晚期肺癌的维持治疗2013

1、 1患者资料患者资料患者患者LZWLZW，男，男，3737岁，不嗜烟酒岁，不嗜烟酒因因“咳嗽、咳痰十余天咳嗽、咳痰十余天”于于20102010年年8 8月月2424日就诊当地医院，日就诊当地医院，CTCT发现右下肺发现右下肺肿物，大小肿物，大小4.6cm4.6cm* *5.6cm5.6cm，侵犯纵隔胸膜，左腋窝、胃小弯淋巴结，侵犯纵隔胸膜，左腋窝、胃小弯淋巴结，肝左叶转移瘤肝左叶转移瘤2010.8.292010.8.29转入我院：转入我院：症状：刺激性干咳，不伴发热、胸痛、呼吸困难；无头痛、头晕、呕吐症状：刺激性干咳，不伴发热、胸痛、呼吸困难；无头痛、头晕、呕吐等；等；查体：查体：KPS 90

2、KPS 90分，生命征稳，皮肤无黄染，分，生命征稳，皮肤无黄染， 浅表淋巴结（浅表淋巴结（），右下肺），右下肺呼吸音低呼吸音低 完善检查：完善检查： 支纤镜支纤镜：（：（右下叶基底段）低分化腺癌，右下叶基底段）低分化腺癌，EGFR(-)EGFR(-) 脑脑MRMR：脑多发转移瘤：脑多发转移瘤 骨骨ECTECT：未见异常：未见异常 22009.08.15 胸部、上腹部胸部、上腹部CT 32009.08.25颅脑颅脑MR 4 该患者初诊在我院放疗科，经放疗科讨论，于2009.09.08始行全脑放疗，共30Gy/10Fr后转我科 于2009.10.15始行培美曲塞+ DDP化疗 52 2程后复查程后

3、复查PRPR 62 2程后复查程后复查PRPR 74程、程、6程后复查维持程后复查维持PR 8Stop or Go on ?A. 停止化疗，定期观察B. AP方案继续化疗C. 培美曲赛单药维持D. 换用其他药物维持（如TKIs, 吉西他滨，多西他赛） 9为什么提出“维持治疗”？ 10 既往治疗既往治疗NSCLC的模式的模式 一线治疗 含铂两药联合 （ 4-6个周期）观察并等待PDPD二线治疗二线治疗直到直到PDPD死亡死亡确诊CR/PR/SD由于毒性蓄积，患者只能接受有限周期的化疗ASCO指南推荐，对于疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到肿瘤进展，即采用“观察并等待”的策略Pflister

4、DG, et al. J Clin Oncol 2004:22:330-353 11NSCLC一线治疗的瓶颈晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗有效率低于一线治疗有效率低于40%40%，1 1年生存率年生存率40%40%。3-43-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效( (生存生存) )优势优势 3周期周期 6周期周期 P随机入组随机入组 (例例) 155 153接受接受3周期化疗周期化疗 72% 73%接受接受6周期化疗周期化疗 - 31%MST (月月) 6 7 0.21年生存率年生存率 22% 25%中位症状控制时间中位症状控制时

5、间 (月月) 4.5 4.5 0.4中位中位TTP (月月) 5 5 0.4Smith, JCO 2001; Socinski, JCO 2002 12 新的治疗模式新的治疗模式 维持治疗维持治疗 一线治疗 含铂两药联合 （ 4-6个周期） 维持治疗PDPD二线治疗二线治疗直到直到PDPD死亡死亡确诊CR/PR/SD一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能 延缓疾病进展 延缓症状恶化 延缓死亡时间 13 维持治疗的维持治疗的分类分类NSCLC标准化疗标准化疗3或或4个周期个周期最多最多不超过不超过6周期周期疗效CR/PRSD停止原化疗方停止原化疗方案改用案改用某一单药某一单药PD或不可耐受的毒性可

