-重症血液净化技术

1、体外血液净化技术与危重症治疗刘文虎北京友谊医院肾内科首都医科大学肾病学系北京市血液净化质量控制与改进中心危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统临床

2、危急重症中脓毒症、脓毒症性休克最为棘手、最常见、预后最差；脓毒症的主要特点：感染：有效抗生素； 系统性炎症综合征：缺乏满意手段同； 其中发生的免疫功能异常更是多器官功能衰竭的关键环节，目前依然没有肯定有效的治疗手段与措施 脓毒症的病理生理核心急性肾损伤（AKI）：脓毒症中最常见； 死亡的独立预后因素； 增加患者的住院费用、临床病理生理的复杂性； 是脓毒症的核心并发症AKI时患者血清肌酐水平与死亡率之间的关系是脓毒症的核心并发症血清肌酐水平越高、死亡风险率也越高是脓毒症的核心并发症血清肌酐水平与患者的死亡率关系绿色：未校正；兰色：年龄与性别校正后；灰色：多因素校正后；血清肌酐水平升高幅度越高医疗

3、相关费用也就越高是脓毒症的核心并发症危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统研究提示：体外替代净化与支持技术，改善重症患者内环境紊乱（包括生理、代谢性）； 调节免疫功能； 改善炎症综合征状态； 进而达到改善脓毒症患者的临床转归。 血液净化技术的主要作用血液净化技术治疗脓毒症的理论基础脓毒症是一个致炎、抗炎细胞因子体系失平衡的结果。致炎性细胞因子的过度产生与释放而出现系统性炎症反应； 抗炎性细

4、胞因子过度产生则会导致免疫麻痹状态（immunoparalysis），或免疫旷置（immune suspension)，更易导致死亡。血液净化技术治疗脓毒症的理论基础动物模型注射LPS后可破坏毛细血管的完整性、干扰心血管系统功能，诱生多种细胞因子、以及活化凝血纤溶系统 注射内毒素后动物血清中炎症性细胞因子IL-6、TNFa水平变化血液净化技术治疗脓毒症的理论基础注射内毒素后动物体内凝血系统活化（F1+2片段水平、TAT（凝血酶抗凝血酶复合物）复合物水平的变化）血液净化技术治疗脓毒症的理论基础注射内毒素后动物血管内皮损作（vWF因子、PAP（纤溶酶抗纤溶酶复合物）复合物水平的变化）血液净化技术治

5、疗脓毒症的理论基础机体发生炎症反应过程中产生一系列的炎性细胞因子，同时也会产生一系列相应的抗炎因子，这两种因子的失平衡现象，导致了脓毒症患者免疫系统的紊乱或无反应（免疫麻痹），进而危胁生命。血液净化技术治疗脓毒症的理论基础不不仅仅替代替代肾脏肾脏而且可多而且可多脏脏器支持（器支持（MOSTMOST） ）血液净化技术治疗脓毒症的理论基础控制体液平衡，使心脏前、后负荷达到最佳化而进行心脏支持治疗；清除肺间质中多余的液体，改善肺脏的氧合功能，达到支持肺功能的目的；清除尿毒症毒素、纠正代谢性酸中毒等手段，可以缓解脓毒症性脑病；纠正渗透压波动、血流动力学不稳定对脑灌注压力的冲击或损害；清除尿毒症毒素、逆

6、转脓毒症性免疫麻痹、改善骨髓功能，如红细胞生成过程； 在肝衰，MARS、prometheus系统可清除白蛋白结合毒素如胆红素，达到肝脏支持作用；强大的体外温度调节器，用于高热或低温患者，通过延长管路、改变透析液或置换液的温度。 体外血液净化技术可以支持多个衰竭的器官：危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统间歇式、或连续式血液净化技术重症AKI是选择间歇式、或连续式肾脏替代一直是争议的焦点。

