ALK晚期NSCLC靶向治疗进展

1、ALKALK阳性晚期阳性晚期NSCLCNSCLC靶向治疗进展靶向治疗进展主要内容主要内容 1. EML4-ALK融合基因融合基因 2. ALK阳性晚期阳性晚期NSCLC一线靶向治疗一线靶向治疗 3. 克唑替尼耐药后治疗策略克唑替尼耐药后治疗策略 4. 总结总结 ALKALK驱动基因的发现驱动基因的发现ALK发生率东亚裔与高加索裔无差异参考文献国家第一种检测方法 (Ab/P)第二种检测方法 (Ab/P)N ALK阳性 (n,%)Koivunen et al.2008美/韩RT-PCR-2008 (4.0)Boland et al.2009美国基因表达谱或IHC(Dako-ALK-1)验证性的FI

2、SH(Vysis)1855 (2.7)Martelli et al.2009欧盟RT-PCR FISH, IHC (unk ALK-1 and ALkc-Thermo), WB633 (4.7)Rodig et al.2009美国FISH (Vysis) IHC (Dako-Clone 1)35820 (5.6)Inamara et al.2008日本RT-PCRIHC (Dako-ALK-1)149 5 (3.3)Takeuchi et al.2008日本 RT-PCR 验证性的FISH(Dako,GSP实验室)，基因组PCR25311 (4.3)Takeuchi et al.2009日本

3、iAEP (Dako-ALK-1, Abcam-5A4, & Abcam-SP8) RT-PCR1304 (3.0)Wong et al.2009中国 RT-PCR 测序/IHC(Invitrogen-多克隆)20911 (4.9)Takahashi et al.2010日本 RT-PCR 测序2115 (2.4)Zhang et al.2010中国 RACE PCRPCR/测序6210 (19.3)总计:1,82082 ( 4.5)1. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:4275-4283. 2. Inamura K, et al. J

4、 Thorac Oncol 2008; 3:13-17.3. Takeuchi K, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:6618-624. 4. Boland JM, et al. Hum Pathol 2009; 40:1152-1158.5. Martelli MP, et al. Am J Pathol 2009; 174:661-670. 6. Rodig SJ, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:5216-5223. 7. Takeuchi K, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:3143-31

5、49. 8. Wong DW, et al. Cancer 2009; 115:1723-1733.9. Takahashi T, et al. Ann Surg Oncol 2010; 17:889-897. 10. Zhang X, et al. Mol Cancer 2010; 9:188. 主要内容主要内容 1. EML4-ALK融合基因融合基因 2. ALK阳性晚期阳性晚期NSCLC一线靶向治疗一线靶向治疗 3. 克唑替尼耐药后治疗策略克唑替尼耐药后治疗策略 4. 总结总结PROFILE 1014 PROFILE 1014 研究设计研究设计主要入选标准 FISH法测定ALK阳性a 局

6、部晚期，复发或转移非鳞NSCLC 无既往治疗的晚期患者 ECOG PS 02 病灶可测量 经治稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药(N=172)培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3周方案治疗 6 个周期(N=171)PROFILE 1014: NCT01154140研究终点 主要终点 PFS (RECIST v1.1,独立放射学独立放射学评审评审) 次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30, LC13)随随机机分分组组疾病进展后交叉至克唑替尼组疾病进展后交叉至克唑替尼

7、组c a FISH法测定ALK状态b分层因素: ECOG PS (0/1 vs. 2), 亚洲人 vs. 非亚洲人, 脑转移 c独立放射学评审评估独立放射学评审评估b January 2011 to July 2013独立影像学评估的独立影像学评估的PFSPFSa1-sided stratified log-rank test 克克唑唑替尼替尼(N=172)化化疗疗(N=171)事件事件, n (%)100 (58)137 (80)中位中位, 月月10.97.0风险风险比率比率 (95% CI)0.45 (0.350.60)Pa0.0001PFS probability (%)10080604

8、020005101520253035时间时间 (月月)17212065381971017110536122100风险人数风险人数克唑替尼克唑替尼化疗化疗Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)亚组亚组na HR (95% CI)患者总体患者总体3430.45 (0.350.60)年龄年龄 65 岁岁550.37 (0.170.77)年龄年龄 1年年350.14 (0.040.51)诊断诊断 1 年年3080.52 (0.400.68)ECOG PS 2180.19 (0.050.76)ECOG PS 0/13240.