6、以是原先化疗可以是原先化疗方案中的某方案中的某一个药物一个药物可以是原先化疗方案外外的某一个药物 14维持治疗的基本原理维持治疗的基本原理Goldie和和Coldman的假设的假设1 ：耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负：耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负荷成正比？荷成正比？ 提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞Day模型模型2 采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验

7、，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持感药物的维持/巩固治疗中获益巩固治疗中获益诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择患者，选择性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可能减缓疾病进展时间能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小改善疾病相关症状，并且副作用相对最小1.Goldie JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-4

8、49.2.Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885. 15 可能成为维持治疗的理想药物可能成为维持治疗的理想药物疗效明确的药物疗效明确的药物: : 在在肿瘤缓解或稳定肿瘤缓解或稳定的情况下：的情况下： 可延长可延长TTPTTP 无蓄积毒性且耐受性良好无蓄积毒性且耐受性良好 16化疗能作为维持治疗吗？化疗能作为维持治疗吗？ 17 仅一项大规模三期研究（仅一项大规模三期研究（Westeel V. et al, J Natl Cancer Inst 2005;97:499 506） 该入选期甚长该入选期甚长: 1993年年7月月1日至日至2000年年1月月31日日

9、使用的一线方案为使用的一线方案为MIC方案方案：MMC 6mg/m2 d1, IFO 1.5g/m2 d1-d3, CDDP 30mg/m2 d1, q4w，非目前，非目前标准的含铂两药联合方案标准的含铂两药联合方案 18 长春瑞滨用于维持治疗：长春瑞滨用于维持治疗： 不延长不延长OSOS，但毒性明显，但毒性明显长春瑞滨安慰剂MST (月)10.212.51YS (%)40.452.33/4度感染 (%)12.23/4度神经毒性 (%)6.6长春瑞滨不适于维持治疗长春瑞滨不适于维持治疗Westeel, JNCI 2005 19Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003

10、; 21:29332939.每周紫杉醇100 mg/m2，Q4W 卡铂 (AUC=6) D1,共4周期紫杉醇第一周期 150 mg/m2 D1第二周期100 mg/m2 D1卡铂 (AUC=2) 每周，Q8W,共2周期R每周紫杉醇 70mg/m2，Q4W (n=65)观察组(n=65)16周时的缓解者 (n=130)N=400维持化疗期诱导化疗期每周紫杉醇100 mg/m2卡铂 (AUC=2)， Q4W ,共4周期R 20Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫

11、杉醇(n=65)观察组(n=65)p TTP (周)38290.124MST (周)75600.2431YS72%60%2YS32%26% 21Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.紫杉醇维持治疗紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高度毒副反应发生率较高报告至少1次不良反应患者比例报告至少1次3/4度不良反应患者比例 22维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛化疗后立即与延迟多西他赛的化疗后立即与延迟多西他赛的IIIIII期研究期研究入组l IIIB/IV期l 既往未化疗l ECOG PS 0-2l 允许

12、CNS转移l主要终点：OSl次要终点：lRRlPFSlQoLl不良反应立即组 (n=142) 多西他赛75mg/m2 D1, q3w，直到PD或最多6周期延迟组 (n=91)BSC，直PD后多西他赛75 mg/m2 D1, q3w直到PD或最多6个周期RCRPRSDN=307I: 153D: 154GC阶段 (N=552)健择1000mg/m2 ，D1、8卡铂 AUC 5，D1q3w x 4周期Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 23多西他赛维持治疗能延缓疾病进展多西他赛维持治疗能延缓疾病进展立即组立即组延迟组延

13、迟组PFS5.7月2.7月P0.0001Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 24多西他赛维持治疗未显著延长总生存期多西他赛维持治疗未显著延长总生存期Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.立即组立即组延迟组延迟组1YS51.1%43.5%OS12.3月月9.7月月P0.0853 25多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论 本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显著性本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显

14、著性差异；差异； 多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 26维持治疗的候选化疗药物四：吉西他滨维持治疗的候选化疗药物四：吉西他滨 吉西他滨维持治疗的吉西他滨维持治疗的IIIIII期研究期研究Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择健择1250 mg/m2D1、D8；q3w顺铂顺铂 80 mg/m2D1；q3w2:1健择健择1250 mg/m2D1,8；3周方案周方案+BSC (n=138)B

