自身免疫性胰腺炎概述

1、湖南省马王堆医院 侯俊良自身免疫性胰腺炎自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis, AIP）是一种以自身免疫炎症过程为特征的慢性胰腺炎，其病因尚不明确，目前已知自身免疫因素是该疾病发生的基础自身免疫性胰腺炎根据病理学特征分为I型和II型自身免疫性胰腺炎在两种类型的自身免疫性胰腺炎中，都显著缺失胰腺导管内蛋白栓子、胰管结石、钙化和假性囊肿等其他类型慢性胰腺炎的通常特征 自身免疫性胰腺炎I 型AIP淋巴浆细胞硬化性胰腺炎 往往出现血清IgG4水平升高，并且常合并IgG4相关性自身免疫性疾病（IgG4-related systemic disease, IgG4-RD），如原

2、发性硬化性胆管炎、自身免疫性唾液腺炎自身免疫性胰腺炎II型AIP粒细胞上皮损害（granulocytic epithelial lesions, GEL）性胰腺炎患者无明显的血清IgG4水平升高，往往不并发IgG4相关性自身免疫性疾病自身免疫性胰腺炎发病机制临床表现诊断标准治疗发病机制免疫因素基因因素感染因素 免疫因素免疫因素血清免疫球蛋白G（IgG）4乳铁蛋白抗体(antilactoferrin antibody，ALF) 碳酸酐酶II抗体（anti-carbonic anhydrase II, ACA II）碳酸酐酶IV抗体（anti-carbonic anhydrase IV, ACA

3、IV）抗核抗体(antinuclear antibody, ANA) 类风湿因子(rheumatoid factor, RF) 核周抗中性粒细胞胞浆抗体（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, p-ANCA）抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody, AMA）抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody, anti-SMA）抗甲状腺球蛋白（anti-thyroglobulin antibodies, ATG）抗纤溶酶原结合蛋白（plasminogen-binding protein,

4、PBP）多肽抗体胰分泌性胰蛋白酶抑制剂（pancreatic secretory trypsin inhibitor, PSTI）抗体抗淀粉酶抗体（anti-amylase-alpha antibody）热休克蛋白10抗体（anti- HSP-10 antibody） 基因因素基因因素HLA DRB1*0405-DQB1*0401 转化生子因子-（TGF-） 丝氨酸蛋白酶抑制剂-1（SPINK1） 囊性纤维化跨膜电导调节基因（CFTR）细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4） K-ras基因 Fc受体样基因3（FCRL3） 核转录因子B（NF-B） 胰腺囊性纤维化基因PRSS1 KCNA3 感染

5、因素-HP幽门螺旋杆菌可能通过诱导自身免疫和凋亡而引发自身免疫性胰腺炎 幽门螺旋杆菌通过宿主结构的分子模拟其成分，而与一些自身免疫性疾病相关，包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性唾液腺炎或丙型肝炎病毒相关性肝病 临床表现AIP的分型的分型 胰腺表现胰腺表现胰腺外表现胰腺外表现影像学影像学血清学血清学AIPAIP的分型的分型I型型II型型流行性流行性亚洲美国、欧洲欧洲美国亚洲发病年龄发病年龄老年人较年轻性别性别男性多见男女无差别症状症状阻塞性黄疸75%阻塞性黄疸50%急性胰腺炎15%急性胰腺炎33%腹痛少见可见类似于急性胰腺炎的腹痛IgG4相关相关血清IgG4水

6、平升高与IgG4不相关组织染色IgG4阳性自身抗体自身抗体阳性阴性胰 腺 影 像胰 腺 影 像学学肿大（弥漫性/节段性/局灶性）/肿块肿大（弥漫性/节段性/局灶性）/肿块弥漫性肿胀40%局灶性病变85%局灶性病变60%AIPAIP的分型的分型I型型II型型组织学类型组织学类型淋巴浆细胞硬化性胰腺炎特发性导管中心性胰腺炎或粒细胞上皮损害其他器官受累其他器官受累多器官受累无与炎症性肠病相关性与炎症性肠病相关性2%-6%16%非侵入性诊断非侵入性诊断通过诊断标准确诊率70%目前必须依靠组织学确诊激素治疗激素治疗有反应有反应复发复发高比例罕见胰腺表现胰腺表现常见的症状为腹痛、黄疸和体重减轻 I型和II

