密固达唑来膦酸（课堂PPT）

1、密固达的应用密固达的应用( (唑来膦酸唑来膦酸5mg5mg输注液输注液) )ACL-PM012/01-12/2010ACL-PM012/01-12/201012独特的结构：独特的结构：与骨组织稳固结合，使骨转换趋向平衡与骨组织稳固结合，使骨转换趋向平衡231. 1.Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627密固达密固达( (唑来膦酸唑来膦酸) )独特的双氮结构与骨组织结合更强独特的双氮结构与骨组织结合更强341.Nancollas GH, et al. Bone. 2006

2、;38:617-627. 2.Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.与羟基磷灰石的结合力与羟基磷灰石的结合力 1 101243与羟基磷灰石的结合力与羟基磷灰石的结合力(L/mol x 106)氯曲 依替 利塞 伊班 阿仑 唑来阿仑 伊班 利塞 唑来IC50 (mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP rhFPP 合成酶合成酶2 2密固达密固达( (唑来膦酸唑来膦酸) )独特结构带来的关键药理学特性独特结构带来的关键药理学特性体外研究：骨表面的强结合力体外研究：骨表面的强结合力更强的结合率更强的结合率持久的

3、结合率持久的结合率持久的药物疗效持久的药物疗效低脱离率低脱离率强大再吸收作用强大再吸收作用体外研究：强大的抗骨吸收作用体外研究：强大的抗骨吸收作用更强的更强的FPPFPP合成酶抑制作用，合成酶抑制作用，FPPFPP合成合成酶酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡，受到抑制，使破骨细胞凋亡更低的用药剂量更低的用药剂量45双膦酸药物作用机制双膦酸药物作用机制与骨表面结合与骨表面结合释放以及细胞释放以及细胞的吸收的吸收BPBPBPBPBPBPBPBPBoneBoneBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活跃在骨吸收活跃的

4、部位浓集的部位浓集BoneBoneBoneBone丧失骨吸收丧失骨吸收能力能力BPBPBPBPBPBPBPBPBP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.双膦酸盐药物疗双膦酸盐药物疗效强弱取决于效强弱取决于药物对破骨细胞药物对破骨细胞FPPFPP合成酶抑制作用强弱合成酶抑制作用强弱药物与骨组织表药物与骨组织表面结合力强弱面结合力强弱双膦酸盐药物疗双膦酸盐药物疗效持续性取决于效持续性取决于药物经过代谢循环药物经过代谢循环再次被骨组织利用再次被骨组织利用药物在骨组织的药物在骨组织的局部循环局部循环56高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散

5、，停留在骨组织表面高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面BPBPBPBPBPBPBPBP被破骨细胞吸收的药物被破骨细胞吸收的药物通过循环后再吸附作用通过循环后再吸附作用BPBP局部低脱离局部低脱离BPBP迅速吸收迅速吸收R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21S25注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力，独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力， 从从而具有更长作用周期而具有更长作用周期: :药物在骨组织的循环药物在骨组织的循环使密固达具有长久疗效使密固达具有长久疗效67确切的临床疗效：确切的

6、临床疗效：为患者提供全年的骨骼保护为患者提供全年的骨骼保护连续使用连续使用3 3年可降低各部位骨折风险年可降低各部位骨折风险78研究目的：研究目的：观察唑来膦酸观察唑来膦酸5 5毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效为期为期3 3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究2727个国家，个国家，239239各研究中心的各研究中心的77367736名女性入组名女性入组 治疗方法：治疗方法：每年一次静脉输注唑来膦酸每年一次静脉输注唑来膦酸5 5毫克或安慰剂毫克或安慰剂基础补充钙剂基础补充钙剂 1000150

7、0 mg/d; 10001500 mg/d; 维生素维生素 D 4001200 IU/dD 4001200 IU/d研究结论：研究结论：密固达一年一次给药可以有效降低各关键部位（椎体、非椎体、髋部）骨折风密固达一年一次给药可以有效降低各关键部位（椎体、非椎体、髋部）骨折风险，同时提升骨密度险，同时提升骨密度Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFTHORIZON-PFT关键骨折临床研究关键骨折临床研究89Values above bars are 3-year cumulativ

8、e event rates based on Kaplan-Meier estimates. *P = .0024; P .0001; P = .0002;相对风险：与安慰剂组比较包括髋部骨折.Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.41%*70%25%椎体骨折椎体骨折髋部骨折髋部骨折非椎体骨折非椎体骨折1.4%(52/3875)0.5%(19/3875)2.5%(88/3861)2.6%(84/3861)8.0%(292/3875)10.7%(388/3861)3 3年新发骨折累积危险性（年新发骨折累积危险性（%）010515密固达