15、SC (n=68)诱导化疗阶段诱导化疗阶段N=352维持化疗阶段维持化疗阶段N=206主要终主要终 点：点：TTP RRSD入组标准组织学或细胞学证实晚期NSCLC既往未接受化疗，且入组前3周内未进行任何其他形式的治疗允许既往接受放疗2KPS70分存在符合SWOG标准的可测量病灶年龄19岁预计生存超过12周正常骨髓造血功能随机、多中心、III期临床研 27吉西他滨维持治疗在研究全程及维持阶段均吉西他滨维持治疗在研究全程及维持阶段均显著延缓肿瘤进展时间显著延缓肿瘤进展时间 主要终点：TTP研究全程TTP (月)GEM: BSC=6.6:5.0P0.001P0.001维持阶段TTP(月)GEM:

16、BSC=3.6:2.0P0.001P80者的总生存者的总生存亚组分析：l KPS80: n=99l KPS80: n=107HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)研究全程维持阶段 29健择维持治疗的研究结论健择维持治疗的研究结论 在健择铂类一线化疗后，继以健择单药维持治疗在健择铂类一线化疗后，继以健择单药维持治疗与仅使用最佳支持治疗相比较，能显著延缓患者与仅使用最佳支持治疗相比较，能显著延缓患者的疾病进展时间，总生存也有获益的趋势的疾病进展时间，总生存也有获益的

17、趋势 尤其是尤其是KPS80的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163 30维持治疗的候选化疗药物五、六：维持治疗的候选化疗药物五、六：培美曲塞、贝伐单抗培美曲塞、贝伐单抗Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163 31培美曲塞维持治疗的培美曲塞维持治疗的JMENJMEN研究研究随机2:1(n=663)培美曲塞500mg/m2，d1+BS

18、Cq3w安慰剂 + BSCq3w直到PDPFS入组IIIB/IV期 NSCLCPS 0-1既往4周期化疗DCR患者吉西他滨多西他赛紫杉醇分别联合顺铂或卡铂随机因素性别PS分期既往化疗最佳疗效非铂类药物脑转移Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) 32 培美曲塞维持治疗显著延长培美曲塞维持治疗显著延长PFSPFS 主要终点：PFSN=581HR=0.502(95% CI: 0.42-0.61)p 0.00001Time (months) Progression-free probability培美曲塞4.3

19、月安慰剂2.6月1.00.80.60.40.20.003691215182112 33JMENJMEN研究结果：培美曲塞维持治疗延长研究结果：培美曲塞维持治疗延长 PFSPFS非鳞癌获益更多非鳞癌获益更多中位 PFS (月)力比泰安慰剂P非鳞癌 (n=482)4.52.60.00001 腺癌 (n=329)4.72.60.00001大细胞癌 (n=20)3.52.10.109其他 (n=133)4.22.8 0.0002鳞癌 (n=181)2.82.60.039所有病人 4.32.60.00001Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl.

20、Abs. 8011. 34JMENJMEN研究结果：培美曲塞维持治疗延长非鳞癌生研究结果：培美曲塞维持治疗延长非鳞癌生存存MST (月)力比泰安慰剂P非鳞癌 (n=482)14.49.40.005 腺癌 (n=329)16.411.70.091大细胞癌 (n=20)9.15.50.154其他 (n=133)11.37.0 0.005鳞癌 (n=181)9.611.90.231所有病人 13.010.20.060Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 35培美曲塞维持治疗的培美曲塞维持治疗的IIIIII期研究：期研究

21、：JMENJMEN贫血食欲减退咳嗽呼吸困难疲劳中性粒细胞减少药物相关严重毒性研究死亡不良反应发生率不良反应发生率 36 在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显著延长了著延长了PFSPFS，尤其在非鳞癌亚组中，尤其在非鳞癌亚组中 初步总生存数据显示培美曲塞组延长非鳞癌初步总生存数据显示培美曲塞组延长非鳞癌OSOS 培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) 20092009年年NCC

