头孢羟氨苄胶囊在健康人体内生物利用度的对比研究

1、头孢羟氨苄胶囊在健康人体内生物利用度的对比研究摘要目的：对比不同厂家头孢羟氨苄胶囊在健康人体内的生物利用度。方法：用HPLC测定受试者口服胶囊后12 h内的血药浓度。结果：两厂生产的药物Tpeak分别为1.610.11 h和1.660.12 h，Cmax分别为16.131.98 mg.L-1和15.851.29 mg.L-1，AUC分别为72.1612.10 h.ng.L-1和73.317.80 h.mg.L-1。结论：两厂生产的药物具生物等效性。关键词头孢羟氨苄；HPLC；生物利用度；药代动力学中分类号：R969.1文献标识码：A文章编号：1006-0103(2000)06-0435-02

2、COMPARTIVE BIOAVAILABILITY OF TWO CAPSULE FORMULATIONSOF CEFADROXIL IN HEALTH MALE VOLUNTEERSZHAO Zhi-gang,CHEN Xu,LI Ye,WANG Jing-tian（Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital,Beijing 100050 China）Abstract OBJECTIVE：To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of two cefadroxil

3、.METHODS：Cefadroxil concentrations in 8 volunteers plasma were determined after a single oral dose of two cefadroxil preparations by RP-HPLC.RESULTS:After taking a single oral dose of 750 mg two cefadroxil preparations,the AUC were 72.7612.10 g.h.ml-1 and 73.317.80 g.h.ml-1，Tpeak were 1.610.11 h and

4、 1.660.12 h，Cmax were 16.131.98 g.ml-1 and 15.851.29 g.ml-1 respeetively.CONCLUSION:The two factories (P0.05) and the two cefadroxil preparations were bioequivalent.Key wordsCefadroxid;HPLC;Bioavailability;PharmacokineticsCLC number:R914.5Document code:AArticle ID:1006-0103(2000)06-0435-02头孢羟氨苄(cefa

5、droxil,CDX)为半合成抗生素，用离子抑制技术HPLC法，对8名健康受试者进行血药浓度测定，使用3p97软件计算药代动力学参数，并进行双因素方差分析和生物等效性分析。1实验部分1.1仪器和试药Waters 208液相色谱仪；M510泵，M484紫外检测器，U6K进样器。头孢羟氨标准品(中国药品生物制品检定所，含量98.54%，批号 920507)；头孢羟氨苄胶囊(杭州赛诺菲民生制药-赛峰，批号 015；石家庄第一制药-欧意，批号 980401)；甲醇(色谱纯，南开大学精细化学实验厂)；其余均为分析纯。1.2色谱条件Inertsil ODS-3色谱柱(5 m，4.6 mm250 mm，7D

6、186029)；流动相为NaAc缓冲液(0.015 mol.L-1，pH4.0)-甲醇(9010)；272 nm检测(0.2AUFS)；流速为1 ml.min-1。1.3试验设计健康志愿受试者8名，男，年龄24.122.85岁，身高172.374.53 cm，体重66.54.82 kg。试验前一周内禁服一切药物，心、肝、肾功能检查均正常，试验前一天晚餐后至试验当天晨10点前禁食，试验时采空白血后，随机分成两组，每组4名，分别服用赛峰胶囊750 mg或欧意胶囊750 mg，服药后于0.5、1.0，2.0、3.5、6.5、9.5、12.5 h采取静脉血2.5 ml，放置10 min后，离心(3 0

7、00 r.min-1)分离血清，-20冰冻备用。间周再交叉服药。1.4标准曲线精取头孢羟氨苄标准品50 mg，加水微温使溶，置50 ml量瓶中，加水稀释成1 mg.ml1的溶液，4冰箱保存备用。用血清稀释成7个浓度。以上血清浓度配两份，各取0.5 ml，每份加复合蛋白沉淀剂0.5 ml，冰冻30 s，取出液体在混合器上混匀3 min，然后离心30 min(3 0004 000 r.min1)，吸取上清液20 l进样，色谱见1，以平均峰面积对血清标准品浓度进行回归，方程为 Y=3760.66+3987.06X,r=0.9990。Fig 1Chromatograms of blank(A) and

