件”。第一次发生在回家的路上，醒来已在救护车上了，不回忆发作时的情况，但有舌咬伤,诊为癫痫，给VPA治疗。 第二发作就诊第二个医院，给VEEG检查.B B常见的易误诊的非痫性发作疾病Migraine：所谓“头痛型癫痫”。基底动脉型偏头痛易误诊为癫痫发作性睡眠障碍：尤以儿童误诊率高，包括夜惊、梦游症、梦魇、REM相混乱行为、发作性睡病、睡眠肌阵挛、睡眠呼吸暂停、夜间摇头等。常见的易误诊

27、的非痫性发作疾病发作性张力障碍低血糖TIA、 TGA假性发作：Hystery、惊恐发作等 二、二、常见常见 癫痫分型的误区癫痫分型的误区复杂部分性发作失神复杂部分性发作失神失神发作自动症复杂部分性发作。失神发作自动症复杂部分性发作。失神发作肌阵挛肌阵挛性发作失神发作肌阵挛肌阵挛性发作儿童良性中央回癫痫全身强直阵挛性发作。儿童良性中央回癫痫全身强直阵挛性发作。继发性全身强直阵挛发作全身强直阵挛发作。继发性全身强直阵挛发作全身强直阵挛发作。假性发作额叶复杂部分性发作。假性发作额叶复杂部分性发作。附表1、失神发作与复杂部分性发作的鉴别 失神发作复杂部分性发作神经功能状态 正常可能有NS病史或阳性体征

28、年龄多见于儿童任何年龄持续时间数秒钟数分钟，额叶起源者可仅数秒钟发作很突然可能有短暂的先兆中止突然可能有短暂的发作后定向力障碍频率常发少发续附表1自动症如果发作10s可能出现，但少于复杂部分性发作可见到更复杂的自动症过度换气诱发常见少见EEG弥漫性23Hz棘慢波可能正常或间歇期出现局灶性棘波病因常为原发性或遗传性隐源性 症状性MRI正常可能有异常药物疗效多数良好多数耐药对策强调发作性疾病不一定就是癫痫，癫痫病人的发作不一定每次都是癫痫发作。不能过分信赖原来的病史资料和检查结果，治疗效果不好的病例要重新复验：癫痫、癫痫分型、癫痫综合症的诊断。选择适当的辅助检查：EEG、AEEG、VEEG、SPE

29、CT、PET、fMRI等根据发作类型选药，根据癫痫综合症选药，根据特殊的病因进行相应治疗，如难以区分，可先选用广谱的VPA三、AED使用中的误区未能确保用最大耐受量，未按个体化治疗，所谓“亚治疗状态”采用过高剂量的抗癫痫药，导致癫痫发作频率增加，以CBZ为多，VPA为少滥用多种药物联合治疗 在未否定第一种药疗效前加用第二种药，联合用药不注意药物间的相互作用盲目增减，一增一减同时进行或同时增加两种或同时减少两种药物对策：重申癫痫的药物治疗原则按癫痫类型选药，单药治疗（7080病人单药可控制）药物用量原则为能够控制发作的最低剂量。以半量或1/3量用一周，如无特殊不良反应即可加至足量不要轻易否定一种抗癫痫药物，只有在用至足量、血药浓度达到有效范围上限或出现轻度药物不良反应仍不能控制发作才能判断该药无效不能将有相同作用机制、相同负反应的药物联合应用，还要注意药物的相互作用增药可适当快，而减药一定要慢。添加时，原有药物暂