7、常规间歇式：小分子溶质清除率好，对多种炎性因子清除率低、或缺乏持续清除作用，短时透析对良好控制体液状态不太有利。连续肾脏替代：适合脓毒症时存在的血流动力学不稳定，对包括炎症介质在内的中大分子清除率高。上述假设到目前为止，仍没有良好的随机对。现行脓毒症生存率研究工作指南(the current surviving sepsis campaign guidelines)也没有强调连续性有多大的优势，而提示两者是等效的。 荟萃分析显示：CRRT与IRRT之间的总体死亡率无统计学区别；反而是患者的脓毒症休克、严重程度、膜生物相容性、营养状态，影响了患者的死亡率；间歇式、或连续式血液净化技术6个研究提示

8、，在各自研究中的死亡率、累积死亡率的风险性方面，似乎有利于CRRT。只有最下面一个是随机对照性研究。间歇式、或连续式血液净化技术一个随机对照性研究中发现如下结果,并未显出连续性肾脏替代治疗在生存率方面优于间歇式肾脏替代治疗模式间歇式、或连续式血液净化技术根据疾病严重程度评分进行分层后，发现CRRT死亡率并没有低于IRRT组间歇式、或连续式血液净化技术预测患者死亡率因素是重症评分、衰竭器官数、肝功能衰竭间歇式、或连续式血液净化技术确实CRRT组患者的血清肌酐、尿素氮水平低于IRRT组间歇式、或连续式血液净化技术另一个随机对照性研究提示，几乎所有合并有急性肾衰的多脏衰患者均可以安全接受间歇式肾脏替

9、代治疗 间歇式、或连续式血液净化技术两种不同模式的处方或参数间歇式、或连续式血液净化技术两组的不同时间点上的预后情况死亡率、替代治疗时间、住院时间、ICU住院时间方面均无差别间歇式、或连续式血液净化技术两组生存曲线完全一致间歇式、或连续式血液净化技术治疗相关并发症并无明显差别间歇式、或连续式血液净化技术危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统大剂量或强化模式肾脏替代治疗大剂量肾脏替代治疗可提

10、供更加充分的毒素清除率、减轻由于感染导致的SIRS。此概念主要源于Ronco的单中心RCT研究，429名重症伴有AKI患者。研究发现，高容量CVVH（35ml/kg/h）似乎可改善患者的生存预后，特别是在脓毒症亚组患者中。最近3个RCT、2个系统性综述研究强调了这一概念。 2005年以前的研究似乎更多支持强化方案、之后未见到明显的优势大剂量或强化模式肾脏替代治疗在强化方案收益组中，似乎只有体重是真正影响预后的因素标准方案为35ml/kg/h，强化方案为45ml/kg/h：未能充分显示强化治疗对于肾功能恢复的收益大剂量或强化模式肾脏替代治疗进行患者体重权重以后，未发现强化治疗在死亡风险方面有优势

11、（源于ATN与RENAL研究结果）大剂量或强化模式肾脏替代治疗另一随机对照性研究也没有发现强化透析治疗的收益 大剂量或强化模式肾脏替代治疗强化组患者的死亡概率并没有下降大剂量或强化模式肾脏替代治疗一级、二级终点事件也没有统计学区别大剂量或强化模式肾脏替代治疗替代相关并发症基本相当，除了低血压、低磷血症、低钾血症大剂量或强化模式肾脏替代治疗目前的研究结果并未证实大剂量肾脏替代治疗对于脓毒症患者具有更大的收益（CRRT35-40ml/kg/h、IRRT6次/周）。很可能是大剂量组的剂量仍然不够大，所以没有看到真正的收益。虽没有看到大剂量组进一步改善患者预后，这并不能排除强化肾脏替代治疗的重要性。至

12、少在目前，对于脓毒症患者的替代剂量推荐不应该20ml/kg/h或kt/v1.2、每周3次 大剂量或强化模式肾脏替代治疗危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统高容量血液滤过 急诊透析质量改进工作组定义高容量血液滤过为：流出液大于等于45ml/kg/h，维持治疗达到24小时以上；或间歇式超高剂量（85100ml/kg/h）维持68小时，其后续以标准剂量（20ml/kg/h)再进行其余1618小

