微生物制药工艺学(第二节)-1

1、1、分类、分类2、化学结构、共性、化学结构、共性3、各药特点、各药特点Selman A. Waksman 分分 类类p 链霉素 streptomycinp 妥布霉素 tobramycinp 卡那霉素卡那霉素kanamycinp 大观霉素大观霉素spectinomycinp 新霉素新霉素 neomycinp 庆大霉素gentamicinp小诺霉素小诺霉素micronomicinp阿司米星阿司米星 astromicinp西索米星西索米星 sisomicin天然来源天然来源aminoglycosides半合成l阿米卡星阿米卡星 amikacinl地贝卡地贝卡星星 dibekacinl阿贝卡星阿贝卡星

2、 arbekacin 半合成l奈替米星奈替米星 netilmicinl依替米星依替米星 etilmicinl异帕米星异帕米星 isepamicin氨基糖氨基环醇苷键1、 共性共性 抗菌作用抗菌作用及机制及机制 病原菌耐药机制病原菌耐药机制 氨基糖苷类抗生素不良反应氨基糖苷类抗生素不良反应 氨基糖苷类抗菌作用aminoglycosidesantibacterial effects抗菌谱(antibacterial spectrum)：1. 对对需氧需氧G-杆菌杆菌作用强大；作用强大；大部分大部分对铜绿假单胞菌对铜绿假单胞菌有效（链霉素、卡那霉素除外）有效（链霉素、卡那霉素除外） 2. 对对G+、

3、G-球菌球菌有有一定一定抗菌作用抗菌作用3. 少数对少数对结核杆菌结核杆菌有抗菌作用（有抗菌作用（ 链霉素、卡那霉素）链霉素、卡那霉素）4. 对对需氧菌需氧菌有效，对有效，对厌氧菌厌氧菌无效，（厌氧菌天然耐药）无效，（厌氧菌天然耐药） 氨基糖苷类抗菌机制Aminoglycosides antibacterial mechanisms肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成起始阶段起始阶段：抑制：抑制70S起始

4、复合物形成起始复合物形成肽链延伸阶段肽链延伸阶段：造成：造成mRNA密码错译，合成密码错译，合成异常、或异常、或无功能无功能的蛋白质的蛋白质终止阶段终止阶段：阻止肽链的脱落阻止肽链的脱落和核糖体循环和核糖体循环aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosides与核糖体与核糖体30S30S亚基亚基结合结合干扰干扰细菌蛋白合成细菌蛋白合成的全过程的全过程 氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosdesantibacterial mechanismsu干扰细菌细胞膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用G- cellenvelope氨

5、基糖苷类抗菌机制aminoglycosidesantibacterial mechanismsu干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性 通过离子吸附作用离子吸附作用于菌体表面, 造成细胞膜缺损, 使细胞膜通透性增细胞膜通透性增加加, 细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏, 从而导致细菌死亡。 氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosdesantibacterial mechanismsp抑制细菌蛋白质合成全过程抑制细菌蛋白质合成全过程p干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性氨基糖苷类耐药性aminoglycosidesresistance靶位改变膜对药物通透性降低膜对药物通透性

6、降低产生钝化酶产生钝化酶 ： 如磷酸转移酶、核苷转移如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶酶、乙酰转移酶G- cellenvelope抗药性研究新进展抗药性研究新进展-1 复旦大学复旦大学历经历经3年多艰辛年多艰辛，在耐药性病原菌中首次发现了在耐药性病原菌中首次发现了一种一种由氨基糖苷类抗生素药物调控的新型由氨基糖苷类抗生素药物调控的新型“核糖开关核糖开关”，该该“开关开关”对控制此类抗生素的对控制此类抗生素的“耐药性耐药性”有重大作用有重大作用。 终于发现两个终于发现两个“破坏分子破坏分子”氨基糖苷乙酰转移酶氨基糖苷乙酰转移酶和和氨基糖氨基糖苷腺苷酰转移酶编码基因的苷腺苷酰转移酶编码基因的“5

