第八章抗生素

1、12 12345氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素b b- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素第八章第八章 抗抗 生生 素素3抗生素定义抗生素定义 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。抑制病原菌的生长抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性用于治疗细菌感染性疾病；疾病；某

2、些具有抗肿瘤活性某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治用于肿瘤的化学治疗；疗；免疫抑制、刺激植物生长作用。免疫抑制、刺激植物生长作用。 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。和食品工业方面。4来来 源源 生物合成生物合成( (发酵发酵) )：使微生物加快新陈代谢，产生：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。抗生素。 化学全合成化学全合成 半合成方法半合成方法 - - 通过结构改造，得到半合成抗生通过结构改造，得到半合成抗生素：素： 增加稳定性增加稳定性 降低毒副作用降低毒副作用 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 减少耐药性减少耐药性 改善生物利用度改善生物利用度

3、提高治疗效力提高治疗效力5抗生素的作用机制抗生素的作用机制 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等包括利福平等 67概概 述述 主要指青

4、霉素类和头孢菌素类。主要指青霉素类和头孢菌素类。 1929年英国医生年英国医生Fleming首先发现青霉素具首先发现青霉素具有明显抑制有明显抑制革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌的作用；的作用；1941起，起，青霉素青霉素G开始应用于临床。开始应用于临床。 由于青霉素在使用中发现有由于青霉素在使用中发现有过敏反应过敏反应、耐药耐药性性、抗菌谱窄抗菌谱窄以及以及性质不稳定性质不稳定等缺点，因此等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。广谱的半合成青霉素类药物。8 1945年发现头孢菌素；年发现头孢菌素；1962年第一代头孢年第一代

5、头孢菌素用于临床。菌素用于临床。 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。素，先后出现第二代、第三代和第四代。 具有具有抗菌谱广抗菌谱广、抗菌活性强抗菌活性强、疗效高疗效高、毒毒性低性低等特点，在临床上得到了大量的应用。等特点，在临床上得到了大量的应用。 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的药物销售额的40%。9一、基本结构特点和作用机制

6、一、基本结构特点和作用机制 定义：分子中含有由四个原子组成的定义：分子中含有由四个原子组成的 - -内酰胺环内酰胺环的抗生素。的抗生素。 - -内酰胺环的作用：内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；开环导致失活； - -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。菌的生长。101. - -内酰胺类抗生素的分类内酰胺类抗生素的分类 青霉素类青霉素类青霉烷青霉烷 头孢菌素类头孢菌素类头孢烯头孢烯 碳青霉烯类碳青霉烯类 青霉烯类青霉烯类 氧青霉素类氧青霉素类- -氧青霉烷氧青霉烷 单环单

7、环-内酰胺内酰胺NSO1234567PenamNSO12345678CefmNO1234567CarbapenemNSO1234567PenemNOO1234567OxypenamNO1234Monobactam112. - -内酰胺类抗生素的化学结构特点内酰胺类抗生素的化学结构特点 -内酰胺环内酰胺环：除单环：除单环-内酰胺抗生素外，内酰胺抗生素外，-内酰胺内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。环与另一个五元环或六元环相稠。 羧基羧基：与：与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 酰胺基侧链酰胺基侧链：-内酰胺环羰基内酰胺环羰基- -碳都有一个酰胺基碳都有一个酰胺基

8、侧链。侧链。 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类COOH12 手性手性: :青霉素类抗生素的母核上有青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有个手性碳原子，具有活性的绝对构型是活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具个手性碳原子，具有活性的绝对构型是有活性的绝对构型是6R，7R。 -内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。异构体间的活性有很大的差异。 青

9、霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类113 立体化学立体化学: : -内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。轴折叠。 青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像三维立体结构图像14 所有所有 - -内酰胺类抗生素的作用机制认内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。为是抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细一层刚性结构，它决定着微生物细胞

10、的形状，保护其不因内部的高渗胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。透压而破裂。 3. - -内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制15以革以革兰兰氏氏阳阳性菌性菌(G+)为为例例： - -细细胞壁富含多胞壁富含多层较层较厚的厚的黏黏肽肽，围绕围绕在在细细胞膜的外胞膜的外围围。细细胞胞壁的合成壁的合成包括：肽链包括：肽链的的增长和肽链增长和肽链的交的交联。联。 细胞壁生物合成示意图细胞壁生物合成示意图16青青霉霉素素作用本质作用本质: : 因部分因部分结构结构和短和短黏肽链末端黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立在立体结构体结构上上非常非常类似，可以取代黏肽的类似，可以取代黏肽的D