22、NNCCN指南针对一线含铂化疗方案治疗晚期指南针对一线含铂化疗方案治疗晚期非鳞非鳞NSCLCNSCLC患者推荐培美曲塞二钠维持治疗患者推荐培美曲塞二钠维持治疗 37PARAMOUNT:培美曲塞联合顺铂诱导培美曲塞联合顺铂诱导治疗后培美曲塞联合最佳支持治疗治疗后培美曲塞联合最佳支持治疗(BSC)对照安慰剂联合对照安慰剂联合BSC维持治疗晚维持治疗晚期非鳞癌期非鳞癌NSCLC的的III期研究期研究L. G. Paz-Ares Abstract No: CRA7510 38研究设计研究设计研究的治疗阶段疾病进展疾病进展诱导治疗诱导治疗(4(4个周期个周期) )维持治疗维持治疗( (直到直到 PD)P

23、D)21-42 21-42 天天500 mg/m500 mg/m2 2 培美曲塞培美曲塞 + +75 mg/m75 mg/m2 2 顺铂顺铂, d1, q21d, d1, q21dCR, PR, CR, PR, SDSDPDPD安慰剂安慰剂+ BSC, d1, q21d+ BSC, d1, q21d500 mg/m500 mg/m2 2 培美曲培美曲塞塞+ BSC, d1, q21d+ BSC, d1, q21d2:1 2:1 随机随机患者入组条件患者入组条件: :非鳞癌的非鳞癌的NSCLCNSCLC既往未针对肺癌的系统治疗既往未针对肺癌的系统治疗ECOG PS 0/1ECOG PS 0/1分

24、层因素分层因素: : PS (0 vs 1) PS (0 vs 1) 诱导前疾病分期诱导前疾病分期(IIIB vs IV)(IIIB vs IV)诱导治疗后的疾病缓解情况诱导治疗后的疾病缓解情况(CR/PR vs SD)(CR/PR vs SD)t随机，双盲，安慰剂对照的随机，双盲，安慰剂对照的III期研究期研究t两组均予以叶酸和维生素两组均予以叶酸和维生素 B12 39独立评审评估肿瘤缓解率独立评审评估肿瘤缓解率*(维持阶段维持阶段) 所有随机患者所有随机患者培美曲塞组培美曲塞组(N=316)n (%)安慰剂组安慰剂组(N=156) n (%)P-值值CR00PR9 (2.8)1 (0.6)

25、 RR: CR+PR9 (2.8)1 (0.6)0.176SD218 (69.0)92 (59.0) DCR: CR+PR+SD 227 (71.8)93 (59.6)0.009PD88 (27.8)61 (39.1)其它 / ND1 (0.3)2 (1.3)*缓解意味着基线时对诱导治疗疗效为肿瘤缓解的患者肿瘤又出现缓解缓解意味着基线时对诱导治疗疗效为肿瘤缓解的患者肿瘤又出现缓解2011 ASCO, L. G. Paz-Ares, Abstract CRA7510 40PARAMOUNT：自随机起最终：自随机起最终OS评估时评估时的的PFS1.00.80.60.40.20.0061218243

26、0时间 (月)培美曲塞 (n=359)：中位3.9m 安慰剂 (n-180)： 中位2.6 mHR=0.6095%CI=0.50-0.73OSPaz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 41 PFS结果内部一致，所有亚组都有获益结果内部一致，所有亚组都有获益培美曲塞更好培美曲塞更好 安慰剂更好安慰剂更好治疗治疗HR (95% CI)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00.620.620.550.480.740.670.530.410.700.740.490.690.340.700.500.640.390.62所有随