7、非翻译区非翻译区RNA序列序列”区区域存在核糖开关元件域存在核糖开关元件。它能够。它能够“一对一一对一”地识别地识别氨基糖苷氨基糖苷类抗生素类抗生素，并与之结合，从中并与之结合，从中“捣乱捣乱”，改变核糖开关的改变核糖开关的自身结构，诱导相应耐药基因的表达自身结构，诱导相应耐药基因的表达。产生耐药性。产生耐药性。 氨基糖苷类抗生素不良反应氨基糖苷类抗生素不良反应aminoglycosidesadverse reactionsp 耳毒性耳毒性 ototoxicityp 肾毒性肾毒性 nephrotoxicityp 神经肌肉接头阻断神经肌肉接头阻断 neuromuscular blockadep

8、过敏反应过敏反应 allergy 1、耳毒性；、耳毒性；前庭功能损害前庭功能损害损害耳蜗损害耳蜗听神经听神经 新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素链霉素链霉素“千手观音千手观音”21名名聋人演员中有聋人演员中有18人是因药致聋人是因药致聋 2、肾毒性肾毒性 nephrotoxicity 损伤损伤肾近曲小管肾近曲小管上皮细胞上皮细胞 表现：表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良 新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素庆大霉素庆大霉素阿米卡星阿米卡星妥布霉妥布霉素素链霉素链霉素奈替米星奈替米星 3、神经肌肉接头阻断、神经肌肉接头阻断 n

9、euromuscular blockade 多在胸、腹腔给药时产生多在胸、腹腔给药时产生；大量、快速静脉滴注时易引起 发生率：新霉素发生率：新霉素 链霉素链霉素 阿米卡星阿米卡星 卡那霉素卡那霉素 庆大霉素庆大霉素 妥布霉素妥布霉素 过敏：以以链霉素链霉素过敏反应最明显过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克、死亡高，但休克、死亡率高于青霉素率高于青霉素皮试准确性不如青霉素皮试准确性不如青霉素治疗：治疗：肾上腺素肾上腺素+钙剂钙剂氨基糖苷类抗生素导致耳聋和肾功能损坏将有氨基糖苷类抗生素导致耳聋和肾功能损坏将有“解药解药” 氨基糖苷类抗生素进入内耳的机制可能通过

10、氨基糖苷类抗生素进入内耳的机制可能通过钠依赖性葡萄糖协同转运蛋钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白白“偷渡偷渡”到内耳以及肾脏，杀死内耳和肾脏细胞，导致耳聋和肾功能损到内耳以及肾脏，杀死内耳和肾脏细胞，导致耳聋和肾功能损坏。坏。 美国斯特格实验室研究人员，在细胞和动物实验中，美国斯特格实验室研究人员，在细胞和动物实验中，钠依赖性葡萄糖协钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制药物能同转运蛋白抑制药物能抑制抑制15%的庆大霉素的庆大霉素吸收。吸收。 依赖性葡萄糖协同转运蛋白在内耳分布比较少，依赖性葡萄糖协同转运蛋白在内耳分布比较少，抑制剂对氨基糖苷类抗抑制剂对氨基糖苷类抗生素的生素的肾脏毒性抑制肾脏毒性抑制作用更为

11、明显。作用更为明显。 此类抑制药物很有潜力开发成保护耳朵此类抑制药物很有潜力开发成保护耳朵不受氨基糖苷类抗生素的伤害的不受氨基糖苷类抗生素的伤害的药物，以挽救病人的听力药物，以挽救病人的听力。 科技日报科技日报 2014年年5月月9日日3、各药特点、各药特点 链霉素理化性质、制备链霉素理化性质、制备卡那霉素卡那霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素 阿米卡星阿米卡星链霉素分子中有链霉素分子中有三个三个碱性基团，其中碱性基团，其中两个两个是链霉胍上的强碱性胍基是链霉胍上的强碱性胍基（pK=11.5pK=11.5），），第三个第三个是葡萄糖胺上的弱碱性甲氨基（是葡萄糖胺上的弱碱性甲氨基（pK=7.7