8、 spiked serum extract(B)1.5回收率及精密度试验分别配制浓度为7.5、17.5、27.5 mg.L-1的血浆样品，按“1.4”项下操作，将峰面积代入标准曲线，求出药物浓度，进行日内及日间精密度考察(表1)。Table 1Results of relative recovery and precision(n=5)Added/mg.L-1Recovery/%RSD%Within-day/mg.L-1RSD/%Day to Day/mg.L-1RSD/%7.5102.372.657.682.667.185.0017.5102.251.0517.891.0517.813.38

9、27.5103.413.2128.443.2028.053.631.6仪器灵敏度使用WDL-95色谱工作站，血清中头孢氨苄的最低检测浓度为0.2 mg.L-1。2结果2.1头孢羟氨苄正常人体内药时浓度测定8名健康受试者服药取血后，“1.4”项下操作测定，求出药物浓度。2.2药代动力学参数的求算依据各时间点的血药浓度实测值，用3p97药物动力学程序进行计算，结果发现，头孢羟氨苄在体内代谢符合一室模型，药动学参数见表2。对两家产品的药动学参数作方差分析，结果见表3。 Table 2The pharmacokinetic parameters of CDX following a single or

10、al dose of two CDX formulations in normal subjectsParametersSaifengOu yiCmax/mg.L-116.131.9815.851.29Tpeak/h1.610.111.660.12Ka/L.h-10.770.110.750.09T1/2ka/h-10.910.130.930.13Ke/L.h-10.500.040.480.05T1/2ke/h1.400.111.450.13AUC(0-12.5)/h.mg.L-172.7612.1073.317.80V/F21.343.7921.452.24Table 3Variance an

11、alysis of Cmax、Tpeak、AUCParametersSourceQuadratic sum ofmean deviationFreedomMdan squareFPAUCInter-class1.21111.2110.0130.912Inter-class799.4927114.2131.2270.397Blumder651.461793.066Total1452.16415CmaxInter-class0.30010.3000.1380.7217Inter-class23.70973.3871.5530.288Blunder15.26972.181Total39.27815T

12、peakInter-class0.00910.0090.5390.487Inter-class0.07370.0100.6400.715Blunder0.11470.016Total0.19615以赛峰胶囊为对照组，欧意胶囊为试验组使用3p97软件进行等效性分析，其数据经对数运算处理后，得双向单侧t检验值与数据表的t值比较见表4。两组的AUC、Cmax、Tpeak具生物等效性。 Table 4Two one-side test procedure(Schuirman)classical bioequivalence interval t（1-2）(Mean of reference)Param

13、eter ReferenceLOG meanof referenceTestmeanLOG meanof testTest reference/%T1T1-T2T1-AUC0-9.569.0164.23466.4304.16996.36.9631.9439.8391.943AUC0-72.6694.28668.5404.22794.38.1301.94313.9801.943Cmax24.2013.18621.9953.09190.95.1831.94312.9501.943Tpeak1.6120.4471.5550.44196.52.7181.9433.7631.9433讨论流动相pH对CD

14、X容量因子有影响，在pH 4.07.5间有一保留极小范围，为可解离成双极离子的两性化合物的特性1，与其分子结构特点一致。此pH区间内，分子中羧基用氨基均离子化，保留降低，pH酸移或碱移时，只有氨基或羧基离子化，保留上升。CDX分子解离情况已由A.Tsuji等报道2，CDX的保留对流动相中有机改良剂甲醇浓度的变化较为敏感3。流动相pH及甲醇比例对CDX保留影响较大。有人认为化合物在ODS反相柱系统中的分配主要取决于化合物以非离子形式存在的比例(流动相的pH及化合物的pka)、化合物在水和有机溶剂间的分配系数、流动相中甲醇的比例3。试验结论与此一致。NaAc浓度增大，CDX保留降低，即流动相离子强度增加，并覆盖固定相表面残余的硅醇基团，抑制分子中极性基团与固定相硅醇基团的相与作用。 作者简介：赵志刚，男，副主任药师，从事临床药理研究工作。赵志刚（北京天坛医院药剂科，北京 100050）陈旭（北京天坛医院药剂科，北京 100050）李晔（北京天坛医院药剂科，北京 100050）王景田（北京天坛医院药剂科，北京 100050）参考文献1，朱彭龄.李洪.现代液相色谱M.甘肃：兰州大学出版社，1989.342，Tsuji A,Nakashima E,Deguchi Y,et al.Degradation kinetics and mechanism of a