9、47 (0.360.62)腺癌腺癌3220.49 (0.370.64)非腺癌非腺癌210.37 (0.121.10)转移性疾病转移性疾病3360.48 (0.370.63)局部晚期局部晚期70.54 (0.073.91)脑转移脑转移920.57 (0.350.93)无脑转移无脑转移2510.46 (0.340.63)012HR支持化疗支持化疗支持克唑替尼支持克唑替尼aData missing for ECOG PS (n=1)Mok T, et al. ASCO 2014 (Abstract 8002)独立影像学评估的独立影像学评估的ORRORR 克唑替尼克唑替尼(N=172)化疗化疗a(N=

10、171)ORR, % (n)74 (128)45 (77)ORR 95% 置信区间置信区间 CI67813753治疗差异治疗差异, % 95% Cib29 2039Pb 0.0001到达缓解的中位时间到达缓解的中位时间,c 周周 6.112.1数值范围数值范围2.741.45.136.7缓解持续中位时间缓解持续中位时间,c,d 周周49.022.995% CIe35.160.018.025.1ORR (95% exact CI; %)克唑替尼克唑替尼化疗化疗A交叉至克唑替尼组之前交叉至克唑替尼组之前bPearson 2 test C客观缓解的患者客观缓解的患者 dKaplanMeier met

11、hodeBrookmeyerCrowley methodMok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)OSOS分析分析 两个治疗组的总生存期的中位随访时间都接近17个月 68% 的患者仍处于随访中, 没有一组达到中位总生存期 克唑替尼组的OS数值增加(HR: 0.82; 95% CI: 0.541.26; P=0.180) 1年生存期率 克唑替尼: 84% (95% CI: 7789) 化疗: 79% (95% CI: 7184) 这些分析并没有校正化疗组交叉至克唑替尼组，或是在随访中接受其他的全身治疗所带来的潜在混杂效应

12、 120/171 例化疗组患者(70%) 后续接受了克唑替尼治疗Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)25%患者存在的组间差异a 5%的任何原因引起的不良反应克唑替尼克唑替尼 (n=171), n (%)化疗化疗 (n=169), n (%)b不良反应不良反应任何分级任何分级 级级任何分级任何分级 级级克唑替尼组频率更高克唑替尼组频率更高 (绝对差异绝对差异5%) 视觉障碍视觉障碍c122 (71)1 (1)24 (14)0腹泻腹泻105 (61)4 (2)29 (17)1 (1)水肿水肿c83 (49)1 (1)

13、22 (13)1 (1)呕吐呕吐78 (46)3 (2)68 (40)6 (4)便秘便秘74 (43)3 (2)53 (31)0肝酶升高肝酶升高c61 (36)24 (14)22 (13)4 (2)上呼吸道感染上呼吸道感染c55 (32)021 (12)1 (1)腹痛腹痛c45 (26)020 (12)0味觉障碍味觉障碍45 (26)011 (7)0化疗组频率更高化疗组频率更高 (绝对差异绝对差异5%)恶心恶心95 (56)2 (1)103 (61)3 (2)食欲下降食欲下降51 (30)4 (2)59 (35)1 (1)疲劳疲劳49 (29)5 (3)65 (38)4 (2)中性粒细胞下降中

14、性粒细胞下降c36 (21)19 (11)51 (30)26 (15)乏力乏力22 (13)042 (25)2 (1)贫血贫血c15 (9)054 (32)15 (9)a未校正组间治疗时间差异未校正组间治疗时间差异b交叉至克唑替尼治疗前交叉至克唑替尼治疗前C包含具有相似临床症状的不良反应术语集合包含具有相似临床症状的不良反应术语集合Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)PROFILE 1014 结论结论 在ALK阳性的NSCLC患者中，一线克唑替尼治疗与培美曲塞为基础的化疗相比，得到更长的PFS； 一线克唑替尼治疗

15、与标准化疗相比，缓解率增加； ALK阳性晚期NSCLC患者一线首选克唑替尼。Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)主要内容主要内容 1. EML4-ALK融合基因融合基因 2. ALK阳性晚期阳性晚期NSCLC一线靶向治疗一线靶向治疗 3. 克唑替尼耐药后治疗策略克唑替尼耐药后治疗策略 4. 总结总结克唑替尼耐药机制：ALK通路变异与驱动基因转换Doebele RC,et al. Clin Cancer Res. 2012 Mar 1;18(5):1472-82.ALK mutation28%ALK+/unknow