11、-Ala-D-Ala，竞争性地和黏肽转肽酶，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。活性中心以共价键结合，导致该酶失活。 这种这种不可逆不可逆的酶抑制作用的酶抑制作用使使细胞细胞壁的交壁的交联联程序受阻程序受阻，细胞壁细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。的结构不完整，进而导致杀死细菌。174. 4. - -内酰胺类抗生素的选择性内酰胺类抗生素的选择性 哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁； 细菌细胞有细胞壁：细菌细胞有细胞壁： G+的细胞壁黏肽含量比的细胞壁黏肽含量比G-高；高； 青霉素对青霉素对G+的活性比较高。的活性比较高。18二、青霉素类二、青霉素类1. 1.天然青

12、霉素天然青霉素从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。苄青霉素苄青霉素( (青霉素青霉素G，Penicillin G) )具有临床应用价值，第一个临床具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到。应用的抗生素，生物发酵得到。 青霉素青霉素N19青霉素钠青霉素钠 本品是青霉素本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，的钠盐， （2S，5R，6R）-3，3-二甲基二甲基-6-（2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基）-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠甲酸钠 Monosodium(2S，5R，6

13、R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid 由由-内酰胺环内酰胺环、四氢噻唑环四氢噻唑环及及酰胺侧链酰胺侧链构成。构成。20青霉素钠青霉素钠 Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中等的培养液中分离而得。游离的分离而得。游离的benzylpenicillin是一个有是一个有机酸机酸(pKa 2.652.70)，不溶于水，可溶于有不溶于水，可溶于

14、有机溶媒（乙酸丁酯）。机溶媒（乙酸丁酯）。 临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。溶液在室温下不稳定，易分解。 故临床上通常使用故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。粉针，注射前用注射用水新鲜配制。 21 青霉素的结构特征可从两个角度来分析：青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由可以认为它是由-内酰胺环、四氢噻唑内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由环及酰基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链构成。及侧链构成。22 penicillins类化

15、合物的母核是由类化合物的母核是由-内酰内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。两个环的张力都比较大。 另外，另外，benzylpenicillin结构中结构中-内酰胺内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使攻，使-内酰胺环破裂，当进攻试剂内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致自其他情况则导致benzylpenicillin失效。失效。 23A . A . 青霉素青霉素G的化学性质的

16、化学性质强酸或二氯化汞条件：强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸发生裂解，生成：青霉酸(penicilloic acid)和青霉醛酸和青霉醛酸(penaldic acid)。penaldic acid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛(penilloaldehyde)。 24稀酸溶液中稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件：室温条件：侧链上羰基氧原子侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-b-内酰胺环，生成中内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸间体，再经重排生成青霉二酸(penillic acid)，penillic

17、 acid可经进一步分解生成青霉胺可经进一步分解生成青霉胺(penicillamine)和和penilloaldehyde。 25碱性条件（或酶的作用）：碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性碱性基团或酶中亲核性基团向基团向b-内酰胺环进攻，生成青霉酸内酰胺环进攻，生成青霉酸(penicilloic acid)。penicilloic acid加热时易失去二氧化碳，生成加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸青霉噻唑酸(penilloic acid)，遇二氯化汞后，遇二氯化汞后，penilloic acid 进一步分解生成进一步分解生成penicillamine和和penilloaldehy

18、de。26B. B. 临床应用及特点临床应用及特点 临床上主要用于临床上主要用于革兰氏阳性球菌革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。感染。 优点：副作用小。优点：副作用小。 缺点缺点: :不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。( (胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性内酰胺环开环和侧链水解，失去活性) )某些病人中易引起过敏反应，严重时会导

19、致死亡某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡( (皮试针皮试针) )体内作用时间短体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。，每天至少注射两次；肌注疼痛。耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如如-内酰胺酶，产生耐药性。内酰胺酶，产生耐药性。27延长作用时间的方法延长作用时间的方法 与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染普鲁卡因普鲁卡因青霉素、苄星西林；青霉素、苄星西林； 羧基酯化，延长作