12、pK=7.7）。）。 化学结构化学结构名称名称R1R2R3R4链霉素链霉素CHOCH3CH3H双氢链霉素双氢链霉素CH2oHCH3CH3H甘露糖链霉素甘露糖链霉素CHOCH3CH3D-甘露吡喃糖甘露吡喃糖链霉素族结构链霉素族结构链霉素链霉素(streptomycin)：第一个：第一个用于临床用于临床的氨基糖苷类抗生素，的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个亦是第一个抗结核药抗结核药。 治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾、泌尿道治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾、泌尿道感染和有感染和有G引起的其它感染引起的其它感染副作用：副作用：易引起过敏反应，易引起过敏反应，引起前庭功能障碍和听引起前庭功能障碍和

13、听觉丧失，觉丧失，但肾毒性少见。但肾毒性少见。 链霉素理化性质链霉素理化性质 酸碱性：强酸碱性：强碱性碱性； 溶解性：含有溶解性：含有亲水性亲水性基团基团，易溶于水，难溶于有机溶剂；易溶于水，难溶于有机溶剂；链霉素盐酸盐链霉素盐酸盐易溶于甲醇、难溶于乙醇；但易溶于甲醇、难溶于乙醇；但硫酸盐硫酸盐在甲醇在甲醇中也很难溶解。中也很难溶解。P448 链霉素理化性质链霉素理化性质 稳定性：稳定性：1 1、链霉素链霉素比较稳定，含水量比较稳定，含水量3 %3 %的成品的成品在室温下放置两年，活在室温下放置两年，活性无显著变化；但性无显著变化；但链霉素游离碱或盐链霉素游离碱或盐吸收空气中的水分而潮吸收空气

14、中的水分而潮碱，稳定性下降。碱，稳定性下降。2 2、链霉素水溶液链霉素水溶液比较稳定，但其稳定性受比较稳定，但其稳定性受温度和温度和PHPH影响较大影响较大3 3、 硫酸盐水溶液硫酸盐水溶液在在PH 4-7 PH 4-7 时，室温放置数周，冰箱时，室温放置数周，冰箱中保存中保存3 3个月，活性无变化；个月，活性无变化；70 70 加热半小时加热半小时，对活性无影响；对活性无影响；100 100 加热加热1010分钟分钟，活性降低，活性降低50%50%；PH 4.0-4.5 PH 4.0-4.5 最稳定。最稳定。 链霉素的制备链霉素的制备（离子交换法）（离子交换法）影响工艺的因素1.发酵液的过滤

15、处理. 2 树脂的吸附、洗脱.3 活性炭脱色、低温浓缩卡那霉素卡那霉素-理化性质理化性质 临床上使用的主要成分是临床上使用的主要成分是卡那霉素卡那霉素A（因为毒性较高，（因为毒性较高，B5%，C含量极微）含量极微）。 白色、类白色粉末，味苦，有吸湿性，易溶于水，不溶于白色、类白色粉末，味苦，有吸湿性，易溶于水，不溶于有机溶剂。有机溶剂。 稳定性：稳定性：PH 211范围内较稳定，范围内较稳定，PH 68加热煮沸加热煮沸，活活力可维持力可维持30 min;暴漏阳光中变黑，效价没有影响。暴漏阳光中变黑，效价没有影响。 抗菌谱：卡那霉素与链霉素类似，对多数常见抗菌谱：卡那霉素与链霉素类似，对多数常见

16、G-菌和结核菌和结核杆菌杆菌有效。有效。 临床应用：仅与其他抗结核病药物临床应用：仅与其他抗结核病药物合用，治疗有耐药性的合用，治疗有耐药性的结核杆菌患者。结核杆菌患者。 庆大霉素庆大霉素 庆大霉素主要用于庆大霉素主要用于绿脓杆菌绿脓杆菌、大肠杆大肠杆菌菌、痢疾杆菌痢疾杆菌等革兰阴性菌引起的感等革兰阴性菌引起的感染。染。 可与可与青霉素或其他抗生素青霉素或其他抗生素合用，协同合用，协同治疗严重的球菌感染。治疗严重的球菌感染。 可用于术前预防和术后感染。可用于术前预防和术后感染。 还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。眼、耳、鼻部感染。 庆大霉素庆大霉

