渗透促进和生物粘附――解决粘膜给药存在的共性问题的两种途径

1、渗透促进和生物粘附解决粘膜给药存在的共性问题的两种途径摘 要：本文探讨了粘膜给药存在的共性问题: 吸收屏障的存在和药物与粘膜接触时间短，并对渗透促进和生物粘附两种解决途径进行了讨论，为粘膜给药的研究提供思路。关键词：粘膜给药；渗透促进；生物粘附中图分类号：R9451. 引 言粘膜给药是指药物与生物粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。粘膜给药按部位可以分为口腔、胃肠道、鼻腔、眼、阴道、直肠等粘膜给药。一般通过粘膜途径给药可以达到局部和全身双重作用。但由于粘膜部位固有的一些生理特性，致使粘膜途径给药也存在一些共性问题需要解决。本文将探讨粘膜给药所存在的共性问题及解决这些问题的

2、两种方法，以为粘膜给药提供一些借鉴。2. 存在的共性问题虽然作为粘膜给药的人体不同组织部位具有不同的生理结构，但它们也存在着共性问题，归纳起来主要有两方面：一方面，对于某些性质的药物，各种粘膜均具有吸收屏障，药物的吸收利用率较低；另一方面，不同组织部位均具有影响药物与粘膜粘附的因素存在，使药物与粘膜的接触时间缩短，从而影响药物通过粘膜的吸收。现就不同组织部位在这两方面存在的问题介绍如下：2.1 口腔粘膜给药口腔角质化上皮和非角质化上皮外层约 2025的组织由复层扁平细胞构成，排列较紧密，外来物质难以透过，同时，药物要透过口腔粘膜，需先通过亲脂性的上皮细胞膜，再通过亲水性的细胞内容物，因此，口腔

3、粘膜上皮细胞对脂溶性和水溶性的药物均构成透过屏障1-2。家兔口腔粘膜对不同分子量物质的有效渗透系数不同，葡聚糖 4000 的渗透系数最小只有 2.210-9cm/s，苄胺和苯丙胺均最大有 1.510-5cm/s，这也反映出口腔粘膜渗透屏障的存在3。口腔中每日的唾液流量约 0.52L，因此，唾液的冲洗作用是影响口腔粘膜给药制剂吸收的最大因素。另外，还有口腔的运动、饮水及饮食均会影响药物的吸收1-2。2.2 胃肠道粘膜给药胃肠道粘膜表面覆盖一层粘性多糖-蛋白质复合物具有保护粘膜的作用，有利于药物的吸附吸收，但某些药物可与其结合而使药物不能或不完全吸收。同时，在复合物表面还存在一层厚度约为 400n

4、m 的不流动水层，也称非搅拌水层，是高脂溶性药物透膜吸收的屏障。此外，胃肠道分泌液、胃肠道固有的运动：胃排空和小肠的节律性的分节运动、蠕动运动和粘膜和绒毛的运动对药物在胃肠道的停留以及与胃肠道粘膜的粘附都将产生阻碍作用2,4。2.3 鼻腔粘膜给药鼻腔黏膜对药物的吸收与其他生物膜相似, 脂溶性药物及小分子量药物容易吸收,而极性药物及大分子量药物不易吸收。鼻腔纤毛清除作用是鼻腔给药的一大障碍。纤毛清除作用是纤毛及其覆盖其上的由粘膜分泌的粘液层机械作用的结果，鼻腔纤毛以大约 1000 次每分钟的频率将覆盖在其上部的粘液层向鼻腔后部摆动，使包裹在粘液层中的异物转移至咽喉而被吞咽。这是呼吸道对吸入的有害

5、物质的一种非特异性的生理防御机制5-6。另外，呼气、吸气作用和打喷嚏都会使鼻粘膜分泌的粘液增加而影响药物的吸收。2.4 眼粘膜给药尽管眼局部给药还存在结膜和巩膜途径，一般认为角膜途径是眼局部给药的主要途径。角膜边缘厚度约为 1mm，中心厚度约为 0.5mm，主要由脂质结构的上皮、内皮及两层之间的亲水基质层组成，因此，上皮和内皮层构成亲水性药物的扩散屏障，基质层构成亲脂性药物的扩散屏障。同时，由于角膜上皮层细胞排列紧密，使得高分子量的药物通常难以通过4。而且，眼部具有一系列的复杂的防御机制，而使得药物很难在眼部靶区域达到有效浓度。血-房水屏障的存在使药物难以通过系统给药到达房水而治疗眼前端疾病；

