替格瑞拉在左主干病变中的应用

1、主干之道主干之道“替替”之优选之优选河南大学第一附属医院心血管内科河南大学第一附属医院心血管内科 宋志明宋志明宋志明，男，住院医师，医学博士。2009年在武汉大学获得医学学士学位，2014年在中山大学获得医学博士学位。2010年6月至2012年2月赴美国俄克拉何马大学健康科学中心进行交流合作研究。参与国家自然科学基金1项，NIH RO1项目1项，国家大学生创新项目1项，广东省自然科学基金3项。主要研究方向为内皮细胞衰老的发病机制及干预；糖尿病血管内皮屏障的损伤与修复。在Plos one，IOVS等杂志上发表论文数篇。医师介绍患者基本信息患者焦某某，男性，52岁，65公斤。2016年2月16日因

2、“间断胸骨后疼痛半月，再发半天”为主诉收入院。现病史 患者半月前活动后间断出现胸骨后疼痛，呈紧缩感，伴咽喉部发紧，持续数分钟，休息后症状可缓解，无心悸，无发热，无恶心呕吐，未予以重视。半天来患者上述症状再发，呈压榨性，含服“速效救心丸”后症状缓解不明显，遂急来我院，以“冠心病 急性冠脉综合征”收入我科。危险因素高血压病10余年，吸烟史20余年，平均1包/天。既往史 既往高血压病史10年，平素服用“蒙诺”控制血压，血压控制可。个人史 吸烟史20余年，平均1包/天。病史资料 体温36.5，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压110/76 mm Hg。 神清，查体合作。无颈静脉怒张，双肺呼吸音粗，未

3、闻及干湿性啰音。 心律齐，心率72次/分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。 腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无明显水肿。查体心电图示：窦性心律，大致正常心电图。入院心电图辅助检查实验室检查【心肌酶】 cTnI 0.018 ng/ml, CKMB 2.354 ng/ml, MYO 46.73 ng/ml【血生化】Scr 55umol/L，K+ 4.3mmol/L，【血常规】WBC 4.79109/L，N 78.2%，HGB151g/L辅助检查胸片胸片未见异常。辅助检查心脏彩超初步诊断 诊断：诊断： 1、冠状动脉粥样性心脏病 不稳定性心绞痛2、高血压病3级，很高危 诊断依据诊断依据： 活

4、动后发作，含服“速效救心丸”可稍缓解，心肌酶学未见异常。既往“高血压病”病史，最高血压180mmHg。 危险评估：危险评估：既往高血压病史，吸烟史，GRACE评分中危患者。用药 ： 1) 阿司匹林100mg 2) 氯吡格雷75mg 3) 可定20mg po qd 4) 蒙诺10mg po qd造影时间：2016年2月17日造影前用药：造影前给予肝素3000单位。造影结果（一）编号：ZY-AVI-02编号：ZY-AVI-01左主干远端及左前降支近段90%闭塞，远端血流TIMI 3级。造影结果（二）右冠状动脉中远段40%闭塞，远端血流TIMI 3级。编号：ZY-AVI-05 左主干远段狭窄90，前

5、降支近段狭窄90，右冠中远段狭窄40%。造影后向患者家属交代病情，与家属沟通后决定择期做介入治疗。 考虑到患者左主干并前降支病变，需要植入多个支架且术式复杂, 血栓事件和心血管死亡风险高，需要更积极的抗血小板治疗，故调整抗血小板药物氯吡格雷为替格瑞洛（180mg 负荷后90mg bid）进行PCI围术期治疗。造影结论及应对策略手术时间：2016年2月22日术中用药：术中追加肝素5000单位手术材料指引导管 EBU 3.75导丝 BMW预扩球囊 2.5*20mm后扩球囊 4.0*12mmExcel吉威支架 3.5*33mm、4.0*28mm 手术过程（一）EBU指引导管至左冠脉口，经EBU导管送

