细胞代谢基础

1、会计学1细胞代谢基础细胞代谢基础Dr. David G.S. YANG生物合成药物学就是研究利用有生理活性的代谢产物来治疗疾病和应用生物大写来合成药物或者药物中间体；分离代谢过程中酶和抑制该酶的活性物质以及研究该酶合成基因和抑制该酶活性物质的合成基因来调控新陈代谢的健康运转达到治疗目的。 Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANG根据参与细胞内生化代谢系统的反应特点，可将生物体内名目繁多的各类反应过程分成下列四大类： 装配反应（Assembly Reaction） 聚合反应（Polymerization Reaction） 生物合成反应（Biosynthesi

2、s Reaction） 产能反应（Fueling Reaction） Dr. David G.S. YANG代谢是细胞内生化反应的总汇，包括各种各样的分子转换。大多数的反应可归并到代谢途径中，代谢途径的化学反应按一定的顺序发生，每个反应都受到某种特定的酶的催化，上一个反应的产物将成为下一个反应的底物。在代谢途径中出现的酶常定位于细胞的特定区域。 细胞的代谢途径可在不同的点上发生交汇，使一条代谢途径产生的化合物能够按照细胞在某个时刻的需要进入到不同的代谢途径中。 Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANG初级代谢与次级代谢 初级代谢初级代谢(primary me

3、tabolism) 次级代谢（次级代谢（secondary metabolism ）生物体特性虽然存在着巨大的差异，但除较少的改变外，它们修饰和合成糖类、蛋白质、脂类以及核酸物质的途径基本相同。因为多糖、蛋白、脂肪和核酸等是生命物质的基础材料，是生命体自身生长和繁殖所必须的物质，是基础代谢的产物。基础代谢的过程阐明了所有生物的最基本得共性过程 。Dr. David G.S. YANG初级代谢、中间代谢和次级代谢关系初级代谢、中间代谢和次级代谢关系 Dr. David G.S. YANG (1) 次级代谢只存在于某些生物当中，而且代谢途径和代谢产物因生物不同而异，就是同种生物也会因营养和环境条件

4、等不同而产生不同的次级代谢产物。但是初级代谢却不同，它是一类普遍存在于各类生物中的基本代谢类型，代谢途径与产物基本类同。 (2) 次级代谢产物对于机体生存不是必需的物质，即使在次级代谢过程的某个环节上发生障碍，不会导致机体生长的停止和死亡，一般只是影响机体合成某种次级代谢产物的能力。而初级代谢产物如单糖或单糖衍生物、核苷酸、脂肪酸等单体以及由它们组成的各种大分子聚合物如核酸、蛋白质、多糖、脂类等通常都是机体生存必不可少的物质，只要这些物质合成过程的某个环节上发生障碍，轻则表现为生长缓慢，重则导致生长停止、机体发生突变甚至死亡等。 Dr. David G.S. YANG(3) 初级代谢则自始至终

5、存在于一切生活的机体之中，它同机体的生长过程基本呈平行关系。次级代谢通常是生长期末期或稳定期才出现，它与机体的生长不呈现平行关系，而是明显地分为机体的生长期和次级代谢产物形成期两个不同时期。 (4) 次级代谢产物虽然也是从少数几种初级代谢过程中产生的中间体或代谢产物衍生而来，但它的骨架碳原子的数量与排列上的微小变化，或氧、氮、氯、硫等元素的加入，或在产物氧化水平上的微小变化都可以导致产生的次级代谢产物各种各样，并且每种类型的次级代谢产物往往是一群化学结构非常相似而成分不同的混合物。这些次级代谢产物通常被机体分泌到胞外，它们虽然不是机体生长与繁殖所必需的物质，但它们与机体的分化有一定的关系，并在

6、同其他生物的生存竞争中起着重要作用，而且它们中有许多对人类健康和国民经济的发展具有重大影响。而初级代谢产物的性质与类型在各类生物里相同或基本相同。Dr. David G.S. YANG(5) 机体内两种代谢类型对环境条件变化的敏感性或遗传稳定性上明显不同。次级代谢对环境条件变化很敏感，其产物的合成往往会因环境条件变化而受到明显影响。而初级代谢对环境条件变化的相对敏感性小，相对较为稳定。 (6) 催化次级代谢产物合成的某些酶专一性较弱。因此在某种次级代谢产物合成的培养基里加进不同的前体物时，往往可以导致机体合成不同种类的次级代谢产物，这或许是某些次级代谢产物为什么是由许多混合物组成的原因之一。

