结核分枝杆菌异烟肼耐药性的分子遗传和生物化学机理_百度

1、第15卷第3期 2003年6月生命科学Chinese Bulletln of Life SclencesVoll5.N03 Jun,2003文章编号:10040374(200303一叭5905结核分枝杆菌异烟肼耐药性的分子遗传和生物化学机理谢建平-r,乐 军,王洪海n(1复旦大学生命科学学院.上海 200433,2西南师范大学生命科学学院,重庆 400715摘要:枝苗酸是结核分枝杆菌细胞壁组分之一。异烟肼作用的主要靶标是参与枝菌酸生物合成的蛋白 质。临床分离耐药株多数在KatG蛋白发生点突变,该蛋白也是INH作用靶标之。但是,现有数据 还不能解释INH耐药和INH杀灭细菌的全部机理。我们研究结

2、核分枝杆菌耐药机理应该高起点,综合 利用生物信息学、基因i笛片、蛋白质组学、结构生物学等技术进行研究。关键词:异烟肼;KatG蛋白j触酶;结核病;前药物中国分类号:0626.31;R978.3:R52文献标识码:AM01ecular genetics and biochemical mechanisms for isoniazid resistance of肘co妇cferimu6emu20s如E Ji龇卜Pin91一,YUE Julll,WANG HongH血18(1s曲ooI of Life scle丑ces,nldan uJvcrsl吼S Jlan曲a】200433,chln8;2Scl

3、l001of Llfe scIences southwest Ghlna Normal unlversitn choogqing 400715,chlaAbstract:Mycolic acid is one of the essential components of the肘掣cD缸ctenm“6e他“?Ds拈 cell wall The primary target of INH is the proteins involved in the biosynthesis of the mycollc acids.Most clinical isolates h折e point mutati

4、on in KfdtG protem,whlch is also the target of INH However,currenc available data can not fullv ex D1ain the resls抽nce of bacteria and how INH kill thcbacteria Studies shouId be carried outby integrating七he bidnformatics,DNA c|lin proteomics and stnlctural biologyKey words:isoniazld,KatG;catalase;tu

5、berculosis;prodrug耐(多药菌株是结核病控制的难点。异烟肼 (isoniazid,INH是杀灭结核分枝杆菌(McD妇c ten"m执6ercjo,MTB效果最好的碳酸酰肼类 化合物,是治疗结核病的一线药物。最初发现尼克 酰酸能够杀灭MTB,随后筛选其结构类似物,在20世纪50年代发现了INH及其他结构类似物,如乙酰 胺、毗嗪酰胺,其中,INH能够选择性杀灭MTB, 对条件致病菌如Mn”诅m也有活性【“。目前结核 病治疗主要是至少同时使用三种药:INH(INH、 利福平(RIM和吡嗪胺(PYR。由于出现耐药菌 株,现有药物组合的治疗效果不理想。抗MTB药物的作用靶标主要

6、是细胞壁的生物 合成。细胞壁是典型肽聚糖、多糖(阿拉伯糖、半乳 糖等亚基共价结合的超分子聚合物。细胞壁外层 是由枝菌酸等长链脂肪酸构成的亲脂层。药物 (INH、乙酰胺、Lhiocarlide主要干扰枝菌酸的生 物合成【3】。缺乏枝菌酸的细菌,疏水屏障被破坏, 细胞结构也不能维持。收稿日期:20叭一05加9,修回日期.2002一】229作者简介:嘶建平(1971一.男,博士,副教授;乐军(1967一,男,博士研究生,技师I王洪海(1945一,男 教授,博士生导师,+通讯砟者. 第3期 谢建平,等:结核分枝杆菌异烟肼耐药性的分子遗传和生物化学机理 163件,它们之问的关系如何.还是一个谜。MTB和

7、 M.s”印mn协对INH的敏感程度有巨大差异的原 因何在?可能是:(1氧化胁迫墒控机制本质的区 别:MTB的基础KatG水平比Msm印仇。船高。 因此,致病菌可迅速激活前药物(pr。drugINH。 (2生长代时差异:megmn伽生长代时为2小 时, MTB则长达1824小时。 M sm印HIo“5靶 标酶的拷贝数高,其调控与MTB有差异。因此, M.sm印mn如s可能不是研究MTB对INH药物敏感 的最佳模型,因为代谢特征差异大。从临床菌株的基因型可部分预测耐药性,但达 不到100%。深入研究INH作用机理,寻找MTB 代谢薄弱环节,将可能提出更有效的诊断措施和开 发出更有效的治疗药物。【

