原料药验证主计划

1、氢澳酸加兰他敏原料药验证主计划VALIDATIONMMASTERPLAN文件编号：No.起草部门姓名日期审核部门姓名日期批准部门姓名日期分发：QA&各验证小组1导言本文件为氢澳酸加兰他敏原料药验证主计划（VALIDATIONMASTERPLAN是阐述氢澳酸加兰他敏原料药应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各个系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划，是指导氢澳酸加兰他敏原料药进行验证的纲领性文件。氢澳酸加兰他敏（GalanthamineHydrobromide）是从石蒜属植物中分离出的一种生物碱，系可逆性乙酰胆碱酯酶（AChE抑制剂，抑制强度稍弱于毒扁豆碱。但它易为病人耐受且

2、不良反应少。AChE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习与记忆功能。为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传导，用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。并且氢澳酸加兰他敏（galantaminehydrobromide）已于2003年2月28日获得FDA的批准，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏型痴呆症。浙江一新制药股份公司于2002年对国内外市场调研后和南京华威医药科技开发公司合作开发氢澳酸加兰他敏，该原料药于2003年8月经浙江省药品监督管理局浙药监安2003248号批复立项，一新公司开始筹建原料药GM性产车问。2公司

3、及生产车间概况2.1公司简介浙江一新制药股份有限公司成立于1993年，从事天然药物、中药化学药制剂的生产。公司生产车间面积共计平方米，符合中国GM刖准。公司有六个药品生产车间：原料药生产车问、提取车间、口服固体车间、口服液体车间、外用制剂车间、大容量注射剂车间（厂外）。2.2公司组织机构图（见附件）2.3氢澳酸加兰他敏原料药厂房设施及公用系统2.3.1氢澳酸加兰他敏原料药车问厂区布局：原料药车间位于厂区提取大楼内（见厂区总平面图），厂区北为路，南为小路及福利学校，东为绿化的山地，西为环城东路，厂区周围无污染源，提取大楼位于厂区东偏南部分。厂区内设有二条主通道，物料运输由厂区西面南侧边上大门进出

4、，人员由厂区西面正大门进出，厂区内部道路规划合理、便捷，道路两侧种植草皮、树木，环境良好。原料药车间总面积平方米，净化面积为平方米。原料药生产线中的生产工序包括：石蒜渗漉加兰他敏粗提取、加兰他敏澳化成精结晶、结品精烘包，主要生产设备为多能提取罐、外循环单效浓缩器、萃取塔、真空浓缩罐、真空球形浓缩罐、结晶罐、旋转蒸发仪、热风循环干燥箱、振荡筛、V型混合机、封口机等。2.3.2质量检验场所质量检验场所设车间中间体质量检测室和公司中心化验室，中间体质量检测室位于原料药车间内，中心化验室位于公司科技质检楼二楼全部及一楼部分，设置有：色谱室、仪器室、理化室、标化室、微生物检验室、试剂室、留样室等。总面积

5、750平方米。2.3.3仓储仓库：设有成品库、原料（固体）仓库、原料（液体）仓库（危险品库）、包装材料库、标示材料库、不合格品库。2.3.4其它公用工程：空调站：中央空调净化系统（HVAC。纯化水站：二级反渗透纯化水制备系统，产量为3吨/小时。供电：接入工业区电网，装机容量500KW并自备120KW柒油机发电机一台。供汽：建有4吨/小时及2吨/小时锅炉各一只，并有配套的蒸汽管网。环保：污水处理站一座，日处理能力100吨，经处理合格后排入工业区污水管网。冷却循环水：250吨/小时循环冷却水系统一座，并可扩建成500吨/小时。冷冻水系统：30万大卡制冷能力、100吨/小时流量。洁净压缩空气：建有由