20、用时间羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。醋甲西林。普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin苄星青霉素苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin28天然存在的青霉素天然存在的青霉素天然青霉素天然青霉素Penicillins通常通过发酵的方法制备：通常通过发酵的方法制备：从培养液中得到共五种天然青霉素。从培养液中得到共五种天然青霉素。青霉素青霉素G，Penicillin G含量最高，疗效最好。含量最高，疗效最好。 青霉素青霉素N292. 半合成青霉素半合成青霉素 青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题

21、的问题 取得重大进展取得重大进展口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素广谱青霉素G+，G-302.1 耐酸青霉素耐酸青霉素 在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V V，抗菌活性，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。 氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。 设计合成了设计合成了在酰胺基在酰胺基 位引入基

22、团位引入基团的化合物，如非奈西林、的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素青霉素V V 非奈西林非奈西林 丙匹西林丙匹西林 阿度西林阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin phenethillin propicillin azidocillin312.2 耐酶青霉素耐酶青霉素v由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶，使内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。青霉素分解失去活性。v最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位

23、阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。322.2 耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林：苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。入苯甲异噁唑环是重大进展。v在青霉素在青霉素6 6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的物分子中的 - -内酰胺酶。内酰胺酶。332.3 广谱青霉素广谱青霉素 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对对G+菌

24、作用比青霉素弱，但是对菌作用比青霉素弱，但是对G G- -菌作用强于青菌作用强于青霉素；霉素； 其其6位有位有D-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。菌活性的重要基团。34 在青霉素酰基在青霉素酰基 位引入极性亲水性基团位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青等，发展了广谱的半合成青霉素。霉素。 阿莫西林阿莫西林 与氨苄西林具有相同的抗菌谱；与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服吸收好，血药浓度高。口服吸收好，血药浓度高。2.3 广谱青霉素广谱青霉素35 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳

25、本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。构型。 amoxicillin和和ampicillin具有相同的抗菌谱，对具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与革兰阳性菌的抗菌作用与penicillin相同或稍低，相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。系统、胆道等的感染。 阿莫西林阿莫西林36青霉素的

26、构效关系青霉素的构效关系37半合成青霉素半合成青霉素 利用利用penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶霉素酰化酶(penicillin acylase)进行酶解，生成进行酶解，生成6-氨基氨基青霉烷酸青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。是半合成青霉素的主要中间体。 青霉素青霉素G 6-APApenicillin G 38 得到得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。酰氯法酰氯法：是较常：是较常用的方法

27、，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH 6.57.0）条件下进行；条件下进行；酸酐法酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；酐来进行反应；DCC法法：将侧链酸和：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进在有机溶剂中进行缩合，以行缩合，以N,N-二环己碳亚胺二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。作为缩合剂。39 临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于盐，由于b b- -内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应

28、时，必须十分小心地进化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐盐（如乙酸钠等）反应成盐 。40三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素 头孢菌素头孢菌素C和头霉素和头霉素C 由头孢菌属真菌产生的头孢菌素由头孢菌属真菌产生的头孢菌素C,N和和P，抗菌活性比较低。抗菌活性比较低。 头孢菌素头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或菌活性；对酸较稳定，可口

29、服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。无交叉过敏反应。 头霉素头霉素C对对-内酰胺酶较稳定。内酰胺酶较稳定。 作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。展了第一、二、三、四代头孢菌素。417Aminoadipic side chainNOSCOOHOCOCH3NHOOONH3HHBata LactamDihydrothiazine ringAcetate7Aminocephalosprinic aicd (7ACA)1.头孢菌素的结构及特点头孢菌素的结构及特点 P30842从结构看稳定性从结构看

30、稳定性 头孢菌素类：四元环并六元环头孢菌素类：四元环并六元环 青霉素类：四元环并五元环青霉素类：四元环并五元环 头孢菌素比青霉素类稳定：头孢菌素比青霉素类稳定：头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；头孢菌素类头孢菌素类-内酰胺环上的内酰胺环上的N N的孤对电子可以与的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。氢化噻嗪环上的双键形成共轭。头孢菌素头孢菌素C青霉素青霉素G432.2.头孢菌素的化学性质头孢菌素的化学性质1) 1)亲核试剂对亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻内酰胺羰基的进攻, ,最后最后C-3位乙酰氧基带着负位乙酰氧基带着负电荷离去，导致电荷离去，导致-内酰胺