7、Dr. David G.S. YANG 糖代谢途径糖代谢途径 (1) 恩伯顿恩伯顿-迈耶霍夫迈耶霍夫-伯纳斯途径伯纳斯途径(Embden-Meyerhof-Parnos pathway，EMP) EMP途径的几个特点：通过EMP途径1 mol 葡萄糖产生2 mol ATP。EMP途径不产生芳香族氨基酸、DNA和RNA的前提物。EMP途径在哺乳动物肌肉里最终的产物为乳酸，但在大多数微生物来说最终的产物是丙酮酸。过程基本在细胞质中完成，是机体在缺氧或无氧状态获得能量的有效措施；是某些组织细胞获得能量的方式。在有氧条件下，EMP途径与TCA循环(三羧酸循环)连接，并通过后者把丙酮酸彻底氧化成二氧化碳

8、和水。 Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANG(2)磷酸戊糖途径（磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PP） Dr. David G.S. YANG(3) 恩特纳恩特纳-道格洛夫途径道格洛夫途径(Entner-Dondroff pathway, ED) Dr. David G.S. YANG(4) 磷酸解酮酶途径磷酸解酮酶途径(Phosphoketolase pathway, PK) Dr. David G.S. YANG脂肪酸代谢途径脂肪酸代谢途径 （1）-氧化氧化 Dr. David G.S. YANG（2）-氧化氧化 发

9、生在某些因-碳被封闭（如连有甲基）而无法进行-氧化的脂肪酸中。氧化过程是首先使-碳原子氧化成羟基，再氧化成酮基，最后脱酸成为少一个碳的脂肪酸。在这个氧化系统中，仅以游离脂肪酸能作为底物，而且直接涉及到分子氧，产物既可以是D-羟基脂肪酸，也可以是含少一个碳原子的脂肪酸。 -氧化作用对于生物体内奇数碳脂肪酸的形成；含甲基的支链脂肪酸的降解；过长的脂肪酸(如C22、C24)的降解起着重要的作用。 Dr. David G.S. YANG（2）-氧化氧化 生物体内一些中长链(如癸酸、十二碳酸等)以及少量长链脂肪酸，能首先从烃基末端碳原子即-碳子上被氧化生成，-二羧酸，称为-氧化。 -氧化涉及末端甲基的羟

10、基化，形成一级醇，并继而氧化成醛，再转化成羧酸等步骤。生成的二羧酸再从两端进行-氧化。 Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANG介于分解代谢和合成代谢这两类代谢之间尚存在一种具有分解和合成二者功能的代谢途径。例如极为重要的TCA循环，它不仅氧化丙酮酸和乙酰辅酶A成二氧化碳来供能，并且在循环过程产生琥珀酰辅酶A，草酸乙酸酯和酮戊二酸盐等中间体供合成氨基酸类、卟啉类以及其他生长需要化合物的起始原料。这种居于二者之间代谢称谓无定向代谢途径(amphibolic pathway)。 Dr. David G.S. YANGTCA循环循环 Dr. David G.S.

11、YANG Dr. David G.S. YANG乙醛酸循环（乙醛酸循环（Glyoxylate cycle） 只存在于植物和微生物中。乙醛酸循环的主要内容是通过乙醛酸途径使乙酰-CoA转变为草酰乙酸，从而进入三羧酸循环（TCA）。乙醛酸循环和三羧酸循环中存在着某些相同的酶类和中间产物，可以认为与TCA循环交错进行，是对TCA循环的协助，可以弥补TCA循环中由于四碳化合物不足而造成二碳化合物不能被充分氧化的不足。但是，它们是两条不同的代谢途径。乙醛酸循环是在乙醛酸体中进行的，是与脂肪转化为糖密切相关的反应过程。 Dr. David G.S. YANG乙醛酸循环简图乙醛酸循环简图 乙醛酸循环及其与T

12、CA关联 Dr. David G.S. YANG丝氨酸途径（丝氨酸途径（Serine pathway） 丝氨酸途径包括一组完全相异的循环反应。丝氨酸途径是将甲醛的碳分子转移到四氢叶酸上形成亚甲基四氢叶酸，然后与甘氨酸结合形成丝氨酸。 Dr. David G.S. YANG脂肪酸的生物合成脂肪酸的生物合成 Dr. David G.S. YANG1.乙酰辅酶A的转运：脂肪酸的合成是在胞液中，而乙酰CoA是在线粒体内，它们不能穿过线粒体内膜，需通过转运机制进入胞液。三羧酸循环中的柠檬酸可穿过线粒体膜进入胞液，然后在柠檬酸裂解酶的作用下放出乙酰CoA进入脂肪酸合成途径。2.丙二酸单酰CoA的合成：脂肪