6、无油空压机、精密过滤、干燥等组成的系统机组。真空：建有水喷射式真空机组（40KVV。2. 3.5原料药生产能力氢澳酸加兰他敏原料药约300kg/年工艺流程图参见附件2. 4工厂操作流程图（见附件）环境控制区域图表物料流程图人员流程图样品流程图3标准3. 1公司文件一般分类（见附件5）验证SOP验证管理质量保证和质量控制生产程序3. 2指南美国FDAcGMPCFR21和211ICH指南：Q7A活性药物成分GMP旨南稳定性：ICHQ1A（R）,Q1D杂质：ICHQ3C,Q3A（R）4目的该项目包括主计划所述的系统、设备和公用设施的验证。包括在主计划中的信息和程序是用于验证氢澳酸加兰他敏生产系统的，

7、以按要求来证明符合cGMP、操作及2001年8月颁布的“行业指南：原料药的Q7AGMP”的概念。验证工作的预期结果是提供各项设施、设备和系统的生产能力和适用范围的大体情况，从而高效地生产原料药。各项设施经设计来生产*氢澳酸加兰他敏。验证主计划还将提供必需记录的文件及其存储、变更控制指南和其他维护验证程序的大体情况。验证主计划的目的是：为被定义范围的验证程序奠定基础；为公司参与验证工作的人员提供项目专业培训；为管理状况和进度制定一个更新方法；为了审计员或法规机构的利益，提供该项目的介绍和详细情况；罗列工厂/工艺所需的基本验证和运作程序；提供这些验证方案的一般基本验收标准概要；和成为用于资源规划和

8、调度的工具。5验证机构及相关部门职责5.1验证机构及职责5.1.1氢澳酸加兰他敏GM脍证领导小组组长：副组长：组员：5.1.2根据验证项目和内容设立验证小组公用系统及设备验证小组：林军（组长）石林根饶奇宋国涛陈赛良陶礼萍工艺验证小组：陈红辉（组长）方金法陶礼萍宋国清李爱珍金锡兰清洗验证小组：方金法（组长）陶礼萍宋国清检测仪器验证（校验）小组：宋国清（组长）毛建球郭德勇饶奇5.1.3GM险证领导小组组长，负责验证方案与报告的最终批准及总体调控。GM脍证领导小组副组长，负责验证工作的组织协调和实施。GM脍证领导小组负责验证主计划和各项验证方案的起草制定和验证报告的审核。各项目验证小组组长，具体负责

9、按验证方案组织验证实施并起草验证报告。5.2相关部门职责5.2.1工程部职责5.2.1.1支持验证主计划验证步骤中所述的具体方案。5.2.1.2书写或修改指定的。5.2.1.3保证对与验证方案相关的工程部人员进行适当培训，并维护培训记录。5.2.1.4验证方案中包括工程部的职责，所有其他验证小组要求和职责的协调（例如，对设备或者系统进行适当的校准和维护，备件可用等）。5.2.1.5指派相关人员为主计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持，必要时在实行鉴定研究过程中对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。5.2.1.6提供验证方案的全部设计图纸、规格、购买合同文件和供应商资料

10、。运行人员将实施验证方案，并确保IQ、OQ、PQ/工艺和满足质量特性的要求操作准备、校准、和维护SOPso5.2.2生产部门职责5.2.2.1支持验证主计划验证步骤中所包括的工作方案。5.2.2,2书写或修改指定SOPso5.2.2.3对与验证方案相关的药品生产部门人员进行适当的培训，并保存培训记录。5.2.2.4为起草主计划和实施验证方案提供全部必要的操作程序和文件。5.2.2.5验证方案包括药品生产部门的职责，对所有其他验证小组要求和职责的协调（例如，材料的可用性、设备测试日程、人员培训等）。5.2.2.6指派相关人员为主计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持，必要

11、时在实行设备操作和取样操作提供帮助。5.2.2.7生产部门将实施验证方案，确保IQ、PQ、工艺/PQ和满足质量特性的要求。5.2.2.8一旦验证方案完成，药品生产部门将进行采集数据和完成总结报告。如果注明有异议、问题、变化或者差异，这些将被报告给QA部门，而且适当的药品生产人员将确保在总结报告中包括正确的结论5.2.2.9在将全部原始记录文件（或者是受控存储信息）移交给QA部门之前，对验证方案文件做最后汇编并进行最终确认，然后再在QA存档。5.2.3QA部门的职责包括：5.2.3.1执行主计划。5.2,3.2支持在验证主计划指导下的各系统的验证工作。5.2.3.3书写指定SOPSo5.2.3.