6、入指引导丝到LAD病变处及旋支PCI-avi-1手术过程（二）球囊自远端至近段预扩后，于LAD植入3.0*33mm EXCEL 药物支架一枚。PCI-avi-2PCI-avi-4PCI-avi-5手术过程（二）续PCI-avi-6PCI-avi-7经高压后扩球囊扩张后，重复造影证实扩张满意。手术过程（三）PCI-avi-9PCI-avi-10经预扩球囊扩张后，于LM植入4.0*28mm EXCEL 药物支架一枚。PCI-avi-8手术过程（三）续经高压球囊后自远而近后扩后，重复造影证实扩张满意。PCI-avi-11PCI-avi-12手术总结术前LM部位造影图术后LM部位造影图术前术后对比手术

7、总结术前LAD部位造影图术后LAD部位造影图术前术后对比术后给药情况 ：阿司匹林 100 mg qd倍林达 90 mg bid蒙诺 10 mg qd可定 20 mg qd万爽力 20 mg tid术后随访 1个月后复查超声心动图，EF 63，LVDd 51 mm。 随访至今病人无胸痛，活动后无气促，未发生并发症。总结总结1：左主干病变优选替格瑞洛左主干病变优选替格瑞洛17.6%14.9%8.0%6.8%HR=0.85(95%CI 0.73-0.98)HR=0.85(95%CI 0.74-0.98)2520151050060120180240300350随机化后天数随机化后天数复杂病变组，氯吡格

8、雷复杂病变组，氯吡格雷复杂病变组，倍林达复杂病变组，倍林达非复杂病变组，氯吡格雷非复杂病变组，氯吡格雷非复杂病变组，倍林达非复杂病变组，倍林达心血管死亡心血管死亡/心梗心梗/卒中事件发生率卒中事件发生率(%)Kotsia A, et al. Am Heart J 2014; 168(1):68-75.ARR2.7%ARR1.2%在PLATO研究中，共15,388名患者明确冠状动脉病变程度，其中3030患者为复杂病变。 复杂冠状动脉病变定义为三支病变、左主干病变及冠脉搭桥术后病变。HR: 风险比；CI: 置信区间；ARR: 绝对风险降低复杂与非复杂冠脉病变组间P=0.99Cuisset T, e

9、t al. Thromb Haemost 2007; 97: 282287连续入选190例NSTE-ACS行冠脉支架植入治疗的患者，这些患者均于PCI术前至少12小时服用阿司匹林250mg和氯吡格雷600mg负荷剂量治疗。在PCI术前服药后取血样，测定二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集。评估血小板高反应性与围术期心梗的相关性。PCI：经皮冠脉介入治疗围术期心梗发生率（围术期心梗发生率（%）P=0.014 P=0.014 血小板高反应性： ADP 10M介导的血小板聚集率70%PRU: P2Y12反应单位； PRI: 血小板反应指数；ACS: 急性冠脉综合征；SA: 稳定性心绞痛； HPR:

10、血小板高反应性；VASP: 血管舒张剂刺激磷蛋白法* 氯吡格雷治疗至少6个月者Aradi D, et al. Am Heart J 2010;160:543-551.Stone GW, et al. Lancet 2013; 382: 614623Price MJ, et al. Eur Heart J 2008;29:992-1000.Marcucci R, et al. Circulation. 2009;119:237-242.研究研究入选患者入选患者氯吡格雷负荷氯吡格雷负荷/维维持剂量持剂量(mg)监测方法监测方法HPR定义定义HPR发生率发生率Stone(2013) 2ACS/SA(

11、n=8583)300-600/75VerifyNowPRU20842.7%Price(2008) 3ACS/SA(n=317*)600/75 VerifyNowPRU23532.1%Marcucci（2009）4ACS(n=683)600/75 VerifyNowPRU24032.1%林少沂 (2012)-中国 5ACS/SA(n=99)75VerifyNowPRU24048.5%Park (2013)-韩国 6ACS(n=1095)300-600/75VerifyNowPRU23562.3%Li Y(2012)-新加坡 7STEMI(n=65)600/75 VASP: PRIPRI50%84

