动物免疫学-细胞因子

1、主要内容：主要内容：l细胞因子的概念及种类细胞因子的概念及种类l细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点l主要细胞因子的免疫学功能主要细胞因子的免疫学功能 细胞因子细胞因子(cytokine(cytokine，CK)CK)：一类由免疫细胞（单核：一类由免疫细胞（单核 巨噬细胞、巨噬细胞、T T细胞、细胞、B B细胞、细胞、NKNK细胞等）和相关细胞细胞等）和相关细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞）产生的（血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞）产生的高活性多功能蛋白质分子。高活性多功能蛋白质分子。的种类的种类单核巨噬细胞单核巨噬细胞 IL-1 IL-6 TNF T细胞细胞 IL-2 IFN- T

2、NF B细胞细胞 IL-12NK细胞细胞 IFN- 血管内皮细胞血管内皮细胞 血管内皮生长因子血管内皮生长因子 IL-6 成纤维细胞成纤维细胞 IL-6 IFN-表皮细胞表皮细胞 表皮生长因子表皮生长因子补体、免疫球蛋白和生理性细胞产物不属于细胞因子补体、免疫球蛋白和生理性细胞产物不属于细胞因子按产生按产生CK的细胞类型分类的细胞类型分类1. 淋巴因子（淋巴因子（lymphokine）: IL-26，914，IFN-，TNF-2. 单核因子（单核因子（monokine）: IL-1，6，8，TNF-3. 其他细胞产生的其他细胞产生的CK：红细胞生成素（：红细胞生成素（EPO），），IFN-等等

3、l白细胞介素白细胞介素(interleukin, IL)(interleukin, IL)l干扰素干扰素(Interferon, IFN)(Interferon, IFN)l集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,(colony stimulating factor, CSF) CSF)l肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)(Tumor necrosis factor,TNF)l生长因子生长因子(Growth factor, GF)(Growth factor, GF)l趋化因子趋化因子(chemokine CK)

4、(chemokine CK)一、白细胞介素（一、白细胞介素（interleukinsinterleukins，ILsILs） 产生细胞：产生细胞： 淋巴细胞、单核吞噬细胞等淋巴细胞、单核吞噬细胞等 作用作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应参与免疫应答和介导炎症反应 种类：种类：IL-1-IL-37IL-1-IL-371. IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子) ： 细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。存在形式：存在形式：IL-1和和IL-1。主要生物学功能

5、：主要生物学功能： 局部低浓度免疫调节：局部低浓度免疫调节： 协同刺激协同刺激APC和和T细胞活化，促进细胞活化，促进B细细胞增殖和分泌抗体。胞增殖和分泌抗体。 大量产生内分泌效应：大量产生内分泌效应： 诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。恶病质。 3. IL-4 细胞来源：细胞来源：主要由主要由Th2Th2细胞、肥大细胞及嗜细胞、肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生。碱性粒细胞产生。 主要功能：主要功能： （1 1）抑制）抑制Th1Th1细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子； （2 2）促进细胞增殖、分化；）促进细胞增殖、分化； （3 3）诱导）诱导

6、IgG1IgG1和和IgEIgE产生；产生； （4 4）增强巨噬细胞、）增强巨噬细胞、TcTc细胞功能；细胞功能； （5 5）协同）协同IL-3IL-3刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。 4. IL-6： 细胞来源：细胞来源：主要由单核巨噬细胞、主要由单核巨噬细胞、 Th2Th2细胞、细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 主要功能：主要功能： （1 1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2 2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTLCTL活化；活化； （3 3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参

7、与炎症反应； （4 4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。 5. IL-10： 细胞来源：细胞来源： 主要主要Th2Th2细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。 主要功能：主要功能： （1 1）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生； （2 2）抑制）抑制MHC -IIMHC -II类分子和类分子和B-7B-7分子的表达；分子的表达； （3 3）抑制）抑制Th1Th1细胞合成细胞合成IL-2IL-2、IFN-IFN- 等细胞因子；等细胞因子； （4 4）可促进）可促进B B细胞分化增殖。细胞分化增殖。 6. IL-12： 细胞来源：细胞来源：主要由单核主要由单核- -巨噬细