12、4建立和批准主计划中所规定的验证验证方案的书写格式。5.2.3.5为验证工程师或者书写验证方案人员提供指导、提供监督人员的要求、验证测试设备和为执行OQ和PQ验证方案的时间表，包括：所需人员数，所需时间，采样类型，及进行何种分析。5.2.3.6指派相关人员为主计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持，必要时在取样和设备操作中提供帮助。5.2.3.7审批全部的验证方案，并证实所需的SOPs和SOPs的实用性和培训完成情况。5.2,3.8对审阅验证文件的生产和运行部门进行监督。5.2.3.9批准最终验证报告，包括对验证接受标准的确认。5.2.3.10.维护（颁发和保存）全部受

13、控文件，包括验证验证方案。6验证方法6.1所有的验证要按照书面的方案进行。每一个方案要描述一特定系统、设备、公用设施或他们的结合。方案要包含或提供完成验证所需的所有信息。方案的编写、所有验证相关行为都应符合公司内的方式或由适当的有资质的人员开发和批准。6.2该文件（验证主文件）建立了科学评估的依据。在设备/公用设施被确认（验证）之前该文件应建立起必须符合的一般性的接受标准。在IQ、OQ?口PQ方案文件建立时，应确立和预先批准具体的接受标准。6.3确认（验证）应包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）或工艺验证（PV）辅助性验证和文件（例如，清洁验证、分析方法验证、校正和标准操作

14、规程）要支持这些确认（验证）。6.4关键仪器应进行校正。应按照被批准的验证方案进行全部的验证工作。必须在进行确认（验证）的过程中完成数据的记录。在确认期间任何额外的测试和抽取的样品都应记录在案，或者将原始数据表格附到验证方案上。在执行验证方案过程中观察到的任何偏差或者超标都将被记录在案。所有必要的记录文件（验证方案、数据表格、购买合同附件、实验报告、数字条打印输出、记录图表、原始数据附件等）都必须归档到受控档案中。?完成现场工作并获得批准后，及时准备总结报告，总结报告的信息和数据应来源于IQ、OQ、PQ以及工艺验证的数据和分析。最后由最初批准验证方案的验证小组成员审阅和批准验证报告6验证原则及

15、要求6.1须制订主计划并按计划实施验证6.2有完整的验证文件并经过批准，特别是工艺验证是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的必要条件，并确保用户最终使用并投放市场前完成所有验证且符合要求。6.3必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。应当以量化的标准来评估验证的结果。6.4验证方案应当包括验证的目标、可接受标准。验证方案须经审核、批准后方可实施。6.5必须根据批准的验证方案对公用工程系统、设备、仪器仪表、工艺及清洗验证进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件（或等同于生产条件）下进行。6.6除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，工艺验证的产品批不得少于3批，所生产产品必须符合验证

16、方案中规定的合格标准。止匕外，工艺验证前所用的设施设备、工用工程及仪器仪表、检验方法须有适当的验证合格文件。6.7定期进行预防性维修及校正/校验并有相应记录，厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确并及时更新。6.8验证文件应符合安全可靠及具有可追溯性，验证文件的保存部门及期限按文件档案管理规程进行。6.9系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表等均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。6. 10已验证系统需作必要的变更时，按变更管理规程进行。与变更相关具有可追溯的变更审查及批准文件，均应归档。6. 11关键系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查/校正或试验，以确保其已验证过的状态。7