31、环开环，内酰胺环开环，cephalosporins失活。失活。 配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。2) 2)进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。443. 3. 半合成头孢菌素的合成方法半合成头孢菌素的合成方法 由由7-ACA进行半合成的进行半合成的b b-内酰胺类抗生素的研究是发展得比内酰胺类抗生素的研究是发展得比较迅速的一个领域。从较迅速的一个领域。从cephalosporins的结构出发，可进行结构的结构出发，可进行结构改造的位置有四处改造的位置有四处：()()7-酰氨基部分酰氨基部分；()7- 氢原子氢原子；(II

32、I)(III)环环中的硫原子中的硫原子；(IV)3-位取代基。位取代基。 是抗菌谱的决定性基团；是抗菌谱的决定性基团；能影响对能影响对 - -内酰胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；IIIIII对抗菌效力有影响；对抗菌效力有影响；能影响抗生素效力和药物动力学的性能影响抗生素效力和药物动力学的性质。质。 45cephalosporins在发展过程中，按其发明年代的先后在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。二、三、四代。 第一代第一代cephalosporins是是60年代初开始上市的。第一代头孢年

33、代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐菌素虽耐青霉素酶，但不耐-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。性球菌的感染。 第二代第二代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性能强，可用于对第一代性能强，可用于对第一代cephalosporins产生耐药性的一些革产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱较

34、第一代兰阴性菌；抗菌谱较第一代cephalosporins有所扩大，对奈瑟有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。 46 第三代第三代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能普遍对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代用较第二代cephalosporins更为优越。抗菌谱扩大，更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代酶性能强，可用于对

35、第一代或第二代cephalosporins耐药的一些革兰阴性菌株。耐药的一些革兰阴性菌株。 第四代第四代cephalosporins的的3位含有带正电荷的季铵基位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。强的抗菌活性。 47 化学名化学名: :（6R，7R）-3- （乙酰氧基）甲基（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基氨基-4-噻唑噻唑基）基）- -（甲氧亚氨基）乙酰氨基（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸钠盐甲酸钠盐 Sodium(6R，7R)-3-

36、(acetyloxy)methyl-7-(2Z)-(2-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)acetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4.2.0oct-2-ene-2-carboxylate 头孢噻肟钠头孢噻肟钠 cefotaxime sodium48 c e f o t a x i m e 是 第 一 个 临 床 使 用 的 第 三 代是 第 一 个 临 床 使 用 的 第 三 代cephalosporin的衍生物。在其的衍生物。在其7 7位的侧链上，位的侧链上， 位是位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个顺式的甲氧肟基，同时连有一个2

37、-氨基噻唑的基团。氨基噻唑的基团。 cephalosporins衍生物的构效关系研究表明，甲氧衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基增加了对肟基增加了对b b-内酰胺酶的稳定性。内酰胺酶的稳定性。 而而2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。蛋白的亲和力。 这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。特点。 49 cefotaxime结构中的甲氧肟基通常是顺式构型结构中的甲氧肟基通常是顺式构型(cis)，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体顺式异构体的抗菌活性是反式异构体(trans)的的401

38、00倍。倍。 在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，其钠盐水溶液在紫外光照射下其钠盐水溶液在紫外光照射下45 min，有，有50 %转化转化为反式异构体，为反式异构体，4 h后，可达到后，可达到95 %。 因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。解后立即使用。50cephalosporins在构效关系某些方面与在构效关系某些方面与penicillins极为相似，归纳有下述几个方面：极为相似，归纳有下述几个方面： 51四、非经典的四、非经典的-内酰胺类抗生素和内酰胺类抗生素和-内酰

39、胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯碳青霉烯 青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环的单环的-内酰胺内酰胺52( (一一) )氧青霉烷类和青霉烷砜类氧青霉烷类和青霉烷砜类 细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是是-内酰胺酶内酰胺酶的生成，这种酶可作用于所有具有的生成，这种酶可作用于所有具有-内酰胺类结构特征的四元环上，水解内酰胺类结构特征的四元环上，水解-内酰胺环的内酰胺环的酰胺键。酰胺键。 耐酶的药物耐酶的药物- -如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 易接受易接受-内酰胺酶结构中