13、酸的合成是二碳单位的延长过程，它的来源不是乙酰CoA，而是乙酰CoA的羧化产物丙二酸单酰CoA，这是脂肪酸合成的限速步骤。3.乙酰ACP和丙二酸单酰-ACP的合成：乙酰CoA和丙二酸单酰CoA首先与ACP(酰基载体蛋白)活性基团上的巯基共价连接形成乙酰ACP和丙二酸单酰-ACP。4.合成步骤：每延长2个C原子，需经缩合、还原、脱水、还原四步反应。5.脂肪酸的延长：在真核生物中，-酮脂酰-ACP缩合酶对链长又专一性，它就收14碳酰基的活力最强，所以大多数情况下仅限于合成软脂酸。 Dr. David G.S. YANG它的合成是在去饱和酶系的作用下，在以合成的饱和脂肪酸中引入双键的过程，这是在内质

14、网膜上进行的氧化反应，需要NADH和分子氧的参加。软脂酸和硬脂酸是动物组织中两种最常见的饱和脂肪酸，是棕榈油酸和油酸的前体，是在C-9和C-10间引入順式双键形成的。总之，酶系和能量起了很重要的作用。在第四步合成时，乙酰-ACP与丙二酸单酰-ACP先发生缩合反应，这时丙二酸单酰-ACP的-COOH去掉的，缩合后形成乙酰乙酰-ACP，在被还原和脱水，形成丁烯酰-ACP，最后再被还原为丁酰-ACP，完成第一次循环，第二次循环是丁酰-ACP与丙二酸单酰-ACP进行缩合，以此类推。 Dr. David G.S. YANG氨基酸的生物合成氨基酸的生物合成 Dr. David G.S. YANG由氨化导入

15、氨基基团的几种氨基酸：由氨化导入氨基基团的几种氨基酸： 上述的主要叙述的是氨基酸的碳骨架的来源，氨基的来源源于无机氮，即从无机氮变为有机氮，然后氨化或氨基转移导入分子中。一般生物体利用3种反应（形成氨甲酰磷酸；形成谷氨酸；形成谷氨酰胺）把氨转化为有机物，有利于氨基酸的生物合成。 Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANG通过氨基转换将氨基导入氨基酸一般是由谷氨酸或谷氨酰胺作为氨基供体，将氨基转移到-酮酸上，形成氨基酸。 Dr. David G.S. YANG组氨酸的生物合成途径组氨酸的生物合成途径 Dr. David G.S. YANG甘氨酸、丝氨酸和半胱氨酸

16、的生物合成途径甘氨酸、丝氨酸和半胱氨酸的生物合成途径 Dr. David G.S. YANG谷氨酸、鸟氨酸、精氨酸等氨酸的生物合成途径谷氨酸、鸟氨酸、精氨酸等氨酸的生物合成途径 Dr. David G.S. YANG天冬氨酸、异亮氨酸、赖氨酸等氨酸的生物合成途径天冬氨酸、异亮氨酸、赖氨酸等氨酸的生物合成途径 Dr. David G.S. YANG丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸等氨酸的生物合成途径丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸等氨酸的生物合成途径 Dr. David G.S. YANG芳香族氨基酸的生物合成途径芳香族氨基酸的生物合成途径 Dr. David G.S. YANG核苷酸的生物合成途径核苷酸的生物合成

17、途径 核苷酸的生物合成途径有利用葡萄糖等碳源和氮源，以5-磷酸核糖为出发物质的全合成途径，也称从头合成途径头合成途径；还有补救合成途径是直接利用核苷酸降解生成的完整的嘌呤和米丁碱基重新形成核苷酸的过程。在发酵生产中，补救合补救合成途径成途径同样具有重要的功能。 研究表明，在生物体中，嘌呤碱和嘧啶碱的合成不是先合成游离的嘌呤碱或嘧啶碱，而是与核苷酸同时合成的。各种嘌呤类核苷酸的前体是次黄嘌呤核苷酸（IMP，或简称肌苷酸）；而各种嘧啶核苷酸则是从尿嘧啶核苷酸（UMP）衍生出来的。IMP是由次黄嘌呤碱基和核糖-5-磷酸组成的；UMP是由尿嘧啶碱基和核糖-5-磷酸组成的。所以IMP和UMP的从头合成实