17、设备、公用设施和系统的确认7. 1安装确认方案此方案的执行应确保公用设施、系统、设备已正确安装，符合设计标准和生产商的建议。在IQ方案中应包括系统的描述。应列出生产厂家、型号、性能、建筑材料（适用时）和其他系统中每一个设备的元件的其他相关信息。应注明所使用仪器为关键性的或非关键性的，并列表。7. 1.1安装确认方案应包括：7. 1.1.1检查设备安装清单，以保证符合cGMP生产厂家的相关建议和用于所需目的的设备适应性。7. 1.1.2有关所需的校正、安全、改变控制、零配件清单、材料数据表、所需的辅助设施（水、气、汽、HAVC等的验证的信息。7. 1.1.3系统的物理参数、设备的维护，包括用途。

18、7. 1.1.4用有关系统工程图纸、制图、说明书、数据表和质量标准来表示证明设备的安装和放置地点。7. 1.2安装确认的通用接受标准：7. 1.2.1IQ必须证明系统安装符合设计图纸和说明书，并随时可以进行安全操作。IQ将为现有的系统和设备建立工程文档包括设计、操作和维护说明。利用以下通用验收标准验证系统或设备。8. 1.2.2必须根据工程图纸和文件安装系统。必须获得设备系统的各项设计文件，并包括在验证文件内。文档包括但不限于如下内容：?工艺和公用设施流程图?管道和仪器图?设备说明书?供应商数据?电路图、控制系统图、流程图和逻辑图?由供应商提供的IQ文档应在验证方案中特别指出，并对其进行审阅A

19、.必须清楚地描述设备和仪器的供应商、型号、容量和其他关键要求。B,必须依照程序完成电线的配线工作，并且符合NIST（国家标准和技术协会）的规定或者其它等同标准。C.对于发动机、搅拌器和泵，必须说明供应商对电的要求、型号和功率/或输出容量。D.在压力或真空条件下操作的管道系统和设备应该经过测试和确认。所有容器的额定操作压力大于或等于2.0bar（绝对压力），要符合ASME（美国机械工程界）或者同等标准。E.必须清洗管道系统，以清除污垢，并将清洗程序备录在案。F.材料必须符合说明书，并适用于要求。G.对于计算机化控制系统和可编程逻辑控制器，必须获得应用软件的副本，并且要清楚的注释，从而为写工艺描述

20、和系统流程图提供参考。测试标准在工艺控制系统记录。H.被批准验证方案IQ/OQ/PQ的文档要归档保存。运行确认方案运行确认的执行应在安装确认（IQ）执行完成后以及任何会影响运行确认（OQ肤行的突出问题解决后进行。OQ是能够确定系统按指定操作，并且满足控制操作参数的计划要求。验证方案应该包括一系列可适用的支持性程序和与必需测试相关的可调节的关键参数。OQ测试不必根据确切的工艺参数进行，而是建立性能基线以保证设备/系统按预期投入使用，并且将来可以用于发现问题或者“推翻”评估。运行确认方案应包括：测试名称：在页眉清楚的标明被执行的测试名称。测试目的：陈述测试的目标或目的。测试方法：测试方法如下所述，

21、测试包括的项目如放置热电偶说明、测试、喷射方式、检验警报器和检验发动机的速度。测试设备：列出执行验证方案所必需的非系统仪器和设备。包括型号、序列号、制造商和校准时期。验收标准：列出系统在工艺过程中可被接受使用时必须执行的操作参数、结果:留空白来记录测试过程中获得的相关结果。结论：陈述是否符合验收标准OQ也包括被质量需求的操作测试，按要求在整个系统中限定系统和/或质询系统的操作性能。应该对工艺执行OQ,以确定系统能够满足预定要求。对用于公用系统的样品取样，应确保现有的系统合格。一旦确定公用系统合格，将在工程车间执行在线监控。验证方案OQ的核心内容如下（但不限于）：1 .校准仪器的确认和校准时间2