7、型自身免疫性胰腺炎最常见的表现均为无痛性阻塞性黄疸 可出现胰管结石 胰腺外表现胰腺外表现多器官受累是I型AIP的特异性表现 胰腺外器官受累：胆管、腹膜后、淋巴结、肾脏、泪腺、唾液腺 与其他自身免疫性疾病共存：类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎 这种与IgG4及多个胰腺外器官受累相关联的系统性疾病，已被称为IgG4相关性疾病 I型AIP已被公认为IgG4相关性疾病在胰腺的表现 II型AIP不累及胰腺以外器官 胰腺外表现胰腺外表现CT、超声和磁共振成像显示胰腺弥漫性肿大-“腊肠样”表现 一旦炎症和纤维化累及了胰腺周围脂肪组织，胰腺周围会出现胶囊样边缘 部分

8、患者可见到胰腺局限性肿大，与胰腺癌表现类似 影像学影像学ERCP显示AIP的主要特征为：胰管长段狭窄大于总胰管长度1/3狭窄上游胰管无扩张胰管狭窄段侧枝出现胰管多段狭窄 影像学影像学IgG4 ：I型AIP中约有80%出现血清IgG4水平升高 自身抗体自身抗体 ：乳铁蛋白抗体(antilactoferrin antibody，ALF)、碳酸酐酶II抗体（anti-carbonic anhydrase II, ACA II）、碳酸酐酶IV抗体（anti-carbonic anhydrase IV, ACA IV）、抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)、类风湿因子(rheu

9、matoid factor, RF)、核周抗中性粒细胞胞浆抗体（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, p-ANCA）、抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody, AMA）、抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody, anti-SMA）、抗甲状腺球蛋白（anti-thyroglobulin antibodies, ATG） 血清学血清学诊断标准诊断措施诊断措施 诊断标准诊断标准 非侵入性诊断 ：强烈支持的胰腺实质影像学 侵入性诊断： 病理学 ERCP：是诊断自身免疫性胰腺炎的有效方

10、法，并有助于自身免疫性胰腺炎与慢性胰腺炎、胰腺癌的鉴别 对于特定患者的试验性类固醇激素诊断 诊断措施诊断措施自身免疫性胰腺炎的诊断在临床上是一个挑战自身免疫性胰腺炎是一个近来才逐渐被认识的疾病，其发病率低，而最需要与其鉴别的胰腺癌，其发病更为常见尽管自身免疫性胰腺炎可以类似于所有已知的胰腺疾病，但在实践中，主要需要鉴别的是胰腺癌 诊断标准诊断标准日本胰腺协会协会标准（日本胰腺协会协会标准（2002） 韩国韩国Kim标准（标准（2006） 美国美国Mayo医学中心医学中心HISORt标准（标准（2006） 意大利意大利Verona标准标准 亚洲共识诊断标（亚洲共识诊断标（2008） 国际共识诊断

11、标准（国际共识诊断标准（2011） 诊断标准诊断标准I型型AIP诊断标准诊断标准1级级2级级P（Parenchymal imaging）胰腺实质影像）胰腺实质影像胰腺弥漫性肿大伴增强延迟胰腺局部或局灶肿大伴增强延迟D（Ductal imaging）胰）胰腺导管影像腺导管影像弥漫性（1/3主胰管长度）或多发主胰管狭窄，无上游胰管明显扩张胰腺局部或局灶主胰管扩张，无上游胰管明显扩张（内径10/HPF） 闭塞性静脉炎B. 查体或影像学具备以下至少1项 大量IgG4阳性细胞（10/HPF） 对称性唾液腺或泪腺肿大B. 典型的影像学具备以下至少1项 与自身免疫性胰腺炎相关的肾脏影像学描述 局部/多发高位

12、胆管或合并远端胆管的狭窄 腹膜后纤维化H（Histology of the pancreas）胰腺组织病理）胰腺组织病理淋巴浆细胞硬化性胰腺炎表现（活检或手术）具备以下至少3条淋巴浆细胞硬化性胰腺炎表现具备以下任何2条 导管周围淋巴浆细胞浸润伴纤维化，无粒细胞浸润 导管周围淋巴浆细胞浸润伴纤维化，无粒细胞浸润 席纹样纤维化 席纹样纤维化 闭塞性静脉炎 闭塞性静脉炎 大量IgG4阳性细胞（10/HPF） 大量IgG4阳性细胞（10/HPF）Rt（Response to steroid）对类固醇激素反）对类固醇激素反应性应性胰腺或胰腺外表现短期内（1/3主胰管长度）或多发主胰管狭窄，无上游胰管明显