9、密固达( (唑来膦酸唑来膦酸) )降低各部位骨折风险降低各部位骨折风险唑来膦酸 5 mg 安慰剂91060%*71%*123年年1.5%(42/2822)3.7%(106/2853)2.2%(63/2822)7.7%(220/2853)3.3%(92/2822)10.9%(310/2853)70%*P .0001, 与安慰剂比较，相对风险降低(95%置信区间) Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.密固达密固达( (唑来膦酸唑来膦酸) )降低骨折风险疗效持续降低骨折风险疗效持续新新发发椎椎体体形形态态骨骨折

10、折发发生生率率%唑来膦酸 5 mg 安慰剂1011密固达密固达( (唑来膦酸唑来膦酸) )降低患者由于背痛降低患者由于背痛以及骨折导致的活动受限或卧床时间以及骨折导致的活动受限或卧床时间Black DM, et al. Presented at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting 2006; November 10-15, 2006; Washington DC. Abstract 665.活动受限时间活动受限时间显著降低以下原因导致的活动受限时间：显著降低以下原因导致的活动受限时间：背痛背痛( (唑来膦酸组平

11、均唑来膦酸组平均6161天天 vs vs 安慰剂平均安慰剂平均7272天天, , P P = .0076) = .0076)骨折骨折( (唑来膦酸组平均唑来膦酸组平均6 6天天 vsvs安慰剂平均安慰剂平均1010天天, , P P .001) .001)显著降低以下原因导致的卧床时间：显著降低以下原因导致的卧床时间：背痛背痛( (唑来膦酸组平均唑来膦酸组平均1.81.8天天 vs vs 安慰剂平均安慰剂平均1.921.92天天, , P P = .0076) = .0076)骨折骨折( (唑来膦酸组平均唑来膦酸组平均1.61.6天天 vs vs 安慰剂组平均安慰剂组平均2.22.2天天, ,

12、 P P .001) .001) 1112密固达密固达( (唑来膦酸唑来膦酸) ) 显著改善身高缩减量显著改善身高缩减量唑来膦酸唑来膦酸 5-mg组身高降低显著改善组身高降低显著改善 4.2 mm 唑来膦酸唑来膦酸 5 mg vs 7.0 mm 安慰剂安慰剂 (P 3 天任何一次密固达输注后最常见(5%)一过性症状唑来膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)唑来膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)发热621 (16.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8)肌痛365 (9.5

13、)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2)流感样症状301 (7.8)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1)头痛273 (7.1)90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3)关节痛245 (6.3)76 (1.9)739 (19.1)744 (19.3)Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.密固达密固达( (唑来膦酸唑来膦酸) )给药后给药后一过性症状多在发生后一过性

14、症状多在发生后3 3天内缓解天内缓解 18MA-19唑来膦酸静脉给药后唑来膦酸静脉给药后3 3天内出现的常见症状天内出现的常见症状 （5%5%） 0246810121416给药次数给药次数发热肌痛流感样症状头痛关节痛123123123123123发生率发生率 (%)(%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰剂组1%Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.19OTCOTC解热镇痛药解热镇痛药可以有效降低给用后症状可以有效降低给用后症状0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.

15、91.00510152429343948535863给药后时间给药后时间 ( (小时小时) )口表测量平均体温变化口表测量平均体温变化( ( SEM) ( SEM) (C)C)ZOL & 扑热息痛ZOL & 布洛芬ZOL & PLACPLAC & PLACDesign: 2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days. Oral study medication started 4 hours after infusion20双膦酸类药物的生化作

16、用双膦酸类药物的生化作用Masarachia et al Bone 1996; 19:281Masarachia et al Bone 1996; 19:281Coxon et al Bone 2008; 42:848Coxon et al Bone 2008; 42:848激活的 T 细胞IPPIPPIFN-IFN-TNF-TNF-IFN-IFN-TNF-TNF-IFN-IFN-TNF-TNF-IL-6 急性期反应急性期反应21与急性期症状相关的因素与急性期症状相关的因素Data are odds ratios (95% confidence intervals) derived from

17、a stepwise logistic regression analysis. Variables entered were: history of previous bisphosphonate use, age, race, body mass index, country/geographic region of residence, baseline co-morbidities and concomitant medications at the time of zoledronic acid dosing, with particular reference to non-ste