13、时。两种方式的治疗时间均为连续24小时，只是24小时内的不同时间段的剂量分配不相同而已 采用高容量血液滤过的理由有3种：第一、“峰浓度学说”：Ronco认为降低促炎、抗炎介质导致的双相性细胞因子风暴，很可能会降低靶器官的损害。然而也有学者研究后发现，在脓毒症患者进行高容量血滤确实可以改善患者的生存预后，但并没有发现血液中炎症介质水平的下降。第二、“阈值免疫调节学说：Honore认为清除血液中炎症介质后，诱导组织、间质中炎症介质转移至血液中并清除，改善临床，但血液水平并不一定下降，这是腔室间转移的原因。第三、“介质转运学说”：Dicarlo认为高容量血滤可清除溶质成份，增加间质、组织、血液腔室之

14、间淋巴转运，淋巴转运能力增加2040倍，特别利于组织中介质的清除。研究提示，高容量血滤可以降低anaphalytoxin（也称为C4a)与凋亡介质浓度水平。就肾脏终点而言，1个研究中证实了高容量血滤明显增加了患者的尿量。多数研究发现，高容量血滤可以减少重症脓毒症患者或脓毒症性休克患者血管升压药物的剂量。高容量血液滤过 丢失维生素、微营养物质、部分药物。此时，抗生素剂量的调整、浓度的监测对于避免剂量不足是十分重要，然而目前并没有这方面基于循证医学证据的资料来指导抗生素剂量。高容量血滤对于小分子溶质清除率高，有研究发现治疗中会出现低钾血症、低磷血症，因此应加强电解质的监测。加强感染监测，因高容量血

15、滤可降低感染而性体温升高现象。高容量血滤的可能副作用：危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统高截留膜常规市销血滤膜的分子截留较低，不能有效清除细胞因子。高截留膜的分子孔径加大：最高可达10nm，厚度约50m，内径达215 m。这些技术的特点在理论上增加膜对于大分子的通透性，截留值最高可达到100kDa 一项30名患者接受高截留膜或标准膜研究中，中位CRRT剂量为31ml/min。与传统膜相

16、比：高截留膜治疗降低了患者去甲肾上腺素的剂量； 细胞因子IL-1与IL-1ra的清除率更佳。另一项10名脓毒症伴AKI接受HCOM-IHD的患者，与高通量IHD相比：血浆中细胞因子IL-6、IL-8、IL-10的清除率明显增强。高截留膜24名脓毒症患者随机接受HCOMCVVH），或HCOM-CVVHD，结果：两种方式对于细胞因子IL-6的清除率相当；IL-1ra的清除率，CVVH明显优于CVVHD； 两组提高置换液剂量或透析液流量均可以提高细胞因子IL-6、IL-1ra的清除率。并非所有细胞因子均能被HCOM-RRT清除，如TNF、IL-18的清除率很低，而且增加透析液流量也不能有效增加清除率

17、，原因不明 （超滤率分别为1L/h，或2.5L/h）高截留膜只有高通透性膜血滤可以改善患者淋巴细胞的自然增殖能力高截留膜对脓毒症患者的免疫功能调节作用高截留膜只有高通透性膜血滤后可以恢复患者T细胞的增殖能力高截留膜对脓毒症患者的免疫功能调节作用高截留膜在脓毒症性休克患者的高通透性膜血滤液对外周血单个核细胞增殖能力抑制作用明显高于常规膜血滤液（换句话，就是清除了抑制细胞增殖的物质）高截留膜对脓毒症患者的免疫功能调节作用高截留膜高截留膜面临的问题同高容量血滤丢失蛋白，特别是白蛋白； 丢失凝血因子； 丢失维生素、微量元素、抗生素，导致抗生素剂量的调整较为困难。高截留膜危重症的核心问题之一脓毒症：其中

18、关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统多粘菌素B柱进行血液灌流多粘菌素B是可结合内毒素的抗生素。因神经毒性、肾毒性而不能全身应用。PMX特异性吸附柱是将多粘菌素B结合并固定在聚苯乙烯中空纤维上，然后结合循环中的内毒素，而不产生全身毒性反应。1994年开始于日本，近年于欧洲应用。它通过吸附内毒素而达到干预脓毒症患者炎症级联过程。该灌流技术经常与常规抗生素、血管加压素、血流力学监测、器官支持一起应用于脓毒症患者的治疗。 治疗