8、胞、巨噬细胞、B B细胞产生。细胞产生。 主要功能：主要功能： （1 1）激活和增强）激活和增强NKNK细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及IFN-IFN- 产生；产生； （2 2）促进）促进Th0Th0细胞向细胞向Th1Th1细胞分化，分泌细胞分化，分泌IL-2IL-2、IFN-IFN- ； （3 3）增强）增强CD8CD8+ + CTLCTL细胞杀伤活性；细胞杀伤活性； （4 4）可协同）可协同IL-2IL-2诱生诱生LAKLAK细胞；细胞； （5 5）抑制）抑制Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化和细胞分化和IgEIgE合成。合成。 二二. . 干扰素干扰素(interferon, IF

9、N)(interferon, IFN)： 干扰素诱生剂诱导动物细胞产生的一类具有干扰素诱生剂诱导动物细胞产生的一类具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等多种生物学活性的的可溶抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等多种生物学活性的的可溶性糖蛋白。性糖蛋白。 1. 1. 分型分型 - - 根据其来源、结构及生物学性质：根据其来源、结构及生物学性质： I I型：型： IFN-IFN-、IFN-IFN- 细胞来源：细胞来源： IFN-：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）； 主要诱生剂：病毒主要诱生剂：病毒

10、 II型型: IFN- 主要主要细胞来源：细胞来源：活化的活化的Th1细胞、细胞、 CD8+ CTL和和NK 细胞；细胞； 主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。 2. 2. 主要生物学活性：主要生物学活性： I I 型干扰素：型干扰素： （1 1）抗病毒和抗肿瘤：）抗病毒和抗肿瘤： A. A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； B. B. 增强增强NKNK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； C. C. 促进促进MHC-IMHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强CTLCTL对病毒感染对

11、病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2 2）免疫调节：）免疫调节： 与与IIII型干扰素类似。型干扰素类似。病毒病毒BACKIIII型干扰素：型干扰素： （1 1）免疫调节作用）免疫调节作用( (主要主要) )： a. a. 活化巨噬细胞；活化巨噬细胞； b. b. 促进促进APC(s)APC(s)表达表达MHC-IIMHC-II类分子，提高抗类分子，提高抗原递呈能力；原递呈能力； c. c. 促进促进MHC-IMHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强NKNK细胞和细胞和CTLCTL细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性； d. d. 促进促进B B细胞分化、增殖；细胞

12、分化、增殖； e. e. 抑制抑制Th2Th2细胞分化及细胞因子合成。细胞分化及细胞因子合成。 （2 2）抗病毒和抗肿瘤作用）抗病毒和抗肿瘤作用( (与与I I型干扰素类似型干扰素类似) )。摘自摘自Microbiology and Immunology on-line名称名称氨基酸数氨基酸数受体受体产生细胞产生细胞功能功能IFN-166CD118白细胞白细胞抗病毒，促进抗病毒，促进MHC I类分子类分子的表达的表达IFN-166CD118成纤维细胞成纤维细胞抗病毒，促进抗病毒，促进MHCI类分子类分子的表达的表达IFN- 143CD119T细胞、细胞、NK细胞细胞激活巨噬细胞，促进激活巨噬细

13、胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞细胞三、肿瘤坏死因子三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 根据来源和结构不同，可分为根据来源和结构不同，可分为TNF-、 TNF-（一）（一）TNF- 1. 组成及分子量组成及分子量 同源三聚体同源三聚体, 51 KD 。 2. 细胞来源细胞来源 单核巨噬细胞（主要）；单核巨噬细胞（主要）； T细胞、细胞、NK细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。 3. 主要功能主要功能(1)(1) 低浓度低浓度 - - 自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应 1) 1) 诱导炎症反应诱导炎症反应 使血管内皮细胞