22、 .OQ通用测试内容和接收标准3 .环境条件4 .新设备要制定可行的标准操作程序（SOP）,至少是草稿5 .设备操作使用前确认6 .联锁制动和安全控制检测7 .PLC何编程序逻辑控制器）系统的保密功能确认8 .点动运行功能的检查9 .电机旋转方向的检查（电机调试）10 .报警确认/线路确认11 .停电恢复后的启动确认12 .屏幕显示13 .操作系统的启动/控制确认测试14 .硬件/软件相容性验证15 .错误信息显示功能的确认16 .打印功能的检查17 .极限试验18 .操作顺序19 .电源开启/关闭20 .窗口操作系统的确认（或荧光屏显示功能与实际一致性确认）21 .温度、压力、真空度、气密性

23、测试22 .阀门灵敏测试23 .数据打印软件的测试24 .设备特定功能测试运行确认的内容应用的SOP使用清单工艺描述用于实施检查的检查仪器检查仪器校验关键参数（如搅拌机的速度、转速、时间）功能测试（清单）功能测试总结设备运行确认功能测试总结设备描述设备号型号序号功能测试号测试描述所需测t仪器/设备测试规程接受测试结果的批准人结果结论起草人日期运行确认的通用接受标准:利用如下的通用验收标准批准系统或设备的各项OQ,并证明系统或设备能够按要求操作。A.必须根据被批准的验证方案或者程序实施所有必需的测试。B.自动化顺序、连锁、警报和记事器必须能按照设计重复地运行。C.对于由PLC控制的系统，不能有除

24、程序中描述的以外情况发生。必须检验关键仪器回路（可以为温度、压力等参数提供反馈控制）。D.在预期的环境条件下（比如温度），系统硬件软件必须能重复地运行，没有不合格的结果产生。E.用于获得试验数据的指示和记录仪器必须按照批准程序和NIST的规定或同等标准来校准。F.必须建立标准操作规程，确保在已验证参数内连续运转。在批准后，必须培训相关操作人员/技术员人员。性能确认方案根据需要，性能确认（PQ）要在IQ和OQ执行成功完成后进行。在已建立的参数的整个范围内为了保证系统性能，在实际或模拟生产条件下PQ要对公用设施/系统/设备将评估，对于那些需要极限测试以提供运行一致性保证的关键系统，要进行性能确认。

25、对于关键的公用设施，例如纯化水，需要进行性能确认。性能确认（PQ）方案应包括:对下述条款而言，PQ测试与OQ测试方式相同。测试名称：在页眉清楚地注明测试名称。测试目的：说明测试的目标或目的。测试方法：如下所述的测试方法的范围在开发产品时就得到验证。包括的项目例如放置热电偶的说明、搅拌器速率、每步操作的时间、或者其他可控制在可接受范围之内的关键生产参数。所有培训记录、相应的SOPs、设备的校准和其他相关的生产控制信息都要被指明。测试设备：列出执行验证方案的非系统仪器或设备。包括型号、序列号、制造商和校准说明。验收标准：列出系统必须执行的操作参数，以及在工艺测试和最终产品放行中执行的产品标准。结果

26、：留空白来记录测试结果。结论：说明是否满足验收标准报告格式要作为PQ的一部分包含在内，如果有异议、问题、变化或者差异，要将这些报告给质量保证部门，并且要有相关人员做出正确的结论。结论将被包含在报告中。验证方案PQ的核心内容如下：1 .每个关键控制系统，如温度控制、压力控制、搅拌控制、连锁装置等2 .所有影响产品质量的关键工艺参数，如温度、压力、搅拌速度等，每个参数应包括参数介绍、测试条件及方法、测试频率、验证标准等。3 .水试车或溶媒试车4 .所有设备及仪表能否达到要求5 .各系统的完整配合协调性能否达到要求6 .是否存在跑、冒、滴、漏或其它问题7 .对设备进一步清洁、钝化、干燥8 .定稿签发