16、nMechanism*18% Unknownoncogene/ALK-9%EGFR mut/ALK-9%KRAS mut/ALK-9%ALK CNG9%ALK mutation/ CNG9%37%耐药二次突变18%ALK 扩增36%驱动基因转换KRAS mut/ALK+*9%CBPD (Crizotinib Beyond PD)CBPD (Crizotinib Beyond PD)研究研究 回顾性研究：PROFILE 1001和PROFILE 1005疾病进展后克唑替尼继续治疗CBPD组中位治疗时间：19.4周三种主要进展模式：仅新发病灶，仅靶病灶进展，新发病灶+非靶病灶进展，约各占1/4，全

17、面进展较少，仅5% n (%) All patientsContinued CBPDDid not continue CBPDMode of disease progressionNumber of patients 19412074NL only50 (26)32 (27)18 (24)TL only48 (25)40 (33)8 (11)NTL only17 (9)8 (7)9 (12)NL + TL8 (4)3 (2)5 (7)NL + NTL49 (25)29 (24)20 (27)TL + NTL5 (3)3 (2)2 (3)NL + TL + NTL9 (5)3 (2)6 (8)M

18、issing8 (4)2 (2)6 (8)Sites of disease progressionNumber of patients 138 78 60 Brain57 (41)40 (51)17 (28)Liver34 (25)12 (15)22 (37)Lung22 (16)10 (13)12 (20)Bone13 (9)8 (10)5 (8)Pleural effusion/cavity11 (8)3 (4)8 (13)Lymph node (distant and regional)7 (5)2 (3)5 (8)Other30 (22)10 (13)20 (33)Ou SH, et

19、al. Annals of Oncology 2014;25:415-2248237251回顾性人群N = 194PROFILE 1001N = 71PROFILE 1005N = 123CBPD组组非非CBPD组组N = 120N = 74CBPDCBPD组组OSOS显著延长显著延长PD后的后的OS自初始自初始Crizotinib治疗后的治疗后的OS CBPD组患者自PD后算起mOS明显延长（16.4 vs. 3.9 mos; HR = 0.27, 95%CI, 0.17-0.42; P 0.0001）； CBPD组患者自初始Crizotinib治疗算起mOS也明显延长（29.6 vs. 1

20、0.8 mos; HR = 0.30, 95%CI, 0.19-0.46; P 0.0001）Ou SH, et al. Annals of Oncology 2014;25:415-22培美曲塞似乎疗效优于其他化疗方案培美曲塞似乎疗效优于其他化疗方案1,21,2 克唑替尼克唑替尼(n=172(n=172a a) )培美曲塞培美曲塞(n=99(n=99a a) )多西他赛多西他赛(n=72(n=72a a) )中位数中位数, mo, mo7.77.74.24.22.62.6HRHRb b (95% CI) (95% CI)0.59 (0.43 to 0.800.59 (0.43 to 0.80

21、) )0.30 (0.21 to 0.430.30 (0.21 to 0.43) )P P0.0010.0010.0010.0011.Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385942.Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR无进展生存概率 (%)100806040200 00 5 10 15 20 25时间 (月)a作为经治疗人群：不包括克唑替尼组没有接受研究治疗的1例患者和化疗组没有接受研究治理的3例患者.b. vs 克唑替尼.c.经治疗人群65.729.36.9克唑替尼 (n=172c)培美曲塞(n=99c)

22、多西他赛 (n=72c)治疗806040200 0客观缓解率 : HR 3.4 (95% CI: 2.5- 4.7); P0.0001 培美曲塞治疗培美曲塞治疗ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC：病例数最大的回顾性研究病例数最大的回顾性研究 ALK阳性与野生型，培美曲赛疗效无差异 培美曲赛+铂类，中位PFS 7.3月 ALK阳性患者TS酶表达较低，且患者培美PFS与TS酶相关Shaw AT,et al. Ann Oncol. 2013 Jan;24(1):59-66.二代二代ALKALK抑制剂抑制剂AP26113 Ceritinib AlectinibGettinger SN,et al

23、. 2014 ASCO, Abstr 8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269ACeritinibCeritinib在晚期在晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC中的疗效中的疗效-ASCEND-1ASCEND-1研究设计研究设计11个国家20个中心入组的全球性1期试验1扩展试验评估750mg QDN=255ALK+肿瘤患者N=246 ALK+NSCLC患者接受过ALK抑制