18、际上是次黄嘌呤碱基和尿嘧啶碱基的合成。IMP是在核糖-5-磷酸的基础上合成次黄嘌呤环结构，UMP是先合成尿嘧啶碱基然后与核糖-5-磷酸连接。核糖-5-磷酸来自于戊糖磷酸途径。在5-磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，核糖-5-磷酸与ATP合成核糖-5-磷酸的活化形式5-磷酸核糖焦磷酸（5-phosphoribosyl 1-pyrophpsphate, PRPP）。 Dr. David G.S. YANG（1）嘌呤核苷酸的生物合成）嘌呤核苷酸的生物合成 合成嘌呤核苷酸的原料主要为需要天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、CO2、10-甲酰四氢叶酸、5-磷酸核糖等化合物。在生物体中首先合成的嘌呤核苷酸为肌苷酸。再

19、由肌苷酸转变为腺苷酸、黄苷酸和鸟苷酸。 由核糖-5-磷酸开始活化形成5-磷酸核糖焦磷酸，后经一系列的酶促反应生成甲酸甘氨咪唑核糖核苷酸，然后咪唑环闭合生成5-氨基咪唑核糖核苷酸。再经羧化，与天冬氨酸缩合、甲酰化、再闭环而生成肌苷酸（IMP）。这一联串反应如图2-24所示。Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGIMP 继续向下代谢可转化为腺嘌呤核苷酸（AMP）及鸟嘌呤核苷酸（GMP）。从IMP转化为AMP及GMP的途径，在枯草芽孢杆菌中，分出两条环形路线：一条是经过XMP （黄嘌呤核苷一磷酸）合成GMP，再经过GMP还原酶的作用生成IMP；另一条经过SAMP

20、（腺苷琥珀酸）合成AMP，再经过AMP脱氨酶的作用生成IMP。这表明GMP和AMP可以互相转变。SAMP裂解酶是双功能酶，也催化从SAICAR 生成AICAR的反应。在产氨短杆菌中，从IMP开始分出的两条路线不是环形的，而是单向分支路线。GMP和AMP不能相互转变。 Dr. David G.S. YANG这样合成的AMP和GMP，经进一步磷酸化作用生成ATP、GTP，然后被利用合成RNA、DNA。再者，AMP经过ATP合成1-(5-磷酸核糖基)-三磷酸腺苷（PRATP ) ，也与组氨酸的生物合成有关。可通过AMP和GMP的相互转换来调节这些需给关系，即AMP经AMP脱氨酶催化作用生成IMP；G

21、MP经GMP还原酶催化作用也可生成IMP；AMP也能够通过AMPATPPRATPAICAR 循环，转变成IMP。 Dr. David G.S. YANG嘧啶核苷酸的生物合成嘧啶核苷酸的生物合成 利用CO2、NH3、天冬氨酸、5-磷酸核糖焦磷酸合成尿苷酸(UMP)。尿苷酸是胞苷酸（CMP）和胸苷酸（TMP）的前体，可转变为胞苷酸和胸苷酸。尿苷酸的合成，一方面糖经过EMP、TCA途径生成天冬氨酸；另一面，NH3、CO2 与ATP生成氨甲酰磷酸，后者与天冬氨酸结合，生成氨甲酰天冬氨酸（carbomyl phosphate），然后闭环生成二氢乳清酸，就形成了嘧啶环。接着二氢乳清酸被氧化脱氢生成乳清酸，

22、乳清酸又与5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）反应生成乳清核苷-5-磷酸（orotidine mono-phosphate），再脱羧生成尿苷酸(UMP)，过程如图2-26所示。UMP经磷酸化生成UTP。UTP再与谷酰胺反应，加入谷酰胺的酰胺生成CTP 。由于有ATP存在，也可以从UTP和NH3生成CTP。 Dr. David G.S. YANG嘧啶核苷酸的生物合成途径嘧啶核苷酸的生物合成途径 Dr. David G.S. YANG次级代谢途径次级代谢途径 次级代谢产物一般来源于初级代谢过程，也是正常代谢的组成部分，是生物生长和发育的一种表现，它在细胞生命周期的适当阶段才开始，它与生存的状态和生态的状