6、血-视网膜的存在使药物难以通过系统给药到达视网膜和玻璃体而治疗眼后端疾病。通过眼局部给药的药物，在角膜前需经历泪液的混合稀释，鼻泪管的流失，使药物与角膜组织的接触时间通常只有 1-2min7。2.5 阴道粘膜给药与鼻腔，直肠粘膜比较，药物从阴道吸收速度较慢，时滞较长。原因主要是阴道上皮具有多层细胞，形成了吸收屏障。另外，阴道粘膜上皮厚度以及阴道分泌液的体积和组成受月经周期影响而发生周期性的变化，对药物经阴道粘膜吸收有很大的影响2,8。2.6 直肠粘膜给药直肠粘膜为类脂膜结构，直肠粘膜上的水性微孔分布数量较少，分子量300 以上的极性分子难以透过，药物主要通过类脂质途径透过直肠粘膜。直肠中粪便的

7、存在可以影响药物的扩散，妨碍药物与直肠粘膜接触，从而影响药物的吸收2,4。3. 解决途径上述共性问题的存在导致了药物经粘膜给药的生物利用度不高，如滴眼液通过眼局部给药的生物利用度不足 10。在过去的二十年中，研究者在不断的探索，试图解决这些问题，以提高粘膜给药的生物利用度。在诸多尝试中，较为有效和研究较多的方法有：（1）在处方中加入吸收/渗透促进剂，以增加经粘膜途径吸收的药物量；（2）通过优化药物载体达到使药物和粘膜组织接触时间延长的目的。其中，后者又包括：在处方中添加水溶性天然、合成或半合成的增粘剂；采用纳米粒、微球、脂质体等新型药物载体；利用某些聚合物的生物粘附特性，提高药物与粘膜的接触时

8、间。由于生物粘附性技术所具有的独特优势，对解决粘膜给药所存在的问题更具有广阔的前景，越来越受到研究者的重视。因此，本文就渗透促进和生物粘附技术在解决粘膜给药存在的问题方面的研究进展介绍如下：3.1 渗透促进技术渗透促进技术就是通过在处方中加入吸收/渗透促进剂，以增加药物对皮肤或不同粘膜（如：口腔、胃肠道、鼻腔、角膜等）的渗透性，达到提高药物吸收率和吸收量的目的一项给药技术。粘膜给药的渗透促进技术与皮肤给药的渗透促进技术在作用方式上存在很多类似之处，不同点主要为粘膜给药不受角质层的影响，所运用的渗透促进技术针对的不是角质层。粘膜给药的渗透促进技术的作用机制主要有：(1)改变粘膜脂质双分子层结构，

9、降低粘膜层粘度，提高粘膜细胞通透性，这是各类促进剂的通性；(2)使粘膜上皮细胞之间的紧密连接暂时疏松，使药物容易通过粘膜屏障，如阴离子表面活性剂、壳多糖及月桂氮革酮等；(3)增加细胞间和细胞内的通透性，如皂苷类；(4)加速粘膜处血流，提高鼻粘膜药物浓度梯度，提高药物的转运速度，如某些表面活性剂；(5)抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用，如胆酸盐和STDHF；(6)促进粘膜细胞膜孔形成；(7)防止蛋白聚集，如螯合剂水杨酸钠能增加胰岛素等蛋白质的热力学运动；（8）降低药物在渗透部位的膜电位9-10。粘膜渗透促进技术在粘膜给药中的应用介绍如下：3.1.1 口腔粘膜给药Nicolazzo 等11研究了常