27、设备标准操作程序、清洁程序和维护程序性能确认（PQ）通用接受标准：A.PQ必须证明设备或者工艺生产的商品，中间体或者预期产品满足所有公司的说明书。这包括在“最坏的情况下”或者“高于和低于被认可的范围”条件。用如下的通用验收标准来批准系统、设备或工艺各项的PQ。B.至少要进行三个批次的生产，监控主要的工艺步骤和收集关键数据。审阅主要系统参数趋势和变异，并与指定的工艺参数相比较以确保正确的工艺和设备性C.必须监控关键操作参数。D.根据被批准的验证方案执行全部测试。E.必须依照被批准的程序和NIST的法规或同等标准校准测试数据和记录。必须履行常规的重复校准和预防性维护程序。F.必须按照公司的SOPs

28、或者产品规格来确定关键操作参数（比如温度，压力，流速，浓度，体积等）。G.必须将各个设备作为一个系统来操作，并提供产品的连续流程。H.对自动化工艺步骤而言，控制系统必须满足连续的功能性要求。I.工艺各步所获得的体积和产量必须符合SOPs指定的范围。J.三批产品必须满足所有的质量标准。K.公司SOP所要求的分析测试必须证明工艺中的状况符合指定的范围L.利用有关材料执行PQ测试。M.在相关的单独PQ验证方案中特别指出加工过程中所用到的关键原材料。N.验证过程中用到的原材料必须符合所有的质量标准。O.完成PQ之后，要在现有的改变控制SOP后介绍新的关键原材料。工艺验证(PV):1 .在全部单机设备和

29、公用设施被确认后，再进行工艺验证(PV,processvalidation),证明工艺有能力生产出合格的产品。2 .要有足够批次的生产验证来证明工艺能获得稳定合格的产品。用验证过的工艺进行生产，对于每一个产品，至少要连续生产三批产品。3 .对于每一个产品，要有完整的书面的工艺验证草案，以供执行。该草案要规定所有的需执行验证控制参数(中间控制和最终原料药的控制)以及接受标准，以保证工艺的一致性。4 .工艺验证要确定工艺的一致性，依照相关工艺过程和最终的质量要求开发验证方案，并且将作为今后批记录的基础。5 .验证方案应该包含可适用的标准操作程序(SOPs)和所需的可调整的测试控制参数。6 .产品过

30、程测试结果将被完全记录到验证方案中，并在验证测试的总结报告中对其进行概述。7 .需要对三个工艺验证批的样品进行相关的稳定性试验研究。总结报告对于每一个设备/系统，一旦完成了验证主计划规定的确认(qualfication)/验证(validation)测试，应准备最终报告，陈述设备/系统的验证已经成功完成，符合方案中规定的所有的接受限度，在确认/验证当中如果有任何偏差，应在完成最终报告前解决。验证报告应包括：封皮：包括文档编号、修订编号、日期、标题和测试内容及其结论的简介。批准页：说明完成验证文件并获得批准，并说明验证方案中规定的验收标准符合要求。目录目标及描述：定义研究目的，描述经过验证的系统

31、或工艺以及试验设计，并应保证与原始验证方案保持基本一致。结论：简单描述验证系统所遵循的程序并得出结论。在原计划以外出现的任何异议、问题、变异或者差异，都要记录。结论：在验证数据基础上可以提出建议。附言：在总结报告中，应包括所有的校准、表格、设计文档及支持数据。一.验证支持系统校验在验证方案准备阶段，应确定校正仪器。鉴定仪器应根据NIST的标准进行校准且可追溯。在所有经过校准的仪器上都要贴上校准标签校准仪器的定义是：对产品质量有影响或者用于提交数据的仪器。按相关SOPs来进行校准。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。SOPsft作程序和SOPs写程序书写验证方案、进行现场工作和准备文档都应与SOPs的方式相符，并且符合由公司提供的或者由验证小组提出的并经公司批准的格式。与该项目相关的一系列SO