23、况有密切的关系。 次级代谢产物在大自然界是丰富多彩，化学结构的类型非常多，并且往往非常复杂，但它的构造单元其实很少。不过从这位数不多的几个基本构造单元出发可合成大量的物质。目前，次级代谢产物生物合成中，最重要的构造单元由乙酰辅酶A、莽草酸、甲羟戊酸以及5-磷酸-1-脱氧木糖醇等中间体合成 Dr. David G.S. YANG乙酸途径乙酸途径 聚酮是一大类有药用价值的次级代谢产物，在细胞中是由乙酸（C2）单位通过缩合反应经多聚-酮链中间体生物合成获得的。其结构多样，主要包括脂肪酸、聚乙炔、前列腺素、大环内脂类抗生素及许多芳香化合物，如蒽醌类和四环素类等。这些化合物均是由乙酸途径生成的。 多聚-

24、酮链是由连续的Claisen缩合反应产生，其逆反应过程为脂肪酸代谢过程中的-氧化反应。2分子乙酰辅酶A经一次Claisen缩合反应的产物为乙酰乙酰辅酶A，然后与乙酰辅酶A重复Claisen缩合反应可得到适宜长度的多聚-酮酯。聚酮经过Claisen反应和羟醛反应环合形成芳香类化合物，再经烷基化反应、酚氧化偶合反应、芳环氧化裂解反应以及经非乙酰辅酶A分子作为起始单位生物合成过程生成结构更加复杂的化合物。非丙二酸单酰辅酶A分子作为延伸单位生物合成大环内脂类和聚醚类化合物。 Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANG脂肪酸脂肪酸 Dr. David G.S. YANG

25、具有药学性能的化合物的合成还需在生物酶系的催化下进一步发生环化等反应而得到。如前列腺素是环化的含有20个碳原子的脂肪酸，其基本骨架由环戊烷环、C7羧酸侧链、C8烷基侧链三部分构成的。分别由双同-亚麻酸、花生四烯酸和5,6,11,14,17-二十碳五烯酸三个必须脂肪酸生物合成的。图2-30展示的是以花生四烯酸作为前体的前列腺的生物合成途径。其他两个脂肪酸为前体的前列腺生物合成产物具有相似的结构，只是两个侧链的饱和程度不同而已。前列腺素分子是以前列腺酸为基本骨架，并与其衍生物统称前列腺素化合物。但各自的药性不一样。如前列腺素E2（地诺前列酮）临床上用于流产和分娩；前列腺素E1（前列地尔）临床用于先

26、天性心脏缺陷新生儿矫正手术前血液中氧合作用的维持；前列腺素I2（前列环素）具有降血压作用；等等。 Dr. David G.S. YANG以花生四烯酸为前体的前列腺的生物合成 Dr. David G.S. YANG芳香聚酮芳香聚酮 Dr. David G.S. YANG灰黄霉素生物合成途径 Dr. David G.S. YANG大环内酯类和聚醚类大环内酯类和聚醚类 大环内酯类抗生素结构中通常含有12-16元的内酯环，环上有多甲基取代，是由乙酸途径生物合成的典型的一大类药物，其生物合成主要通过丙酸单位或以乙酸-丙酸单位混合形式参与的生物合成过程产生的。大环内酯分子的内酯环的大小通常是由参加生物合成

27、的乙酸、丙酸单位数目决定的。 Dr. David G.S. YANG玉米赤霉烯酮生物合成 Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGL-对氨基苯丙氨酸（L-PAPA）是L-苯丙氨酸胺化衍生物，它是由PAPA前体4-氨基-4-脱氧分支酸经预苯酸和丙酮酸的氨基衍生物生成。L-PAPA衍生物的一个重要的代谢物是由委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezulae)产生的抗生素氯霉素。 Dr. David G.S. YANGDr. David G

28、.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANG氨基酸途径生物碱鸟氨酸吡咯类生物碱托品类生物碱吡咯西啶类生物碱赖氨酸哌啶类生物碱喹诺里西啶生物碱吲哚里西啶类生物碱烟酸吡啶类生物碱酪氨酸苯乙胺类生物碱四氢喹啉类生物碱苯乙基异喹啉生物碱萜类四氢异喹啉色氨酸简单吲哚生物碱简单-卡波琳类生物碱萜类

29、吲哚生物碱喹啉类生物碱吡咯吲哚类生物碱麦角生物碱邻氨基苯甲酸喹啉类生物碱喹啉和吖啶类生物碱组氨酸咪唑类生物碱Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANG Dr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANGDr. David G.S. YANG (1) 次级代谢只存在于某些生物当中，而且代谢途径和代谢产物因生物不同而异，就是同种生物也会因营养和环境条件等不同而产生不同的次级代谢产物。但是初级代谢却不同，它是一类普遍存在于各类生物中的基本代谢类型，代谢途径与产物基本类同。 (2) 次级代谢产物对于机体生存不是必需的物质，即使在次级代谢过