40、亲核基团的进攻，生成内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。不可逆的结合物。53 克拉维酸克拉维酸( (棒酸棒酸) )属于氧青霉烷类属于氧青霉烷类 第一个用于临床的第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。 作用机制：能与作用机制：能与-内酰胺酶的催化中心进行反应，内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使形成的酰化酶难以水解，使-内酰胺酶失活。内酰胺酶失活。 抗酶性强，对抗酶性强，对G和和G菌产生的菌产生的-内酰胺酶均有效。内酰胺酶均有效。 单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐与阿莫西林组成复方制剂其钾

41、盐与阿莫西林组成复方制剂( (奥格门汀奥格门汀) )，可使，可使阿莫西林增效阿莫西林增效130倍。倍。 可使头孢菌素类增效可使头孢菌素类增效2 8倍。倍。 不稳定，碱性条件下易降解。不稳定，碱性条件下易降解。54 舒巴坦舒巴坦 青霉烷砜类青霉烷砜类 临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，将将S氧化成为砜得到。氧化成为砜得到。 广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性竞争性-内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维酸稍差。酸稍差。 口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。口服

42、吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。55 舒巴坦钠口服吸收很少，通常按舒巴坦钠口服吸收很少，通常按1:2的形式与氨苄的形式与氨苄西林混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性极差，西林混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性极差，极易破坏失效。极易破坏失效。 将将氨苄西林与舒巴坦以氨苄西林与舒巴坦以1:1形式，以次甲基相连形形式，以次甲基相连形成双酯结构成双酯结构的化合物，称为的化合物，称为舒他西林舒他西林。 口服后迅速吸收，生物利用度口服后迅速吸收，生物利用度 80 %。 体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦。体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦。舒他西林舒他西林sultamicillin56( (二二

43、) ) 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 亚胺培南亚胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。生素。几乎能耐受所有主要类型的几乎能耐受所有主要类型的-内酰胺酶，对细菌细胞壁外内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广；膜有较好的穿透性，在体内分布广；临床上用于严重的和难治的临床上用于严重的和难治的G菌、菌、G菌及厌氧菌的感染。菌及厌氧菌的感染。57 20世纪世纪70年代中期年代中期Merck公司研究人员在筛公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从从

44、Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的发酵液中分离得到的第 一 个 碳 青 霉 烯 化 合 物 即 沙 纳 霉 素第 一 个 碳 青 霉 烯 化 合 物 即 沙 纳 霉 素(thienamycin)，又称为硫霉素。又称为硫霉素。沙纳霉素沙纳霉素58 thienamycin与与penicillins类抗生素在结构上的差别类抗生素在结构上的差别在于噻唑环上的硫原子被亚甲基取代，由于亚甲基在于噻唑环上的硫原子被亚甲基取代，由于亚甲基的夹角比硫原子小，加之的夹角比硫原子小，加之C2-C3间存在双键，使二间存在双键，使二氢吡咯环成一个平面结构，从而使得氢吡咯环成一个平面结构，从而使

45、得thienamycin不稳定。不稳定。 另外，另外，3位侧链末端的氨基会进攻位侧链末端的氨基会进攻-内酰胺环的羰内酰胺环的羰基，导致其开环失活。因此，基，导致其开环失活。因此，thienamycin未能在未能在临床使用。临床使用。thienamycin的的6位氢原子处于位氢原子处于 构型，构型，而而penicillins的的6位氢为位氢为 构型。构型。 59 通过对通过对thienamycin进行结构改造，得到亚胺进行结构改造，得到亚胺培南培南(imipenem)，亚胺培南单独使用时，在，亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床上亚胺肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床上亚胺培南通

46、常和肾肽酶抑制剂西司他丁培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。 NH3COCOOHHOSNHNHHHHH2O.亚胺培南亚胺培南西司他丁西司他丁60 美罗培南美罗培南(meropenem)是临床上第一个能单独使用的是临床上第一个能单独使用的碳青霉烯类抗生素。对肾脱氢肽酶稳定，对革兰阳性碳青霉烯类抗生素。对肾脱氢肽酶稳定，对革兰阳性菌和阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌菌和阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。美罗培南注射给药的体内分布广，能进入活性。美罗培南注射给药的体内分布广，能进入CSFCS