18、roidal anti-inflammatory drugs, COX2 inhibitors and statins; NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug; BP = bisphosphonateReid I, et al. Presented at American Society for Bone and Mineral Research 31st Annual Meeting; September 1115, 2009 Colorado Convention Centre, Denver, Colorado, USA. Poster

19、 0352.急性期症状在以下人群发生较少:吸烟 (p=0.003)有糖尿病患者(p=0.008)既往双膦酸药物应用患者(p=0.002)降钙素正在应用患者(p=0.001)急性期症状在以下人群发生较多: 年轻患者 (p0.0001)使用NSAIDs药物患者(p0.0001)既往有背痛患者(p=0.0004)22唑来膦酸唑来膦酸5 mg: 5 mg: 长期治疗数据长期治疗数据疗效数据来源于3年HORIZON-PFT研究的延伸试验23HORIZON-PFTHORIZON-PFT延伸试验延伸试验: :研究背景和目标研究背景和目标 唑来膦酸持续治疗3年,显著降低骨折风险,提升骨密度 1 但是是否超过3

20、年的治疗, 能达到:u骨密度维持u进一步降低骨折风险 u与唑来膦酸治疗3年具有同样的安全性数据 为了解这一内容, 进行了3年HORIZON-PFT研究的延伸试验2 目标: 3年随机双盲, 安慰剂对照延伸试验 2456绝经后女性患者入组 主要终点: 治疗6年组与3年组股骨颈骨密度结果比较 次要终点: 其他部位骨密度, 骨转换指标, 骨折发生率以及安全性PFT = pivotal fracture trial1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Black D, et al. Oral Presentation 1070

21、presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 24核心研究 N = 7,736安慰剂 N = 3,876唑来膦酸 N = 3,889延伸研究中随机分组N = 1,233HORIZON-PFT 核心研究(3 年)延伸研究(3年)为保持盲态1,221名患者接受

22、唑来膦酸治疗(随访 3年)P3Z3唑来膦酸N = 617Z6安慰剂 N = 616Z3P3从核心研究至延伸研究的患者分布从核心研究至延伸研究的患者分布1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Me

23、eting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 25唑来膦酸持续治疗唑来膦酸持续治疗6 6年组具有更高的股年组具有更高的股骨颈骨密度水平骨颈骨密度水平

24、 Values shown in orange are least square mean difference, ZOL vs placebo. Bracketed values are 95% confidence intervals*P = 0.0009, P value computed from 2-way ANOVA with treatment and region as explanatory variables.MITT = modified intention to treat, Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years,

25、 Z6 = ZOL for 6 years股骨颈骨密度与基线比较变化率 (%) 核心试验 年 延伸试验1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010.

26、 The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 26Core study:P 0.001 relative risk reduction vs placebo (PBO)*P = 0.0348, r

27、elative risk reduction vs Z3P3; n = the number of patients in the analysis population with X-rays at Year 3 and Year 6 ITT = intention to treat , Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6 years唑来膦酸持续治疗组患者椎体形态骨唑来膦酸持续治疗组患者椎体形态骨折风险显著降低折风险显著降低52%*发生率% 椎体形态骨折核心研究1延伸试验70%Z3P3Z6ZOL 核心研

28、究核心研究 (0-3年年)安慰剂安慰剂0510151. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6

29、Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 27HORIZON-PFT HORIZON-PFT 延伸试验延伸试验: : 结论结论 唑来膦酸长期治疗6年: 与治疗3年组比较, 相对于基线股骨颈, 全髋以及转子间骨密度水平均显著提升 与治疗3年比较,

30、 椎体形态学骨折风险显著降低52% 维持骨转换指标在绝经前正常范围内 停止用药组患者骨密度降低以及骨转换变化均为中度改变 长期安全性: 在绝经后骨质疏松症患者应用没有发现新的安全性问题 与停药组间比较房颤严重不良事件发生率无差异 与停药组间比较对于肾功能无长期影响 与停药组间比较ONJ风险无增加 无非典型骨折发生 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledron

31、ic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to th

32、e HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 28结论结论 6年唑来膦酸5mg静脉输注, 改善骨量并持续降低骨折风险 延伸试验的最新数据再次证实了唑来膦酸的安全性 长期双膦酸药物的应用应该因人而异(与美国骨矿盐学会工作报告一致) 唑来膦酸治疗继续另一个3年对于一些女性患者, 尤其是椎体骨折的高危人群, 将具有更多获益 需要进一步分析以明确什么样的患者应该停止用药 密固达在全球得到6种适应症,可以用于各种类型的骨质疏松症患者 全球已有超过120万人的输注使用经验1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented