第7章多基因遗传病

1、医学遗传学医学遗传学( (Medical Genetics) 医学遗传学 案例： 患儿，女，2岁。第一胎第一产，足月顺产。父母为非近亲婚配，身体健康，无酗酒和吸烟史，其母在孕期未未患过疾病，无服药史。查体：患儿生长发育良好，智力正常。右侧先天性0唇裂，未伴发腭裂，全身检查无其它伴发畸形和异常。 临床诊断：先天性单纯性唇裂。 家族史：患儿父母、祖父母、外祖父母表型都正常，但患儿祖母的姐姐患有左侧先天性0唇裂，此外其外祖父的父亲患有先天性双侧唇裂（已故）。 医学遗传学 思考题：1.先天性唇裂的遗传基础是什么？2.先天性唇裂的遗传特点与单基因遗传病有什么不同？ 3.先天性唇裂的再发风险如何估计？第七

2、章第七章 多基因遗传病多基因遗传病（Polygenic disease） 医学遗传学掌握：多基因假说，多基因遗传的特点；多基因病易患性变异的分布与阈值概念；遗传率概念；多基因病的遗传特征和再发风险的估计。熟悉：数量性状变异的特点了解：遗传率的计算；多基因遗传病的研究方法和策略。 教学要求教学要求 医学遗传学第一节 多基因遗传 医学遗传学130 cm 165 cm aa AA或或Aa垂体性侏儒和正常人的身高垂体性侏儒和正常人的身高v质量性状（质量性状（qualitative traitqualitative trait）一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 医学遗传学0 5 % 4 5

3、5 0 % 100% aa Aa AAPKU患者、携带者和正常人患者、携带者和正常人PAH的活性的活性一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状v质量性状（质量性状（qualitative traitqualitative trait） 医学遗传学 相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有过渡类型，变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的性状称为质量性状（qualitative character）。 遗传基础是一对等位基因。 一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状v质量性状（质量性状（qualitative traitqualitative trait） 医学遗传学v数量

4、性状（数量性状（quantitative traitquantitative trait）130 140 150 160 170 180 190 200身高身高(cm)8070605040302010变异数变异数一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状v质量性状（质量性状（qualitative traitqualitative trait） 医学遗传学 某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而无质的不同，其变异在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状（quantitative character）。 如:人的身高、体重、血压、智力、肤色等。 v数量性状（数量性状（quantitat

5、ive traitquantitative trait）一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 医学遗传学 数量性状的遗传基础是数量性状的遗传基础是两对或两对以上的基因两对或两对以上的基因； 这些基因是这些基因是共显性的共显性的； 微效基因微效基因（minor geneminor gene）；）；加性效应加性效应（additive additive effecteffect）；）； 微效基因遵循微效基因遵循孟德尔遗传孟德尔遗传定律；定律； 基因和基因和环境因素共同作用环境因素共同作用。二、多基因假说二、多基因假说 医学遗传学三、多基因遗传的特点三、多基因遗传的特点 医学遗传学 以身高为例

6、说明： 人的身高是多基因遗传性状，假设受三对基因的影响，分别用A与A，B与B，C与C来表示。其中A、B、C各可以使身高增加5cm；而A、B、C各可以使身高减少5cm。 人平均身高为165cm，基因型是AABBCC 身高极高的为195cm，基因型是AABBCC 身高极矮的为135cm，基因型是AA BB CC 三、多基因遗传的特点三、多基因遗传的特点 医学遗传学三、多基因遗传的特点三、多基因遗传的特点 医学遗传学第二节 多基因遗传病 医学遗传学 医学遗传学 医学遗传学 由多对基因和环境因素共同导致的疾病，称为多基因遗传病（polygenic disease）（1）群体发病率为0.1%1%。（2）

7、发病有一定的遗传基础，常常表现出家族聚集倾向，患者一级亲属发病率一般为1%10%。（3）疾病的发生与环境因素有关。 医学遗传学一、易患性和阈值一、易患性和阈值 医学遗传学一、易患性和阈值一、易患性和阈值 医学遗传学68.28 %95.46 %99.74 %群体易患性平均值可以根据该群体易患性平均值可以根据该群体的发病率群体的发病率估计估计 医学遗传学 医学遗传学二、遗传率二、遗传率疾病名称疾病名称群体发病率（群体发病率（% %）先证者一级亲属发病率（先证者一级亲属发病率（% %）遗传率（遗传率（% %）哮喘哮喘4.04.020208080精神分裂症精神分裂症1.01.016168080原发性高

8、血压原发性高血压4 48 8202030306262消化性溃疡消化性溃疡4.04.08 83737强直性脊椎炎强直性脊椎炎0.20.27 7（男性先证者）（男性先证者）70702 2（女性先证者）（女性先证者）型糖尿病型糖尿病0.20.22 25 57575型糖尿病型糖尿病2 23 3101015153535冠心病冠心病2.52.57 76565先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.30.32 2（男性先证者）（男性先证者）75751010（女性先证者）（女性先证者）先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位0.070.074 47070先天性畸形足先天性畸形足0.10.13 36868先天性巨结肠先天性巨结

9、肠0.020.022 2（男性先证者）（男性先证者）80808 8（女性先证者）（女性先证者）无脑畸形无脑畸形0.50.52 26060脊柱裂脊柱裂0.30.34 46060蜃裂蜃裂腭裂腭裂0.170.174 47676腭裂腭裂0.040.042 27676 医学遗传学三、多基因遗传病的遗传特点三、多基因遗传病的遗传特点 医学遗传学疾病名称疾病名称 群体发病率群体发病率患者亲属的发病风险患者亲属的发病风险 单卵双生单卵双生 一级亲属一级亲属 二级亲属二级亲属 三级亲属三级亲属 唇裂唇裂腭裂腭裂 0.0010.001 400400 4040 7 73 3足内翻足内翻 0.0010.001 300

10、300 2525 5 52 2先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位 0.002 0.002 200 200 25 25 3 3 2 2先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄 0.005 0.005 80 80 10 10 5 5 1.51.5 医学遗传学三、多基因遗传病的遗传特点三、多基因遗传病的遗传特点 医学遗传学疾病名称疾病名称 发病率发病率 中国中国 美国美国先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位 0.015 0.007 0.015 0.007 先天性畸形足先天性畸形足 0.008 0.0150.008 0.015无脑儿无脑儿 0.005 0.0020.005 0.002 脊柱裂脊柱裂 0.003 0.00

11、250.003 0.0025唇裂唇裂腭裂腭裂 0.0017 0.0010.0017 0.001 医学遗传学三、多基因遗传病的遗传特点三、多基因遗传病的遗传特点 医学遗传学案例案例: : 先天性唇裂遗传率为先天性唇裂遗传率为76%76%，群体发病率为，群体发病率为0.17%0.17%，患者一级亲属发病率约为？患者一级亲属发病率约为？4% 四、多基因遗传病再发风险的估计四、多基因遗传病再发风险的估计 医学遗传学案例案例：原发性高血压的群体发原发性高血压的群体发病率为病率为6%6%，遗传率为，遗传率为62%62%，患，患者一级亲属发病率为？者一级亲属发病率为？16% 四、多基因遗传病再发风险的估计四

12、、多基因遗传病再发风险的估计 医学遗传学 一个家庭中已患病人数越多，该病的再发一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大。风险就越大。 原因：微效基因的加性效应原因：微效基因的加性效应四、多基因遗传病再发风险的估计四、多基因遗传病再发风险的估计 医学遗传学双亲患病数双亲患病数0 01 12 2群群 体体遗传率遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率发病率( () )0 01 12 20 01 12 20 01 12 21001001 17 714141111242434346363656567671.01.080801 16 614148 818182828

13、41414747525250501 14 48 84 49 915151515212126261001000.10.14 411115 5161626266262636364640.10.180800.10.13 310104 41414232360606161626250500.10.11 13 31 13 39 97 711111515表表7-47-4根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险(%)(%) 医学遗传学 案例： 先证者的父母再次生育唇裂患儿的风险为4%；如果生育的第二个子女仍为唇裂，则第三个子女的再发风险将增高23倍，即近于10%。

14、医学遗传学四、多基因遗传病再发风险的估计四、多基因遗传病再发风险的估计 所生患儿的病情越重，其同胞的再发风险就所生患儿的病情越重，其同胞的再发风险就越高。越高。 原因：微效基因的加性效应原因：微效基因的加性效应 医学遗传学病情严重程度病情严重程度 医学遗传学 案例： 只有一侧唇裂的患者，其同胞的发病风险为2.46%；一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%；双侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达5.74%。 医学遗传学四、多基因遗传病再发风险的估计四、多基因遗传病再发风险的估计 医学遗传学CarterCarter效应效应 医学遗传学v 病案：病案：先天性幽门狭窄是一种先天性

15、幽门狭窄是一种多基因遗传病，群体发病率男多基因遗传病，群体发病率男性为性为0.5%0.5%，女性为，女性为0.1%0.1%。请问。请问男性患者的儿子和女儿以及女男性患者的儿子和女儿以及女性患者的儿子和女儿，哪一个性患者的儿子和女儿，哪一个体的再发风险最高体的再发风险最高? ?男性患者：男性患者：儿子：儿子：5.5%，女儿：，女儿：2.4%；女性患者：女性患者：儿子：儿子：19.4%，女儿：，女儿：7.3%CarterCarter效应效应 医学遗传学第三节 多基因遗传病的研究方法和策略 医学遗传学 多基因遗传病是在微效基因加性作用的基础上，加上环境因素的作用而发病。 研究表明，有一些复杂疾病，它