47、F和胆汁和胆汁 。 比阿培南比阿培南(biapenem)是第二个带有是第二个带有4位甲基的碳青霉位甲基的碳青霉烯类抗生素，其肾毒性几乎为零，可以单独给药。本烯类抗生素，其肾毒性几乎为零，可以单独给药。本品抗菌谱广，抗菌活性强，抑制耐药铜绿假单胞菌的品抗菌谱广，抗菌活性强，抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美罗培南强活性比美罗培南强48倍，可用于细菌性脑膜炎的治倍，可用于细菌性脑膜炎的治疗。疗。 美罗培南美罗培南(meropenem) (meropenem) 比阿培南比阿培南(biapenem)(biapenem)61( (三三) )单环单环-内酰胺类内酰胺类氨曲南氨曲南全合成单环全合成单环-内酰胺抗

48、生素。内酰胺抗生素。对对G菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对G菌和厌菌和厌氧菌作用较小，对各种氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定。内酰胺酶稳定。未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。应。62 卡 芦 莫 南卡 芦 莫 南 ( ( c a r u m o n a m ) 和 替 吉 莫 南和 替 吉 莫 南( (tigemonam)也为单环也为单环b-内酰胺类抗生素，内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性，组织穿透性好，对具有广谱抗菌活性，组织穿透性好，对-内酰胺酶稳定。内酰胺酶稳定。carumonam主要用于严重主要用于

49、严重革兰阴性需氧杆菌引起的感染。革兰阴性需氧杆菌引起的感染。 卡芦莫南卡芦莫南(carumonam) 替吉莫南替吉莫南(tigemonam)(tigemonam)6364一、概述一、概述 抗菌谱广，对抗菌谱广，对G+和和G-菌包括厌氧菌都有效菌包括厌氧菌都有效 基本骨架为十二氢化并四苯基本骨架为十二氢化并四苯R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素金霉素 1948年年R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 土霉素土霉素 1950年年R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 四环素四环素 1953年年65二、化学性质二、化学性质1. 两性化合物两

50、性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基碱性的二甲氨基66 2. 酸性条件下不稳定，酸性条件下不稳定，C-6上的羟基和上的羟基和C-5a上氢发生上氢发生消除反应消除反应生成无活性橙黄色脱水物生成无活性橙黄色脱水物二、化学性质二、化学性质67 3. 酸性条件酸性条件(pH 2-6)下，二甲氨基易发生可逆的差向异构化下，二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应，反应，差向异构化产物差向异构化产物会进一步脱水，生成会进一步脱水，生成脱水差向异构化脱水差向异构化产物产物 二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强二、化学性质二、化学性质68 4.

51、在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体由于由于OH-的作用，的作用，C-6上的羟基形成氧负离子上的羟基形成氧负离子向向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂环破裂二、化学性质二、化学性质69 5. 分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物性的络合物 与与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物形成不溶性的黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上沉积在骨骼和牙齿上 “四环素牙四环素牙”，小儿和孕妇应慎用，小儿和孕妇应慎用或禁用或禁用 小儿牙齿变黄

52、色小儿牙齿变黄色 孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制 与铁离子形成红色络合物与铁离子形成红色络合物 与铝离子形成黄色络合物与铝离子形成黄色络合物70 抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌的生长抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌的生长 广谱抗生素广谱抗生素 是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药出血热等的首选药 不足之处不足之处 耐药现象较严重耐药现象较严重 毒副作用较多毒副作用较多三、作用机制三、作用机制71四、结构改造四、结构改造 对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗对四环素类抗生素进行

53、结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素、美他环素等。生素。例如多西环素、美他环素等。 多西环素多西环素又名强力霉素，化学结构与又名强力霉素，化学结构与土霉素土霉素的差别仅在于的差别仅在于6位去除羟基位去除羟基，5位引入羟基位引入羟基使化学稳定性增加。抗菌谱与四使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、环素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。扁挑体炎等。 米诺环素米诺环素又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。素类抗生素中抗菌作用