10、用皮肤渗透促进剂氮酮对曲安奈德经猪口腔粘膜的渗透促进作用， 发现猪口腔粘膜用氮酮处理过后， 曲安奈德在供给池中的消失渗透系数由 4.78+/-0.3110-5 cm/s 提高到 7.12+/-0.53x10-5 cm/s，曲安奈德的表观渗透系数也提高了 3.8 倍，在组织中的浓度提高了 4.4 倍。实验还发现曲安奈德以口内膏剂给药时，表观渗透系数并未有显著变化，而当粘膜用氮酮预处理后，曲安奈德在组织中的累计量显著增加。Starokadomskyy 等12为了增加肽类物质经口腔粘膜的吸收，同时解决常用渗透促进剂具有刺激性和不良口感的问题，将鸡蛋白蛋白进行碱水解，将得到的产物卵清酸作为-干扰素和胰

11、岛素的吸收促进剂。结果表明，卵清酸能明显提高-干扰素和胰岛素对地鼠颊囊粘膜的渗透性，可作为肽类药物经口腔粘膜给药的渗透促进剂。3.1.2 胃肠道粘膜给药Motlekar 等13研究了 L-精氨酸对低分子量肝素-阿地肝素的小肠吸收的渗透促进作用。体外实验扩散实验表明，与对照组相比，2的 L-精氨酸能够使阿地肝素的渗透量提高近 3 倍。细胞活力实验表明，0.8以下的 L-精氨酸无明显的细胞毒性。在体实验表明，大鼠给予 250mg/kg 的 L-精氨酸，阿地肝素的生物利用度提高近 2 倍。实验后，大鼠的小肠组织未发现明显的组织病理学的改变。3.1.3 鼻腔粘膜给药Dahlback 等14研究表明聚

12、L-精氨酸和 L-赖氨酸复合物能很好的促进右旋糖苷鼻腔吸收，其效果与其相对分子量相关。Sinswat 等15比较了游离胺壳聚糖(CSJ)及谷氨酸盐壳聚糖(CSG)和羟丙-环糊精及二甲基-CD 对大鼠鲑降钙素(sCT)在体鼻腔吸收的促进作用，结果表明，CSJ 和 CSG 的作用优于羟丙-环糊精及二甲基-环糊精。Chavanpatill 等16采用大鼠在体灌流技术考察吸收促进剂对阿昔洛韦鼻腔吸收的促进作用，实验结果表明，吸收促进剂使阿昔洛韦的吸收量增加，羟丙-环糊精比其它促进剂能更好的促进阿昔洛韦的吸收。3.1.4 眼粘膜给药Di Colo 等17研究了不同季铵化和不同分子量的 N-三甲基壳聚糖对

13、氧氟沙星的角膜渗透促进作用。体外实验结果表明，中度季铵化（还原两个甲基）N-三甲基壳聚糖，在浓度为 0.001（w/v）时，表现出最佳的渗透促进效果，并且与分子量大小无明显关联。而完全季铵化的二乙氨(基)乙基葡聚糖则无此作用，说明此作用是壳聚糖衍生物的特性。体内实验结果与体外实验结果不完全相符，在体内，分子量越高的 N-三甲基壳聚糖表现出来最佳的渗透促进效果。Montenegro 等18研究了几种渗透促进剂（5和 10的 N-甲基吡咯烷酮、1的正电荷磷脂混合物、1的聚乙二醇十八(烷)基醚和 1的牛磺胆酸钠）对噻吗洛尔和阿昔洛维的体外角膜渗透促进作用。结果表明，1的正电荷磷脂混合物不仅能够在 1

14、80min 后仍具有渗透促进作用，而且对角膜水化值无影响。体内耐受性实验也表明，1的正电荷磷脂混合物对结膜和角膜无损伤。因此，相比其它渗透促进剂，1的正电荷磷脂混合物更具有应用潜力。3.1.5 阴道粘膜给药Richardson 等19对胰岛素经阴道粘膜给药进入系统循环进行了研究，发现单独给予胰岛素后血糖水平无明显降低，而将胰岛素分别与牛磺二氢甾酸霉素钠、聚氧乙烯-9-十二烷基醚、溶血磷脂胆碱、软脂基肉毒碱和溶血磷脂甘油合用时，血糖明显降低，但与柠檬酸合用时，作用不明显。然而，这些渗透促进剂都对阴道粘膜上皮存在组织损伤。3.1.6 直肠粘膜给药Lennernas 等20采用人体灌注法研究了渗透促