27、机患者 (N=539)IV期 (n=489)IIIB期 (n=50)诱导疗效 CR/PR (n=242)诱导疗效 SD (n=280)随机前PS 1 (n=366)随机前PS 0 (n=170)不吸烟 (n=116)吸烟 (n=419)男性 (n=313)女性 (n=226)年龄70岁 (n=447)年龄70岁 (n=92)年龄 65岁 (n=189) 其他组织学诊断 (n=32)大细胞癌 (n=36)腺癌 (n=471)PFS的亚组分析的亚组分析2011 ASCO, L. G. Paz-Ares, Abstract CRA7510 42PARAMOUNT：自诱导治疗起的最终：自诱导治疗起的最

28、终OS1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞 (n=359)：中位16.9个月安慰剂 (n-180)：中位14.0个月OS时间 (月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507. 43PARAMOUNT：OS的分层分析的分层分析Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.HR (95%CI)培美曲塞更好安慰剂更好0.00.51.01.52.02.50.800.440.810.710.820.890.750.73

29、0.780.790.820.810.760.820.700.750.830.82腺癌 (n=471)不吸烟 (n=117)吸烟 (n=418)男性 (n=313)女性 (n=226)70岁 (n=447)70岁 (n=92)65岁 (n=350)65岁 (n=189)其他组织学类型 (n=32)大细胞癌 (n=36)随机前ECOG PS1 (n=363)随机前ECOG PS0 (n=173)诱导化疗疗效CR/PR (n=234)诱导化疗疗效SD (n=285)IV期 (n=490)III期 (n=49)所有随机患者 (N=539)不同亚组中培美曲塞的生存获益一致 44PRONOUNCE：一项比

30、较力比泰：一项比较力比泰/卡铂继以卡铂继以力比泰维持治疗与紫杉醇力比泰维持治疗与紫杉醇/卡铂卡铂/贝伐单抗继贝伐单抗继以贝伐单抗维持治疗晚期以贝伐单抗维持治疗晚期NSCLC非鳞癌非鳞癌患者的患者的随机、开放随机、开放III期研究期研究Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003研究设计研究设计入组入组:- 既往未接受针对肺癌的全既往未接受针对肺癌的全身治疗身治疗- PS 0/1- IIIB-IV期非鳞癌期非鳞癌NSCLC- 稳定，接受治疗的脑转移稳定，接受治疗的脑

31、转移排除排除:- 1度周围神经毒性度周围神经毒性 - 未得到控制的胸腔积液未得到控制的胸腔积液诱导阶段诱导阶段q21d, 4周期周期 维持阶段维持阶段Q21d直至直至PD力比泰力比泰 500 mg/m2 (叶酸叶酸&维生素维生素B12 ) + 卡铂卡铂 AUC 6N=182紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2+卡卡铂铂 AUC 6+贝贝伐单伐单抗抗 15 mg/kgN=179R1:1力比泰力比泰 500 mg/m2 (叶酸叶酸&维生素维生素B12 ) N=98贝伐单贝伐单抗抗 15 mg/kgN=95主要终点主要终点：G4PFS (复复合终合终点点)，即，即当首次出现下列事件之一当

32、首次出现下列事件之一时达到该终点时达到该终点4度不良反度不良反应应 (低于低于4度不良反应不予以评估度不良反应不予以评估)疾病进展或死亡疾病进展或死亡(PFS)分分层因素层因素: PS (0 vs. 1); 性别性别 (M vs. F); 疾病分期疾病分期 (M1a vs. M1b)在美国进行的随机、开放、III期优效性研究Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003N=361PRONOUNCE: 最终患者分布最终患者分布随机随机361例患者例患者Pemn = 98Bevn = 95Pem+Cb组组N = 182Pac+Cb+Bev组组N = 179

33、*治疗中止治疗中止 (177) 疾病进展疾病进展115 任何不良事件任何不良事件 13 医师医师/患者决定患者决定 30 死亡死亡 11 其他其他 8入组入组496例患者例患者135例患者筛选失败例患者筛选失败12例例(7%)患者未接受治疗患者未接受治疗12例例(7%)患者未接受治疗患者未接受治疗治疗中止治疗中止 (175) 疾病进展疾病进展 99 任何不良事件任何不良事件 31 医师医师/患者决定患者决定 29 死亡死亡 12 其他其他 4*1例患者随机到例患者随机到Pac+Cb+Bev组但接受了组但接受了Pem+Cb治疗，记入治疗，记入ITT人群分析人群分析Zinner R., et al