16、们受控于一种多基因背景上起作用的易感主基因(major susceptibility gene )，简称易感基因；或是有时受主要环境因素的影响，将这类疾病称为寡基因病（oligogenic disease）。 发现这些易感基因是认识复杂疾病病因的关键；另外，寻找疾病的环境诱因也是非常重要的。 医学遗传学 一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在。 另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易感主基因。 医学遗传学 （一）优势对数计分法（Lod法） （二）连锁和关联分析 （三）受累

17、同胞对分析法 （四）动物模型 医学遗传学 （一）候选基因策略 （二）全基因组扫描策略二、多基因遗传病易感基因定位策略二、多基因遗传病易感基因定位策略 医学遗传学 （一）原发性高血压 （二）支气管哮喘 （三）精神疾病三、几种多基因遗传病的研究现状三、几种多基因遗传病的研究现状 医学遗传学小小 结结 掌握： 多基因假说，多基因遗传的特点；多基因病易患性变异的分布与阈值概念；遗传率的概念；多基因病的遗传特征和再发风险的估计。 熟悉：数量性状变异的特点 医学遗传学易感性、易患性、阈值、遗传易感性、易患性、阈值、遗传率、多基因遗传病、率、多基因遗传病、CarterCarter效应。效应。多基因假说的内容

18、多基因假说的内容？多基因遗传病的发病风险的估计要考虑哪多基因遗传病的发病风险的估计要考虑哪些方面的问题些方面的问题复习思考题及作业复习思考题及作业 医学遗传学 A型选择题 1下列关于多基因遗传的哪些说法是错误的（ ） A遗传基础是主要的 B多为两对以上等位基因 C这些基因性质为共显性 D环境因素起到不可替代的作用 E微效基因和环境因素共同作用练练 习习 题题 医学遗传学 2多基因遗传的遗传基础是2对或2对以上微效基因，这些基因的性质是（ ） A显性 B隐性 C共显性 D显性和隐性 E外显不全练练 习习 题题 医学遗传学 3遗传率是（ ） A遗传病发病率的高低 B致病基因有害程度 C遗传因素对性

19、状影响程度 D遗传性状的表现程度 E遗传性状的异质性 练练 习习 题题 医学遗传学 4某种多基因遗传病的遗传率越高，则表示该多基因病（ ） A主要是遗传因素的作用 B主要是遗传因素的作用，环境因素作用较小 C主要是环境因素的作用 D主要是环境因素的作用，遗传因素的作用较小 E遗传因素和遗传因素的作用各一半练练 习习 题题 医学遗传学 5人类的身高属多基因遗传，如果将某人群的身高变异的分布绘成曲线，可以看到（ ） A曲线是不连续的两个峰 B曲线是不连续的三个峰 C可能出现两个或三个峰 D曲线是连续的一个峰 E曲线是不规则的，无法判定 练练 习习 题题 医学遗传学 6在多基因遗传病中，利用Edwa

20、rd公式估算患者一级亲属的发病风险时，必须注意公式应用的条件是（ ） A群体发病率0.1%1%，遗传率为70%80% B群体发病率70%80%，遗传率为0.1%1% C群体发病率1%10%，遗传率为70%80% D群体发病率70%80%，遗传率为1%10% E任何条件不与考虑均可使用 练练 习习 题题 医学遗传学 7癫痫是一种多基因遗传病，在我国该病的发病率为0.36%，遗传率约为70%。一对表型正常夫妇结婚后，头胎因患有癫痫而夭折。如果他们再次生育，患癫痫的风险是（ ） A70% B60% C6% D0.6% E0.36%练练 习习 题题 医学遗传学 8不符合多基因病的阈值、易患性平均值与发

21、病率规律的是（ ） A群体易患性平均值越高，群体发病率越高 B群体易患性平均值越低，群体发病率越低 C群体易患性平均值越高，群体发病率越低 D群体易患性平均值与发病阈值越近，群体发病率越高 E群体易患性平均值与发病阈值越远，群体发病率越低练练 习习 题题 医学遗传学 9下列疾病中不属于多基因遗传病的是（ ） A精神分裂症状 B糖尿病 C先天性幽门狭窄 D唇裂 E软骨发育不全 练练 习习 题题 医学遗传学 10下列哪种患者的后代发病风险高（ ） A单侧唇裂 B单侧腭裂 C双侧唇裂 D单侧唇裂腭裂 E双侧唇裂腭裂练练 习习 题题 医学遗传学 11一种多基因遗传病的复发风险与以下那些因素有关（多选） A该病的一般群体发病率的大小 B亲缘关系的远近 C病情严重程度 D亲属中患病人数 E近亲结婚练练 习习 题题 医学遗传学第八章第八章 染色体病染色体病下次课预习要点下次课预习要点 医学遗传学 医学遗传学1