14、表达使血管内皮细胞表达ICAM-1ICAM-1，促白细胞，促白细胞 聚集于炎症局部；聚集于炎症局部； 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子子( (如如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、TNF-TNF-等等) )，导，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 2) 2) 促进促进MHC-IMHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强CTLCTL对靶细胞对靶细胞( (如如 病毒感染细胞病毒感染细胞) )的杀伤。的杀伤。 3) 3) 杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 直接杀伤，引起组织出血坏死。直接杀伤，引起组织出血坏

15、死。 (2)(2) 高浓度高浓度- - 内分泌效应内分泌效应 1 1）引起发热；）引起发热； 2 2）协同）协同IL-1IL-1、IL-6IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4 4）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5 5）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。（二）（二）TNF- 又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（lymphotoxinlymphotoxin，LTLT）与）与TNF-TNF-的氨的氨基酸序列为基酸序列为28%28%同源性，二者结合同一受体。同源性，二者结合同一

16、受体。 1. 细胞来源细胞来源 激活的激活的T T细胞。细胞。 2. 生物学功能生物学功能 （1）与与TNF-相似，在局部发挥效应；相似，在局部发挥效应； （2）与细胞表面与细胞表面LT-形成复合物，发挥作用。形成复合物，发挥作用。名称名称氨基酸数氨基酸数受体受体产生细胞产生细胞功能功能TNF-157CD120aCD120b巨噬细胞巨噬细胞NK细胞细胞T细胞细胞局部炎症局部炎症激活内皮细胞激活内皮细胞TNF-171CD120aCD120bT细胞细胞B细胞细胞杀伤杀伤激活内皮细胞激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞细胞肥大细胞肥大细胞B细胞激活细胞激活类别转换类别转换FasL278CD95

17、T细胞细胞诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 四、集落刺激因子四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF) （一）总述（一）总述 1. 概念概念 选择性刺激造血干细胞分化发育选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细胞谱系的细胞因子的统称。成某一细胞谱系的细胞因子的统称。 2. 包括包括 SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、）、IL-7等等。（二）分述（二）分述 1. 干细胞因子干细胞因子（stem cell factor， SCF，又称，又称c-Kit配体）配体） （1）存在形式存在形式 跨膜型、分泌

18、型跨膜型、分泌型 （2）细胞来源细胞来源 骨髓基质细胞骨髓基质细胞 （3）生物学功能生物学功能 1）刺激多能造血干细胞发育；刺激多能造血干细胞发育； 2）刺激肥大细胞增殖。刺激肥大细胞增殖。 2. Flt3配体（配体（Flt3 ligand，FL） （1） 存在形式存在形式 跨膜型、分泌型跨膜型、分泌型 （2） 细胞来源细胞来源 基质细胞。基质细胞。 （3） 生物学功能生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。刺激原始造血干细胞的增殖和分化。3. 粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) （1）细胞来源细胞来源 活化的活化的T细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞、内皮

19、巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能生物学功能 1 ） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 2 ） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4. 粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF) （1）细胞来源细胞来源 活化的活化的T细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞、内巨噬细胞、内 皮细胞、成纤维细胞等。皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能生物学功能 1 ） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 2 ）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。增强成熟粒细胞

20、的吞噬杀伤功能，延长其存活间。 5. 巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 细胞来源细胞来源 单核单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞 内皮细胞、内皮细胞、 上皮细胞等。上皮细胞等。(2) 生物学功能生物学功能 1）刺激单核刺激单核-巨噬细胞增殖分化；巨噬细胞增殖分化； 2）延长单核延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。巨噬细胞存活时间，增强其功能。 6. 红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 细胞来源细胞来源 肾小管周围间质细胞。肾小管周围间质细胞。(2) 生物学功能生物学功能 促骨髓红细胞前体分

21、化为成熟红细胞。促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。 7. 血小板生成素血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) (1) 细胞来源细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。五、生长因子五、生长因子(Growth factor)是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为：根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为：p转化生长因子转化生长因子 （transforming growth f