34、. 2013 ASCO Abstract LBA8003研究结果研究结果 G4PFS (ITT)Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003处危险患者处危险患者Pem+Cb 182 87 44 26 14 7 6 3 1 0Pac+Cb+Bev 179 75 33 17 9 3 0 0 0 01008060402000369121618212427Pem+Cb (n=182)：中位：中位3.9个月个月Pac+Cb+Bev (n=179)：中位：中位2.9个月个月HR=0.85; 95%CI=0.70-1.04；P=0.176时间时间 (月月)G4PF

35、S (%)Pem+CbN=182Pac+Cb+BevN=179HR (95%CI), p值值G4PFS(m)3.92.90.85(90%CI 0.7, 1.04), p=0.176PFS(m)4.45.51.06(95% CI 0.84, 1.35), p=0.610OS(m)10.511.71.07(95% CI 0.83, 1.36), p=0.615ORR(%)23.627.4p=0.414DCR(%)59.857.0p=0.575研究结果研究结果 疗效疗效Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003 该研究未达到主要终点该研究未达到主要终点:

36、 Pem+Cb的的G4PFS未能优于未能优于Pac+Cb+Bev Pem+Cb两药方案两药方案与与Pac+Cb+Bev三药方案三药方案的的疗疗效相近效相近（PFS和和OS）药物相关性药物相关性3/4级不良反应级不良反应与患者最相关的与患者最相关的药物相关性不良反应药物相关性不良反应事件事件Pem+Cb(N=171)%Pac+Cb+Bev(N=166)%P值值贫血贫血1950.001血小板降低血小板降低24100.001中性粒细胞降中性粒细胞降低低25490.001粒缺性发热粒缺性发热020.118高血压高血压020.058血栓血栓/栓塞栓塞020.058任何出血事件任何出血事件100.499事

37、件事件Pem+Cb(N=171)%Pac+Cb+Bev(N=166)%P值值脱发脱发 1度度5.816.30.003 2度度2.312.00.001感觉神经病变感觉神经病变 1度度7.621.70.001 2度度0.68.40.001 3度度0.02.40.058乏力乏力, 3/4度度6.45.40.819恶心恶心, 3/4度度3.57.20.151呕吐呕吐, 3/4度度1.85.40.083Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003两种方案的毒两种方案的毒性谱各不相同，均性谱各不相同，均符合符合预预期，且可期，且可耐耐受；其中受；其中Pem+Cb

38、两药方案两药方案在在感觉神经病变、脱发、中性粒细胞降低感觉神经病变、脱发、中性粒细胞降低方面方面显著优于显著优于三药方案；三药方案；乏力乏力与三药方案与三药方案相当相当；更少更少患者因患者因治疗相关治疗相关AE中断治疗。中断治疗。PRONOUNCE解读关键信息解读关键信息1.研究未达到优效性终点，力比泰/卡铂的G4PFS未能优于贝伐三药方案2.从疗效结果看(PFS、OS)，两药方案与三药方案疗效相近3.两种方案的毒性均在预期，毒性谱各不相同。力比泰两药方案在感觉神经病变、脱发、中性粒细胞降低方面，显著优于三药方案，且更少因治疗相关AE而中断治疗。 因此临床医生可根据患者情况选择合适的治疗方案。

39、“从疗效上来看，两种方案没有差异，而从其他方面来评价的话，两药方从疗效上来看，两种方案没有差异，而从其他方面来评价的话，两药方案不论是使用方便度、毒性反应还是直观的价格，其优势都不言而喻案不论是使用方便度、毒性反应还是直观的价格，其优势都不言而喻” 吴一龙吴一龙 医学论坛报医学论坛报2013年年6月月AVAPERL：力比泰力比泰/顺铂顺铂/贝伐单抗贝伐单抗一线治一线治疗后疗后力比泰力比泰/贝伐单抗贝伐单抗维持治疗晚期非鳞维持治疗晚期非鳞癌癌NSCLC的随机的随机III期研究的期研究的OS报告报告*Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.Rittm