12、.3%林少沂, 等. 中华心血管病杂志 2012;40(8):662-666Park DW, et al. Am Heart J 2013;165:34-42.e1.Li Y, et al. J Thromb Thrombolysis. 2012;34:499505Bliden KP, et al. Am Heart J. 2011;162:160-165.血小板高反应性： VerifyNow测定的PRU（P2Y12反应单位）235对ONSET/OFFSET 和 RESPOND研究数据的联合分析，阿司匹林治疗基础上，接受倍林达治疗者n=106，接受氯吡格雷治疗者n=103。该研究在稳定性冠心病

13、(CAD)人群中进行，倍林达仅适用于ACS患者血小板高反应性血小板高反应性*患者百分比（患者百分比（%）组间组间P0.001P10%)和无应答者(血小板聚集绝对变化10%)。研究采用交叉设计，评价两种药物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg负荷剂量，倍林达180mg负荷剂量血小板聚集抑制(IPA)临床意义尚未确定；该研究在稳定性冠心病(CAD)人群中进行，倍林达仅适用于ACS患者Gurbel P et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.倍林达转换为氯吡格雷氯吡格雷转换为倍林达IPA(20M ADP诱导的最大聚集)(%)IPA(20M ADP诱导的最大聚集)(

14、%)80氯吡格雷无应答者：氯吡格雷无应答者：改用倍林达改用倍林达后，后，IPA平均升高平均升高40%80604020005 1 24 8hr02 4 8hr05 1 24 8hr02 4 8hr氯吡格雷应答者：氯吡格雷应答者：改用倍林达改用倍林达后，后，IPA平均升高平均升高20%*P0.0001 P0.001 P0.05 *第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉604020005 1 24 8hr02 4 8hr05 1 24 8hr02 4 8hr* *第1天第14天第15天第28天第1期第2期交叉CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中国人群中的比例约为功能缺失等位基因，在中国人

15、群中的比例约为30%28.8%8.8%8.6%8.6%0 06060120120 18018024024030030036360 00 02 24 46 68 8101012120 06060120120 180180240240 30030036360 00 02 24 46 68 81010121211.2%11.2%10.0%10.0%心血管死亡心血管死亡/心梗心梗/卒中卒中累积发生率累积发生率(K-M%)心血管死亡心血管死亡/心梗心梗/卒中卒中累积发生率累积发生率(K-M%)随机后时间随机后时间(天天)随机后时间随机后时间(天天)氯吡格雷组，功能缺失等氯吡格雷组，功能缺失等位基因携带者

16、位基因携带者(n=1,388)氯吡格雷组，功能缺失等氯吡格雷组，功能缺失等位基因无携带者位基因无携带者(n=3,516)倍林达倍林达组，功能缺失等位组，功能缺失等位基因携带者基因携带者(n=1,384)倍林达倍林达组，功能缺失等位组，功能缺失等位基因无携带者基因无携带者(n=3,554)倍林达倍林达与氯吡格雷相比，显著降低与氯吡格雷相比，显著降低ACS患者患者1年心血管死亡率达年心血管死亡率达21%1. Wallentin L, et al. Lancet. 2010; 376(9749):1320-1328. 2.李彦等. 中国临床药理学杂志 2012; 28(9):694-697.*PLA

17、TO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞PRBC)等；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等246810120121086420随机后时间 (月)主要出血累积发生率 (K-M%)倍林达组 (n=9,235)氯吡格雷组 (n=9,186)两组均包含阿司匹林11.6%11.2%P=0.43HR=1.04(95% CI, 0.951.13)Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.活性物质中间代谢产物前体药物倍林达氯吡格雷15%285%2无活性代谢物无需代谢激活2可逆结合CYP依赖性氧化作用CYP依赖性氧化作