15、进剂癸酸钠对苯氧甲基青霉素和安替比林直肠吸收的影响。结果表明，仅在 pH7.4 时，葵酸钠对苯氧甲基青霉素的吸收有较小的促进作用，而在 pH6.0 时，葵酸钠的作用不明显。在两种 pH 情况下，葵酸钠对安替比林的直肠吸收均无明显作用。表明单独应用葵酸钠对药物经直肠上皮细胞吸收促进作用有限。3.2 生物粘附技术上世纪 80 年代早期，美国威斯康辛州大学的 Robinson 教授最早提出了用生物粘附技术来延长各种药物眼表滞留时间的给药策略。此后，生物粘附技术被用于其它各种粘膜的给药。Robinson 和 Longer 教授定义生物粘附为合成或天然的大分子物质对粘膜和/或上皮表面的粘结作用。生物粘附

16、过程分为两个阶段：首先为接触阶段，生物粘附剂和粘膜之间紧密接触，然后为固接阶段，各种物理化学的相互作用巩固生物粘附剂和粘膜之间的粘结，导致二者之间粘附时间延长。对于生物粘附机制，研究者提出了六种理论用以解释，即：电子理论、湿润理论、吸附理论、扩散理论、机械理论和断裂理论21。但由于生物粘附过程较复杂，不可能用某一种理论就可以解释清楚，生物粘附通常是由多种作用共同作用的结果。3.2.1 口腔粘膜给药Carlo 等22制备了一种氯已定的生物粘附片，所设计的以羟丙基甲基纤维素和卡波姆为基质的生物粘附片能够在口腔里溶胀形成凝胶，粘附于口腔粘膜，达到控制药物释放的目的。3.2.2 胃肠道粘膜给药Akiy

17、ama 等23给予 10 名健康受试者口服速尿、核黄素粘附/非粘附微球,测得速尿粘附微球的 AUC 比非粘附微球高 1.8 倍；核黄素粘附微球的尿药回收率为非粘附微球的 2.4 倍。表明粘膜粘附制剂能在人体实现胃肠道粘膜粘附，并且延长胃肠道滞留时间，提高吸收窗窄药物的吸收程度和生物利用度。3.2.3 鼻腔粘膜给药Gavini 等24喷雾干燥法制备了一种止吐药盐酸甲氧氯普胺的生物粘附微球用于鼻腔给药，采用的生物粘附材料为海藻酸钠和盐酸壳聚糖或二者之一作为比较。三者都表现出较好的生物粘附性。体外渗透实验表明，基于盐酸壳聚糖的微球对粘膜的渗透性要高于海藻酸钠的微球，这与壳聚糖可以提高粘膜渗透性有关。

18、二者合用表现出控释特性。透射电镜观察可知海藻酸钠和盐酸壳聚糖的微球可以使鼻粘膜的紧密连接打开。二者合用可以作为较好的鼻粘膜给药载体。3.2.4 眼粘膜给药Wei 等25以 21的泊洛沙姆 407 和 10的泊洛沙姆 188 为基质制备了眼用原位凝胶。流变学研究表明此原位凝胶在 25以下为自由流动的液体，给药后在生理条件下可转变成凝胶。-闪烁照相术研究表明，相对于滴眼液，此原位凝胶的角膜前滞留时间至少增加了 3 倍。但透明质酸钠的加入，并未使处方的流变学性质和角膜前滞留时间进一步改善。3.2.5 阴道粘膜给药Chang 等26以泊洛沙姆 407、泊洛沙姆 188 和聚卡波菲为基质制备了克霉唑的生物粘附温度敏感型阴道凝胶。体外释放实验表明克霉唑可以从凝胶中缓慢释放。体内抗真菌实验表明，凝胶剂中克霉唑的抗菌时间显著延长，给药 10天后，与对照组相比，凝胶组中的真菌数量减少了 104 倍。而且，克霉唑以凝胶形式给药可以提高粘膜上皮的活力，而不影响阴道粘膜的形态特征。3.2.6 直肠粘膜给药El-Kamel 等29制备了一种卡马西平的生物粘附性原位胶凝液体栓剂，优化的处方含 20泊洛