54、最强，具有高效、长效作用。多西环素（强力霉素多西环素（强力霉素)米诺环素米诺环素7273一、一、 概概 述述 是由链霉菌、小单孢菌和细菌产生是由链霉菌、小单孢菌和细菌产生 具有氨基糖苷结构的抗生素具有氨基糖苷结构的抗生素 苷元：苷元：1,3-1,3-二氨基肌醇二氨基肌醇如：链霉胺，如：链霉胺，2- 2-脱氧链霉胺，放线菌胺脱氧链霉胺，放线菌胺 氨基糖通过糖苷键相连氨基糖通过糖苷键相连 链霉胺链霉胺 2- 2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺 放线菌胺放线菌胺 streptamine 2-deoxystreptamine spectinamine74代表药物代表药物 用于临床的氨基苷类抗生素主要有用于临床的

55、氨基苷类抗生素主要有链霉素链霉素（streptomycin）卡那霉素卡那霉素（kanamycin）庆大霉素庆大霉素（gentamicin）新霉素新霉素（neomycin）巴龙霉素巴龙霉素（paromomycin）核糖霉素核糖霉素（ribostamycin）等。等。 75二、链霉素二、链霉素 第一个氨基糖苷抗生素第一个氨基糖苷抗生素 由链霉胍，链霉糖和由链霉胍，链霉糖和N-N-甲基葡萄糖组成甲基葡萄糖组成三个碱性中心，可和酸成盐三个碱性中心，可和酸成盐临床用硫酸盐临床用硫酸盐76临床应用临床应用 对结核杆菌的抗菌作用很强，治疗各种结核病对结核杆菌的抗菌作用很强，治疗各种结核病 对对G-菌有较强作

56、用，对尿道感染、肠道感染、败血症等有菌有较强作用，对尿道感染、肠道感染、败血症等有效效 与与Penicillin 合用有协同作用合用有协同作用 水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射给药水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射给药 易产生耐药性：易产生耐药性：G+菌产生氨基糖苷钝化酶使抗生素灭活；菌产生氨基糖苷钝化酶使抗生素灭活； 对第八对脑神经有损害，产生永久性耳聋；对第八对脑神经有损害，产生永久性耳聋； 以原药形式经肾小球滤过排除，对肾脏有毒性以原药形式经肾小球滤过排除，对肾脏有毒性。缺点：缺点：77三、卡那霉素及其衍生物三、卡那霉素及其衍生物 kanamycin是由是由Strept

57、omyces kanamyceticus产生的，产生的，共含有共含有A、B、C三个组分。临床使用的是以三个组分。临床使用的是以A A组分组分为主的硫酸盐为主的硫酸盐 Kanamycin为广谱抗生素，对为广谱抗生素，对G-、G+和结核杆菌都和结核杆菌都有效。有效。78四、庆大霉素四、庆大霉素C及其衍生物及其衍生物 庆大霉素庆大霉素(gentamicin)是小单孢菌是小单孢菌Micromonospora puspusa产生的混合物，包括产生的混合物，包括gentamicin C1、C1a和和C2。三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。 庆大霉素庆大霉素为广

58、谱抗生素，尤其对为广谱抗生素，尤其对G-、大肠杆菌、铜、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌有良好效用。绿假单胞菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌有良好效用。79耐药机制及结构改造耐药机制及结构改造 氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，耐药机制是氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。失效。 选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以

59、羟基氨基酸酰化特定的氨基可烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性。有效地克服耐药性。 寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素。素。8081大环内酯大环内酯麦迪霉素麦迪霉素螺旋霉素螺旋霉素红霉素红霉素82简简 介介 由链霉菌产生由链霉菌产生 弱碱性抗生素弱碱性抗生素 结构特征结构特征内酯结构的十四元或十六元大环内酯结构的十四元或十六元大环通过内酯环上的羟基和去氧氨基通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或糖或6-去氧糖缩合成碱性苷去氧糖缩合成碱性苷83稳定性稳定性 对酸、碱不稳定对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌

60、活性可丧失或降低抗菌活性84结构改造结构改造 大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化增加对酸的稳定性增加对酸的稳定性增高血药浓度增高血药浓度延长作用时间延长作用时间降低毒性降低毒性 依托红霉素依托红霉素 琥乙红霉素琥乙红霉素 erythromycin estolate erythromycin ethyl succinate85临床应用临床应用 应用广泛，仅次于应用广泛，仅次于-内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。 对对G+和某些阴性菌、和某些阴性菌、支原体支原体等有较强的作等有较强的作用，特别是对用，特别是对-内酰胺类抗生素无效的内酰胺类抗生素无效的支支原体和衣原体