19、方案：血流量100150ml/min时灌流23小时间歇24小时应用23次治疗的强度或剂量主要取决于治疗后患者的反应如何 多粘菌素B柱进行血液灌流多粘菌素B柱进行血液灌流荟萃分析血液灌流后的临床收益多粘菌素B柱进行血液灌流只有血液灌流与保护性通气的死亡率明显下降FIG. 1. FIG. 1. Loss of leukocytes during perfusion through the laboratory extracorporeal circuit. Perfusion was conducted . Perfusion was conducted through a circuit wit

20、h PMX (filled bar) or without PMX (open bar). Numbers of neutrophils (A), monocytes (B), and through a circuit with PMX (filled bar) or without PMX (open bar). Numbers of neutrophils (A), monocytes (B), and lymphocytes (C) was measured using BD TruCOUNT tubes. Results are expressed as a percentage o

21、f the relevant cell lymphocytes (C) was measured using BD TruCOUNT tubes. Results are expressed as a percentage of the relevant cell count obtained before hemoperfusion. Bars represent the mean count obtained before hemoperfusion. Bars represent the mean T SEM of 33 experiments. SEM of 33 experiment

22、s. * *P G 0.05; 0.05; * * *P G 0.01 vs. sham.0.01 vs. sham.体外血液灌流对白细胞清除率的影响：发现多粘菌素B柱仅清除活化的单核细胞、中性粒细胞，对淋巴细胞没有清除能力多粘菌素B柱进行血液灌流体个循环对于白细胞的清除能力。黑柱为PMX，空心柱非PMX；为中性粒细胞；为单核细胞；为淋巴细胞。平均动脉压变化情况多巴胺剂量情况(a) Change in (a) Change in MAP after PMX-MAP after PMX-F (275 F (275 participants participants included). (b)

23、included). (b) Change in Change in dopamine/dobutdopamine/dobutamine dose amine dose after PMX-F after PMX-F (96 (96 participants participants included). CI,included). CI,confidence confidence interval; MAP, interval; MAP, mean arterial mean arterial pressure.pressure.Risk ratio (RR) for death after

24、 polymyxin B-immobilized fib fiber column (PMX-F) treatment (920 participants included in meta-analysis). CI, confidence interval.多项研究提示，多粘菌素B灌流可降低脓毒症患者死亡风险多粘菌素B柱进行血液灌流危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统偶连式血浆滤过与吸

25、附技术与内毒素不同，针对某一个炎症性细胞因子进行清除的研究均未获得成功，提示可能需要清除一系列因子才能获得临床收益。偶连式血浆滤过与吸附技术（CPFA)是非选择性吸附清除代表。采用血浆分离器分离血浆，然后血浆进入到吸附柱子内，吸附清除炎症介质与内毒素。吸附剂不与红细胞、白细胞、血小板直接接触，避免了因治疗而导致的血小板减少症 偶连式血浆滤过与吸附技术危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统细

26、胞因子吸附柱 一种非选择性吸附柱，如CytoSorb、Lixelle、CYT-860-DHP、CTR-001、MPCF-X等。这些柱子的结构差别很大，但已经有的研究报导对于介质如TNF-、IL1、IL-6、IL-8具有肯定的清除效果 在脓毒症鼠进行吸附对细胞因子的清除。黑柱为吸附组，空柱为对照组。四个细胞因子均明显随治疗时间而变化。细胞因子吸附柱 吸附对脓毒症鼠平均动脉压的影响。对照组为实线，灌流组为虚线。细胞因子吸附柱 吸附对脓毒症鼠的短期存活率的影响，灌流组为虚线，对照组为实线。细胞因子吸附柱 脓毒症鼠细胞因子水平与平均动脉压之间的关系。其中IL-6、IL-10与MAP呈反变关系，TNF-