17、素X2X2是庆大霉素多组分合成的一个关键中枢。是庆大霉素多组分合成的一个关键中枢。 庆大霉素庆大霉素C2C2、C2aC2a和和C1C1； 庆大霉素庆大霉素C1aC1a和和C2bC2b。pathway妥布霉素妥布霉素 妥布霉素对妥布霉素对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌的抑菌或杀菌作用孢菌的抑菌或杀菌作用较庆大霉素强；较庆大霉素强； 且对且对耐庆大霉素菌株有效耐庆大霉素菌株有效，通常与，通常与青霉素类或头孢菌素青霉素类或头孢菌素类类药物合用。可在肾脏中大量积聚。药物合用。可在肾脏中大量积聚。阿米卡星阿米卡星 阿米卡星是阿米卡星是卡那霉素的半合成

18、衍生物卡那霉素的半合成衍生物。是。是抗菌谱最广抗菌谱最广的氨的氨基糖苷类抗生素。基糖苷类抗生素。 对对多种氨基糖苷类抗生素多种氨基糖苷类抗生素灭活酶灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。能有效控制，常作为首选药。 -内酰胺类联合可获协同作用。内酰胺类联合可获协同作用。三三. 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素1、共性、共性2、红霉素理化性质及其制备、红霉素理化性质及其制备1、共性、共性理化性质理化性质抗菌作用及机制抗菌作用及机制 耐药机制耐药机制 化学结构化学结构: 由链霉菌产生的弱碱性抗生素（由链霉菌产生的弱碱性抗生素（大约为大约为pH 8pH 8），），

19、 ； 大环内酯作为糖配体（母体）大环内酯作为糖配体（母体），以糖苷键和，以糖苷键和1-3个糖个糖分分子相连；子相连； 大环内酯为大环内酯为12，14，16元环；元环；螺旋霉素螺旋霉素柱晶白霉素柱晶白霉素 14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等；素等；16元大环内酯类：元大环内酯类：螺旋霉素螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗他霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗他霉素、麦白霉素麦白霉素、交沙霉素、交沙霉素、柱晶白霉素柱晶白霉素、米欧卡霉素等、米欧卡霉素等。柱晶白霉素柱晶白霉素 理化性质理化性质无色的无色的弱碱性化合物弱碱性化合物，易

20、溶于，易溶于有机溶剂有机溶剂；可与；可与酸成酸成盐盐（葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、硬脂酸盐、十二烷基（葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。硫酸盐），其盐易溶于水。化学性质化学性质不稳定不稳定，在酸性条件下易发生在酸性条件下易发生糖苷键糖苷键水解，水解，在碱性条件下其在碱性条件下其内酯环易内酯环易破裂。破裂。发酵过程中常产生发酵过程中常产生多种多种结构近似、性质相仿的成分；结构近似、性质相仿的成分；菌种或生产工艺的不同，影响产品各组分的菌种或生产工艺的不同，影响产品各组分的比例比例、质量质量。抗菌作用及机制抗菌作用及机制 抗菌作用抗菌作用 应用应用仅次于仅次于-内酰胺类抗生

21、素内酰胺类抗生素； 对对G+和一些和一些G-、支原体、支原体等有较强的作用；等有较强的作用； 特别是特别是-内酰胺类抗生素无效的内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体支原体、衣原体等感染有效。等感染有效。治疗艾滋病患者的治疗艾滋病患者的弓形虫感染弓形虫感染。 抗菌机理抗菌机理： 抑制细菌核糖体抑制细菌核糖体50S亚基的形成；亚基的形成；抑制蛋白质翻译抑制蛋白质翻译 干扰蛋白质延伸过程；干扰蛋白质延伸过程；促进促进tRNA脱落，释放未成熟的多肽；脱落，释放未成熟的多肽； 耐药机制耐药机制改变改变细胞细胞膜膜渗透性渗透性; 摄入摄入减少减少 细菌能够改变膜成分，使进入菌体内的量减少 外排增多外排增多 某些细菌通过编码基因改变细胞