13、扩张胰腺局部或局灶主胰管扩张，无上游胰管明显扩张（内径5mm）O（Other organ involvement）胰腺外表现胰腺外表现炎症性肠病H（Histology of the pancreas）胰腺组织病理胰腺组织病理特发性导管中心性胰腺炎具备以下2条具备以下2条 导管壁粒细胞浸润伴或不伴腺泡粒细胞浸润 粒细胞及淋巴浆细胞浸润 少量或无IgG4阳性细胞浸润（0-10/HPF） 少量或无IgG4阳性细胞浸润（0-10/HPF）Rt（Response to steroid）对）对类固醇激素反应性类固醇激素反应性胰腺或胰腺外表现短期内（2周）消退或明显改善诊断条件诊断条件确诊：P + D +H

14、1或P + D + H2 + O + Rt疑诊：P + D + H2 + Rt或P + D + O + Rt国际共识诊断标准（国际共识诊断标准（2011）国际共识诊断标准很明晰地把自身免疫性胰腺炎区分为2个亚型其诊断标准均包括5个方面：胰腺实质和胰管成像、血清学、其他器官受累、胰腺组织病理学和对类固醇激素治疗的反应该标准对于促进全球范围内对自身免疫性胰腺炎的统一认识有着重要意义。 治疗治疗目标治疗目标 治疗方案治疗方案 疗效评价疗效评价 AIP的治疗目标是获得疾病的缓解 缓解分为5个方面 症状 血清学 放射影像学 组织病理学 功能 治疗目标治疗目标急性期的类固醇激素治疗类固醇激素维持治疗和其他

15、免疫抑制药物治疗 自身免疫性胰腺炎其他治疗药物 胆管狭窄的内镜治疗 手术治疗 治疗方案治疗方案急性期的类固醇激素治疗急性期的类固醇激素治疗目前通常的方案是强的松30-40mg/天，持续4周，然后每周减量5mg，总共治疗12周 类固醇激素30-40mg/天持续使用1月已经成为自身免疫性胰腺炎诱导缓解治疗的标准方案 每个医疗中心有着各自的类固醇激素减量方案，但是每周5mg的减量方案已经被普遍应用 类固醇激素维持治疗类固醇激素维持治疗长期小剂量强的松维持治疗（2.5-10mg/天）被推荐为防止自身免疫性胰腺炎复发的疗法 然而，对于低剂量类固醇激素的维持治疗的价值，却很少有证据支持 近70%的患者通过

16、皮质类固醇激素治疗后并不会复发 ，因而，对于大部分患者，低剂量维持治疗并非必要 其他免疫抑制药物治疗其他免疫抑制药物治疗有报道采用非甾体类免疫调节药物维持治疗以防止类固醇激素停药后复发，使用的药物有硫唑嘌呤、霉酚酸酯等 免疫抑制剂用于自身免疫性胰腺炎诱导缓解仅见于零星的病例报道 目前为止，免疫抑制药物对于自身免疫性胰腺炎的作用还未被阐明 免疫抑制药物可能对类固醇激素存在耐受或者在类固醇激素治疗过程中出现并发症（比如骨质疏松、库欣综合征）的患者有利 自身免疫性胰腺炎其他治疗药物自身免疫性胰腺炎其他治疗药物熊去氧胆酸：对于原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎有治疗效果，治疗机理是促进胆汁分泌和免疫调节活性熊去氧胆酸有可能成为类固醇激素疗法的替代疗法 胆管狭窄的内镜治疗胆管狭窄的内镜治疗AIP并发阻塞性黄疸，可通过胆管支架治疗胰腺内的胆总管狭窄对于类固醇激素治疗的自身免疫性胰腺炎患者，胆管狭窄通常在2-3个月内得到缓解，然后胆道支架可以移除 临床上通常采用塑料支架 手术治疗手术治疗外科手术