27、a、IL-1则不是（未达统计学意义）。细胞因子吸附柱 在脓毒症鼠，细包因子与动物存活时间的关系。只有IL-6、IL-10呈现一种反变关系，而TNF-a、IL-1未达统计学意义。细胞因子吸附柱 7名重症患者进行细胞因子吸附后血浆水平明显下降，其中28天存活4例。细胞因子吸附柱 危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统肾脏支持装置（）现有的肾脏替代治疗仅仅代替了肾脏对于某些小分子溶质的清除，而没

28、有代替原有的代谢、重吸收、内分泌功能。以细胞为基础的治疗、以及组织工程技术已经在肾脏支持装置（RAD)方面取得了较大的进展。 装置内含109肾小管近端上皮细胞并满铺中空纤维内表面。中空纤维的非生物降解能力、孔径大小充许其成为细胞生长的支架、同时也能起到免疫保护性屏障。它可以连接到体外血路中，起到肾脏的代谢、转运、滤过、内分泌功能 肾脏支持装置应用RAD对动物心输出量的影响应用RAD对动物收缩压的影响肾脏支持装置应用RAD对动物生存率的影响肾脏支持装置应用RAD对动物体内细因子的影响：对TNF-a没有影响、升高IL-10水平肾脏支持装置10例高危死亡风险患者（预期死亡风险在85以上）进行了开创性

29、临床观察第一个用于人体的研究中，有10名MODS合并AKI者，每个患者接受了至少10小时的RAD治疗。6个患者活过了30天。这种治疗改善了患者体内的细胞因子表达模式，改善了钙、磷、尿素、肌酐水平。副作用包括低血压、血路凝血、低血糖 肾脏支持装置治疗前后患者体内细胞因子水平，以及比值的变化。虚线看左，实线看右肾脏支持装置10名重症患者在ICU内的急性生理评分Acute physiologic scores (APS).两种不同的治疗模式患者的全因死亡率对比（58例，其中40例为CRRT，18例为RAD）两种不同治疗模式患者预期生存率对比肾脏支持装置两种不同治疗模式患者预期肾脏存活率对比肾脏支持装

30、置衰竭脏器数量纠正后的全因死亡率对比肾脏支持装置两种方法常见不良事件对比分析肾脏支持装置RAD系统工作与体外连接示意图肾脏支持装置危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统体外免疫支持系统（EISS)中性粒细胞、巨噬细胞是杀灭细菌、细胞吞噬的主要细胞成份。免疫吞噬过程可有效地清除活的或死亡的病原如细菌、细胞碎片、内毒素、外毒素等。一旦这一过程消失就会出现免疫麻痹现象，进而出现SIRS或脓毒症。

31、 EISS（体外免疫支持系统）目前处于研究阶段，是采用体外细胞反应器，暂时性替代巨噬细胞功能，帮助脓毒症患者度过免疫抑制这一严重时期。血液流经一个体外充满细胞的生物反应器，其中源于人类的吞噬细胞清除血液中病原成份、或凋亡物质，这些物质在疾病状态时已经不能被患者的自身细胞所清除（中性粒细胞、巨噬细胞）。推测它具有与输注人类粒细胞具有相似的效果，而副作用微小 体外免疫支持系统（EISS)体外免疫支持系统（EISS)猪型接受3接受3种不同的治疗时的生存率对比（静注金葡菌1小时后治疗4小时，观察7天）体外免疫支持系统（EISS)3种不同的治疗方案对猪体内细菌数量的影响对比分析体外免疫支持系统（EISS

32、)3种不同的治疗方案对猪体内乳酸水平的影响对比分析体外免疫支持系统（EISS)10例脓毒症休克患者应用生物细胞反应系统的基线资料细胞反应器治疗前后实验室指标对比治疗前后血中细胞因子与体外血路中细胞因子浓度变化治疗对去甲肾上腺素剂量的影响体外免疫支持系统（EISS)对患者降钙素原的影响（116个氨基酸残基，是脓毒症的标志物）体外免疫支持系统（EISS)危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统白细胞抑制装置（LIM）在脓毒症、体外心肺旁路时