24、剂治疗N=163未接受过ALK抑制剂治疗N=832013年7月入组结束2013年10月31日截止的数据用于当前的分析研究仍在继续*9例ALK+患者不是NSCLC，而是其他恶性肿瘤*所有患者均接受过克唑替尼治疗，5例患者也接受过alectinib治疗主要目的：明确ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性Dose escalation phase(n=59)closed May 2012 with RD of 750mg/day1.Shaw AT, et al. NEJM 2014;370(13):1189-1197ALKi: ALK inhibitor; RD: recommended dose是

25、否接受克唑替尼治疗，与是否接受克唑替尼治疗，与CeritinibCeritinib疗效无显著差异疗效无显著差异Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual MeetingTime (Months）0369121518NSCLC with piror ALK16310358291020NSCLC ALK native836338221150All NSCLC24616696512170ALK inhibitor treated(N=163) ALK inhibitor native(N=83) All (N=246) Median:non-estma

26、ble(95% cl 8.31, non-estimable)PFS rate at 12 months:61.3%Median:8.21 months(95% cl 6.70, 10.12)PFS rate at 12 months:39.1%Median:6.90 months(95% cl 5.39, 8.41)PFS rate at 12 months:28.4%Time (Months）10090807060504030201000369121518Number of patients still at risk不论是否与研究药物有关的不良反应不论是否与研究药物有关的不良反应& &实

27、验室检查异常实验室检查异常Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting所有接受750mg治疗的患者(N=225；包括9例非NSCLC患者)最常见不良反应(AE)所有级别*(%)3/4度*(%)腹泻866恶心804呕吐604腹痛542便秘290乏力525纳差341间质性肺病 (ILD)/肺炎43主要实验室检测异常所有级别*(%)3/4度*(%)血红蛋白降低845谷丙转氨酶(ALT)升高8027谷草转氨酶(AST)升高7513肌酐升高582葡萄糖升高4913磷酸盐降低367脂肪酶升高2810第三个第三个ALKALK抑制剂抑制剂Alect

28、inibAlectinib：JP28927JP28927设计设计Shaw AT, presented at EMSO, 2014 JP28927JP28927接受过克唑替尼治疗患者的缓解率接受过克唑替尼治疗患者的缓解率CrizotinibPre-treatment*CrizotinibFailure n=24n=20ORR (CR + PR)95% CI58.3%36.6-77.950.0%27.2-72.8Shaw AT, presented at EMSO, 2014 二代二代ALKALK抑制剂已进入临床抑制剂已进入临床Ceritinib1 FDA：Approved29, Apr, 201

29、4Alectinib2Japan：Approved 2014.7.9FDA: Approved 2015.121.Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting2.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual Meeting克唑替尼耐药模式二：驱动基因转换克唑替尼耐药模式二：驱动基因转换5%-8%的ALK阳性细胞并存EGFR突变研究名称EGFR or ALK检测方法EGFR双突变发生率Koivunen et al, CCR 2008RT-PCR检测EML4-ALK，DS检测EGFR1/8（13

30、%）ALK+为EGFR突变Zhang et al,Molecular Cancer 2010RACE-coupled PCR 检测 EML4-ALK, DS检测EGFR1/12（8%）ALK+为EGFR突变Camidge et al,CCR 2010Break-apart FISH检测ALK, DS检测EGFR1/13（8%）ALK+为EGFR突变Kris et al,ASCO 2011Break-apart FISH检测ALK, SNaPshot或sequenome检测EGFR2/38（5%）ALK+为EGFR突变Sasaki et al,CCR 2011Break-apart FISH检测

31、ALK, DS检测EGFR3/50（6%）ALK+为EGFR突变Shaw et al,JCO 2009Break-apart FISH检测ALK, DS检测EGFR0/19ALK+为EGFR突变亚裔患者的双突变研究（2014 CCR）：18.6%ALK阳性患者合并EGFR突变；3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合Yang JJ,et al. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.双突变患者，TKIs疗效与EGFR或ALK的蛋白磷酸化水平相关Yang JJ,et al. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.ALK-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIALK-TKI双阳性患者EGFR-TKIs治疗有效Kuo, et al. JTO 2010；Popat, et al. JTO 201172岁，女性，非吸烟EGFR exon 19，EML4-ALK +，吉非替尼治疗有效65岁，女性，非吸烟EGFR exon 19，EML4-ALK +，厄罗替尼治疗有效ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC全新的靶向治疗模式全新的靶向治疗模式 73例ALK阳性NSCLC，克唑替尼失败后序Ceritinib 治疗 评估患者的总