8、参 考 文 献lf11Mdluli K,Swason J,F1scher E,etf Mechanjss lu、01ved 1n the Intrlnsic lsonlazld resistance of Mh. c06nceT'im删t“tn胁f胁ct口6tof,1998,27:12231233f21Brenuan P J,Nlhdo H The envelope of mycobacte_ rla.4nn兄c"日tocctn 1995642963f31B缸rv IlI c B,Lee R E,Mdlull K,ec oI Mvc01icacl(1s strllccure,

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10、ates reslseant t0a range 0f drug collcentratlons Mof Mtcr06z以1993.8:521524. 6】H町m B,zlla“g Y,Po山et s,eL G】laracteriza_ tlon of then婀gcne enco(11“g a cat出asepero妇dase requlred for七he isolazi(1suscel“bllltyof"0c。6nc Zcn“tn执bercufos". J日c把nof,1993,1754255 42597Sam10auis B,souchoH,wilIning M,e

11、of use of s1Pdirected mutaEeesis to probe the struc_ ture functlorI a且d 1Sonlazid ac“vtion of the cata_ I船e/peroxidasc,katG,丘om坳6Bcfe,1umu6e化u-f05ts.风ocem J,1999,338753760【81Magllozza R S,Marclnkcvjcjcne j A The TDle of Mn(TI一lcroxidase扯tl vI竹Inycobacterial caalase一 1eroxidase lacnvatIon of the atib

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14、 teins iu mycobacteri al INH resIstallce以ch仉unl 1198:66509951(1613】Payt(,I,Auty R,de】goda Ref以 cJo1ng a1Ld dlaracterizatIon of arvlaljne N-acetvltrallsferasegcnes盘onl心b8cenum sm钾tH船and M”c060c tenm”I tuberculo剐s:1ncTeased exDf瞄乳on resuIts 1isoniazld leslstaIlce J Bocterldf,1999.1811343 1347141vlctor

15、 T C,PretorIIls G s,Fbllx J v,“nf.KatG mutations in lsonlazidresIstant strals of肌c06Bc fe丌“m f“6er“fos体are nomfreaucnt. nZ"nlc阳6 A口enemo如eF,加96,40:1572.15】zha“g Y,You“g D straln v缸iation in the KatG re gion of MFc06ce九umu6ercufost5Mol M'cr06Iof 1994:14301308f】6J Rollse D A,Devlto J A,L1z,et

16、 sltedirected mutagenes蝎oftheaG 98ne of Mc。6c。九um小 6c代uf05is e牙ccts ocatalseDeroxlda5e acclvltles and isoiazld fesi5tace肘oMkr。6tof.1996:22:583 502【17】wengenack N L,T0dorovIc S,Yu L,edf Evidence for dlffcrentlal bindmz of isoniazid bv Mc06ncteum “6efufos竹KatG and the i50nlazidreslstat1utat nG(S315T且t

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19、571561221B缸douF,Quemard A,DupontM A,e“B仟ects of lso nlaz.d ouultr明tructure of蛳c口妇ctenumu俐m 址ld M"6dctertum tu妇rctIos"and o“producnon of secreted protems n押uc伸6幻en亡5(冼emo如Er, 1996:40:2459一2467.23WInder E G,Collins P B 1nhmitIon by jsonlazId of synthesls of。nycollcaci出l朋可6dcenm t“6ercu I坫J G

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21、essen A,S“gantion M,ez ni Bindlng of cacalaseDeroxIdase_activated lsonlazld to w11d type and mutant如c06cert“m札托rculosts enoy卜AGP reduct“e J Am西ml Soc,1996;118:156l一1562 (下转第188页万 方数据 结核分枝杆菌异烟肼耐药性的分子遗传和生物化学机理 作者： 作者单位： 刊名： 英文刊名： 年，卷(期： 被引用次数： 谢建平， 乐军， 王洪海 谢建平(复旦大学生命科学学院,上海,200433;西南师范大学生命科学学院,重庆,4007

22、15， 乐军,王洪海(复旦大学生命科学学院,上海,200433 生命科学 CHINESE BULLETIN OF LIFE SCIENCES 2003,15(3 2次 参考文献(32条 1.Mdluli K.Swanson J.Fischer E Mechanisms involved in the intrinsic isoniazid resistance of Mycobacterium avium外文期刊 1998 2.Brennan P J.Nikaido H The envelope of mycobacteria外文期刊 1995 3.Barry C E.Lee R E.Mdlu

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24、ug concentrations 1993 6.Heym B.Zhang Y.Poulet S Characterization of the KatG gene encoding a catalase-peroxidase required for the isoniazid susceptibility of Mycobac-terrium tuberculosis 1993 7.Saint Joanis B.Souchon H.Wilming M Use of site-directed mutagenesis to probe the structure function and i

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