22、actor- ,TGF )p表皮生长因子（表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF)p血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)p成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF)p神经生长因子神经生长因子(nerve growth factor, NGF)p血小板衍生的生长因子（血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor, PDGF) p肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（hepatic growth

23、factor, HGF)1、理化特性、理化特性多数为低分子量的多肽或糖蛋白多数为低分子量的多肽或糖蛋白 （1）分子量分子量 6 660 KD, 200 aa60 KD, 200 aa （2）存在形式存在形式 分泌型分泌型 （3）组成组成 1 1）单体）单体 大多数，如大多数，如IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-IL- IL-5IL-5、IFN-IFN-； 2 2）二聚体）二聚体 同二聚体：同二聚体：IFN- IFN- 、IL-10IL-10 异二聚体：异二聚体：IL-12IL-12； 3 3）三聚体）三聚体 TNFTNF。第二节第二节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点2.2.细胞因

24、子产生的多源性细胞因子产生的多源性T细胞细胞B细胞细胞胸腺细胞胸腺细胞IL-10T细胞细胞巨噬细胞集巨噬细胞集落刺激因子落刺激因子IL-14IL-12IL-10IL-9一种细胞可产生多种细胞因子一种细胞可产生多种细胞因子一种细胞因子可由不同类型的细胞产生一种细胞因子可由不同类型的细胞产生肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞BIL-4 多效性多效性活化、增殖、活化、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖3.3.生物学功能的多效性生物学功能的多效性4.4.生物学活力的高效性生物学活力的高效性合成快，降解也快（短暂的自限性分泌）合成快，降解也快（短暂的自限性分泌） 细胞因子的半衰期短，在动物机体内细胞因子的半衰

25、期短，在动物机体内含量少，活性高，这与细胞因子同靶细胞含量少，活性高，这与细胞因子同靶细胞表面特异性受体之间具有极高的亲和力有表面特异性受体之间具有极高的亲和力有关。关。5. 5. 生物学作用重叠性协同性与拮抗性；生物学作用重叠性协同性与拮抗性； 拮抗性拮抗性 重叠性重叠性协同性协同性6.6.须与靶细胞上相应的受体结合才能发挥作用。须与靶细胞上相应的受体结合才能发挥作用。. .多以自分泌和旁分泌形式发挥效应。多以自分泌和旁分泌形式发挥效应。细 胞 因 子 发 挥 作 用 的 三 种 方 式. .细胞因子的网络性。细胞因子的网络性。 一种细胞可分泌多种细胞因子，一种细胞可分泌多种细胞因子，同一细

26、胞因子对不同靶细胞可产生不同同一细胞因子对不同靶细胞可产生不同的作用。的作用。p1、抗病毒、抗病毒p2、抗感染、抗感染p3、抗肿瘤、抗肿瘤p4、刺激造血功能、刺激造血功能p5、参与和调节炎症反应、参与和调节炎症反应p6、细胞因子参与调节神经、细胞因子参与调节神经-内分泌系统的作用内分泌系统的作用p7、免疫调节作用、免疫调节作用（1）参与免疫细胞的分化和发育免疫细胞的起源与分化 T细胞和B细胞的分化发育 外周免疫细胞的分化pIFN等可诱导抗原递呈细胞表达MHC分子，从而促进抗原递呈作用；pIL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促进T/B细胞激活、增殖和分化；p趋化因子可诱导不同免疫细胞的定向

27、运动，并参与其激活；pTNF等参与免疫效应阶段的细胞毒作用等。（2）参与免疫应答和免疫调节：作者：作者：Dr Colin Hewitt 用于疾病的诊断用于疾病的诊断用于疾病的治疗用于疾病的治疗 细胞因子在疾病诊断中的作用细胞因子在疾病诊断中的作用诊断诊断指标指标T T细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IFN-IFN-等等类风湿关节炎、感染性休克类风湿关节炎、感染性休克TNF-TNF-（血清（血清）类风湿关节炎类风湿关节炎IL-1、IL-6及及TNF-（关节囊滑液）（关节囊滑液）白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反