40、eyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.*独立评估独立评估研究设计研究设计Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.分层因素分层因素: 性别性别吸烟状态吸烟状态随机时的疗效随机时的疗效既往未治疗的既往未治疗的IIIB-IV期期非鳞癌非鳞癌NSCLCA组组:贝伐单抗贝伐单抗(n=125) B组组:力比泰力比泰+贝伐单抗贝伐单抗 (n=128)贝伐单抗贝伐单抗b + 力比泰力比泰b + 顺铂顺铂b 根据根据RECIST c标准的标准的CR/PR/SD一线诱导一线诱导4个周期个周期q3w (n=376)RPD持续维持

41、治疗持续维持治疗q3w 直至直至PD随访随访71.9%主要终点：主要终点：PFSRittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014. Pem+Bev两两药药维持维持较较Bev单单药维持药维持显著延长显著延长PFS，且各且各临床亚组具有一致获益趋势临床亚组具有一致获益趋势Bev+Pem维持中位PFS：7.4个月Bev维持中位PFS：3.7个月HR (95%CI)=0.57 (0.44-0.75)P0.0001时间 (月)PFS 0612182400.20.40.60.81.0Bev+Pem维持中位PFS：10.2个月Bev维持中位PFS：6.6个月HR (95

42、%CI)=0.58 (0.45-0.76)P3周期(最多不超过 6 周期)N=298B组: 3周期化疗后使用易瑞沙250mg/d直至PDN=300R主要终点主要终点OS腺癌：腺癌：80%IV期：期：82% 59易瑞沙维持治疗可降低进展风险易瑞沙维持治疗可降低进展风险Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012 60WJTOG研究给我们的启示研究给我们的启示lASCO作者结论作者结论: 对日本患者，一线含铂两联化疗后以吉对日本患者，一线含铂两联化疗后以吉非替尼续贯治疗可延长无进展生存。非替尼续贯治疗可延长无进展生存。l存在的问题存在的问题

43、一线治疗的疗程是否充足？一线治疗的疗程是否充足？混杂了一些不常用的一线治疗方案（依利替康）混杂了一些不常用的一线治疗方案（依利替康）混杂了二线的患者（混杂了二线的患者（17%） INFORM INFORM研究设计研究设计 易瑞沙用于易瑞沙用于NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗 l 中国26家中心参与l 主要终点：PFSl 次要终点：OS，客观有效率及毒副反应l 已入组完，结果正在随访中易瑞沙250mg/d安慰剂安慰剂每日一次口服每日一次口服IIIB/IV 期NSCLC含铂一线两药化疗4周期到CR/PR/SDRPD 62 63Progression-free survival (ITT pop

44、ulation) 64Objective response rate and disease control rate (RECIST; ITT population) 65Progression-free survival by EGFR mutation statusAdverse events (EFS population)All AEsTreatment-related AEsn (%)Gefitinib (n=147)Placebo (n=148)Gefitinib (n=147)Placebo (n=148)AE118 (80.3)79 (53.4)98 (66.7)34 (23

45、.0)SAE10 (6.8)5 (3.4)3 (2.0)0 (0.0)AE leading to death9 (6.1)2 (1.4)3 (2.0)0 (0.0)AE leading to discontinuation9 (6.1)2 (1.4)3 (2.0)0 (0.0)CTC grade 3-522 (15.0)4 (2.7)10 (6.8)0 (0.0)ILD-type AE2 (1.4)0 (0.0)2 (1.4)0 (0.0)AEs considered treatment-related as per investigator assessment CTC, common toxicity criteria; EFS, evaluable for safetyILD, interstitial lung disease; SAE, serious adverse eventMost common adverse events: 5% difference between treatment groupsAl