干细胞治疗糖尿病足与糖尿病的手术治疗

1、干细胞治疗糖尿病足干细胞治疗糖尿病足与与2 2型型糖尿病的手术治疗糖尿病的手术治疗潘天荣潘天荣糖尿病足糖尿病足 又称为糖尿病肢端坏疽，是糖尿病最严重的慢性并发症之一，是糖尿病患者致残、致死的重要原因，发病机制为u糖尿病下肢大血管、小血管和微血管病变u末梢神经病变u机械性足部外伤合并感染糖尿病足诊断依据糖尿病足诊断依据w符合糖尿病诊断标准w肢体冷感w患肢静息痛w有间歇性跛行w患足有胼胝、破溃、溃疡，严重者累及骨组织w存在足部或下肢感觉，包括温度觉、痛觉和震颤觉的异常，和神经传导速度的异常w足背动脉搏动减弱，踝肱比ABI小于1，超声多普勒检查发现血管硬化，且常伴有狭窄w经皮氧分压测定，足背部经皮氧

2、分压小于4Kpaw核磁共振血管造影、选择性血管造影显示动脉血管狭窄wX线片观察有无骨组织感染、骨髓炎WagnerWagner分级分级w0级无溃疡； w1级溃疡局限于皮肤； w2级溃疡深达筋膜； w3级溃疡累骨质，可伴有骨髓炎；w4级出现干性或湿性坏疽，可伴有蜂窝组织炎； w5级组织广泛坏死。 糖尿病足的治疗手段糖尿病足的治疗手段w包括药物治疗、介入治疗和干细胞治疗。w药物治疗选择包括扩血管、抗凝药和营养神经等，但是疗效有限。w介入治疗是糖尿病足血管病变的一种直接、有效的治疗方法。但目前仍存在术后再狭窄的问题，且因为糖尿病本身的原因，其术后再狭窄的概率较非糖尿病患者高，同时小动脉和微循环病变无法

3、用导管、导丝解决，且肾功能不全的患者慎用，从而限制了临床应用。 干细胞移植治疗糖尿病足技术干细胞移植治疗糖尿病足技术w日本首先成功应用自体骨髓单个核细胞治疗下肢缺血性疾病w国内外相继开展干细胞移植治疗糖尿病足，国内有数百家医院开展这项工作。技术成熟，疗效肯定w将分离出的干细胞移植到糖尿病足患者的缺血肢体。脐带血干细胞移植能供给血管新生因子、造血干细胞和细胞因子，以促进新生血管、侧枝循环的形成w干细胞是能够长期存活，具有不断的自我繁殖能力和多向化潜能，几乎存在于所有组织中的原始细胞。w从功能上理解更重要从功能上理解更重要：干细胞不论在体内还是体外培养都能表现为长期存活，不断地自我繁殖。在一定的微

4、环境下可以诱导分化为所需要的组织细胞，有很强的可塑性。干细胞的分类干细胞的分类胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞比较比较胚胎干细胞诱导多能干细胞成体干细胞来源胚胎32-64个细胞团成体细胞骨髓、脐带、胎盘细胞的预先处理培养、扩增诱导反祖，培养扩增分离、纯化技术普及的困扰只能掌握在少数科学家手里只能掌握在少数科学家手里容易掌握，易普及出路工业化建立专业的治疗中心医生都能掌握争议核心伦理问题癌变问题安全性成体干细胞的生物学特性成体干细胞的生物学特性-为什么能治病为什么能治病w干细胞长期存活不断地自我繁殖自我繁殖的特性： 干细胞不论在体内还是体外培养都能表现

5、为长期存活，不断地自我繁殖。只有长期存活，才能用于临床治疗。成体干细胞的生物学特性成体干细胞的生物学特性-为什么能治病为什么能治病u可塑性可塑性：成体干细胞的可以跨系跨胚层分化为所有的组织细胞类型的特性。这是成体干细胞能够治疗各种细胞损伤性疾病的理论基础。成体干细胞的生物学特性成体干细胞的生物学特性-为什么能治病为什么能治病w成体干细胞具有多相分化潜能，而且成体干细胞的转分化常发生在病理情况下，干细胞是向病理部位迁移，成为病理部位的前体细胞，并分化为终末成熟细胞w干细胞可以作为细胞治疗理想的选择，关键在于“干细胞向病理部位迁移”，称为化学化学趋向性趋向性干细胞治疗的途径干细胞治疗的途径w血管介

6、入治疗w病变部位直接注射w静脉输入治疗w体腔输入治疗（如：中央脑室，蛛网膜下腔注射）血管介入治疗血管介入治疗病变部位直接注射病变部位直接注射静脉输入治疗静脉输入治疗体腔输入治疗糖尿病足干细胞移植方式糖尿病足干细胞移植方式主要有以下三种：w第一种为缺血肢体局部肌肉内多点注射w第二种为缺血肢体动脉腔内注射w第三种为前2种方法同时移植或者先后进行糖尿病足干细胞移植治疗适应症糖尿病足干细胞移植治疗适应症w有糖尿病史，出现单侧或双侧足部疼痛，尤其是静息痛或间歇性跛行，经相关检查确诊，除外其他病因，均为适应症w无严重的局部和全身的感染w患者知情且同意w无严重的其他组织器官合并症w无干细胞移植治疗的禁忌症：

7、如高度过敏体质；休克、全身衰竭等垂危情况；恶性肿瘤晚期；凝血功能障碍性疾病，如血友病等移植术前准备移植术前准备w实验室检查完备：三大常规、肝肾功能、血糖、电解质、血脂、免疫十项、凝血功能等w测定经皮氧分压、踝肱比w核磁共振血管造影w心电图w局部或全身感染的患者，应抗感染治疗直至感染完全好转w彻底清理有坏死变性的组织脐带间充质干细胞脐带间充质干细胞w由我院生物医疗研究中心提供w间充质干细胞：来源于中胚层的具有高度自我更新和多向分化潜能的成体干细胞w脐带间充质干细胞取材方便，易于收集、保存，免疫原性低，分化能力强，是细胞治疗的理想靶细胞w副作用：尚未发现重大副作用或不良反应：个别出现头痛、头晕、恶

8、心、皮肤瘙痒、心动过速、低热，多有自限性移植手术操作过程移植手术操作过程-病变部位直接注射病变部位直接注射w硬膜外麻醉或者腰麻w将被移植肢体，由近端致远端，用碘伏消毒三遍，用双氧水冲洗有溃疡的肢体部分三遍，铺无菌巾，并用无菌巾包裹有溃疡的肢体部分w将干细胞悬液多点注射到病变下肢，注意每点注射0.3-0.5ml，各点间距约3cm3cm，肌肉组织丰富的部位可以分层注射我院开展情况我院开展情况w自2011年底该项技术在我院开展以来，我科已成功完成糖尿病足干细胞移植共计4例，疗效显著。病病 例例w患者，男，64岁，有高血压病史3年，否认其他慢性病史。自三月前出现左足第三足趾皮肤青紫、麻木且伴有疼痛入院

9、，经相关检查后确诊为“2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病大血管病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、慢性肾功能不全、高血压病”。经控制血糖、血压、扩管、改善循环、营养神经等治疗，血糖及血压控制尚可，但足趾疼痛不能缓解，每日需注射镇痛药物，且肢端皮肤青紫进一步加重，逐渐出现足趾软组织溃烂、坏死。 2011年年12月月7日日进行脐血干细胞局部移植治疗进行脐血干细胞局部移植治疗2011年年12月月10日日进行脐血干细胞静脉移植治疗进行脐血干细胞静脉移植治疗术中及术后恢复情况w手术顺利，术中及术后均未出现发热、头晕、心慌、恶心等不良反应w术后患者足趾疼痛明显缓解，皮肤及软组织破溃处逐渐愈合，左侧足背软组织红肿消

10、退，下肢皮肤青紫明显改善，发凉及麻木感减轻术后一周术后十天手术后半年复诊手术后半年复诊小小 结结w干细胞移植技术为糖尿病足患者提供了改善缺血、缓解症状、避免截肢、改善生活质量的机会。w参考众多文献资料，结合实际经验，脐血干细胞移植治疗技术相对较安全。但总体观察时间尚短，需要继续密切关注其疗效及安全性。手术治疗手术治疗2 2型糖尿病型糖尿病上世纪50年代，减肥手术开始用于治疗肥胖症。长期随访发现，减肥手术后肥胖症患者的体重减轻，同时伴随的糖尿病也获得改善。历史溯源历史溯源1995年 Pories 608例 胃转流术（GBP）肥胖症 其中 146例 2型糖尿病 83% 152例 糖耐量异常 98.

11、7% 术后 血糖 血清胰岛素 糖化血红蛋白均恢复正常随访14年，上述指标长期正常历史溯源历史溯源1998年 Scopinano 2241例 胆胰分流术（BPD）肥胖症 140例 2型糖尿病 术后均不需服用降糖药物 血糖和胰岛素水平恢复正常历史溯源历史溯源2004年 Cummings 3568例 胃肠转流手术（肥胖症） 2型糖尿病 完全缓解率：82%98% 糖耐量减低者 完全缓解率：100%国内文献报道国内文献报道国内文献报道 常规治疗 手术治疗胆胰转流术（胆胰转流术（BPDBPD）胃袖套式切除，距回盲部250cm切断回肠，远端回肠与残胃吻合，近端回肠与距回盲瓣100cm回肠作端侧吻合。胃旁路术

12、（胃旁路术（GBPGBP）游游离胃大弯和胃小弯，沿小弯侧贲门下6cm垂直至大弯侧的联线横行闭合胃体部，近侧胃腔容积约为原胃的30%，按照BMI和HOMA-IR计算转流肠攀的长度，在一定部位离断空肠，远端空肠与近侧胃腔吻合，近端空肠与远段小肠吻合，重建消化道。 胃捆扎胃捆扎用索带捆扎胃底接近贲门处，将胃分隔为近端胃小囊和远端胃，胃小囊成为有效进食容积，带内置硅胶内囊，并与埋入皮下的调节泵连接，通过调节泵的抽水/注水调节内囊的口径，从而实现对输出口大小的调节。三种术式比较三种术式比较胃旁路术胃旁路术 (GBP) 治治愈愈糖糖尿尿病病减肥减肥避免避免终生终生服药服药并发并发症得症得到康到康复复恢复恢

13、复正常正常饮食饮食费用费用低廉低廉伴有伴有的高的高血压、血压、高血高血脂、脂、脂肪脂肪肝得肝得到治到治疗疗GBPGBP手术演变手术演变w上世纪60年代的传统术式：横断胃体，残胃保留较少，残胃空肠吻合口较大，可达12cmw上世纪70年代初期的限制性胃容积术式：采用吻合器将胃分成远近两部分而不切断胃w上世纪80年代后期的小肠功能限制术式：研究Y型小肠肠袢长短对肠道吸收功能的影响机制GBPGBP手术演变手术演变w上世纪90年代微创外科术式：1994年，Wittgrove等实施了第一例腹腔镜Roux-en-Y胃肠旁路术 (LRYGBP)，残胃完全与胃远端分离，残胃容积限制在15-20ml，圆形吻合器行

14、结肠后近端胃空肠侧侧吻合。wLRYGBP的创伤小、恢复快且安全有效，目前在美国被认为是减肥手术的“标准术式”。代谢手术治疗适应症代谢手术治疗适应症wBMI35kg/m2 T2DM亚裔人群wBMI3035kg/m2且有T2DM，生活方式和药物难以控制血糖或合并症wBMI2829.9kg/m2，如果合并2型糖尿病，并有中心性肥胖且符合2条代谢综合征标准代谢手术治疗禁忌症代谢手术治疗禁忌症w明确诊断的1型糖尿病患者w胰岛功能已基本丧失的2型糖尿病wBMI28kg/m2且药物能满意控制血糖的患者手术并发症手术并发症w近期并发症：吻合口瘘、出血、梗阻等w远期并发症：营养不良或缺乏、慢性贫血作用机制作用机

15、制w与体重减轻无关： 意大利热那亚大学医学院Scopinaro等的研究发现： 术后10天内，血糖即可恢复到正常水平，此时尚未发生体重减轻。术后1个月，虽然BMI仍然超出正常标准80，血糖已经恢复正常。 国内武警总医院的临床研究发现： 术后1个月，体重减轻的效果尚不明显时，糖耐量已经明显改善。作用机制作用机制w术后进食减少不是其主要机制 从临床研究的角度，限制摄食量作用最强的减肥手术不是GBP手术，而是AGB，但是AGB对T2DM治疗的有效率(4047)明显低于GBP手术(83)。 动物实验研究的角度，纽约西奈山医院微创外科中心Rubino Francesco研究小组采用GK大鼠(T2DM动物模

16、型)实施保留全胃的转流手术，术后葡萄糖耐量明显改善。作用机制w后肠学说(hindgut hypothesis)：食物刺激诱导肠源性内分泌激素合成和（或）分泌增加，如GLP-1，通过肠-胰岛轴调控胰岛内分泌功能，增加胰岛素的合成和（或）释放，减少胰岛细胞凋亡，改善外周组织对胰岛素敏感性。w前肠学说(foregut hypothesis)：即营养物质避开对胃十二指肠的刺激，减少“胰岛素抵抗因子”等物质的释放。现状国外均国外均用腹腔用腹腔镜实施镜实施国内开国内开腹手术腹手术多，腹多，腹腔镜少腔镜少机制研机制研究较少究较少报道报道全球热全球热点点 国内外的研究证明国内外的研究证明GBPGBP手术是一种

17、有手术是一种有效治疗效治疗2 2型糖尿病的新方法，其治疗机型糖尿病的新方法，其治疗机制尚待进一步深入研究，相信随着基础制尚待进一步深入研究，相信随着基础和临床研究的不断深入，将为和临床研究的不断深入，将为2 2型糖尿型糖尿病的治疗开辟一个崭新的领域病的治疗开辟一个崭新的领域! !2010版中国2型糖尿病防治指南关于手术治疗糖尿病的相关建议手术治疗w对肥胖2型糖尿病手术治疗具有良好的疗效，甚至超过了各种药物w目前我国也已经开展这方面的治疗，增加这一章节的主要目的是在选择手术治疗时要考虑的问题，权衡利弊，掌握好适应症，避免手术扩大化非手术疗法血糖控制不理想 肥胖是2型糖尿病的常见合并症 部分肥胖伴

18、2型糖尿病的非手术减重疗法对长期减重及维持血糖良好控制的效果并不理想手术疗法可有效控制血糖 手术治疗可明显改善肥胖伴2型糖尿病患者的血糖控制 非糖尿病肥胖症患者在接受手术治疗后发生糖尿病的风险也显著下降手术疗法的指南推广 2009年ADA在2型糖尿病治疗指南中正式将减肥手术列为治疗肥胖伴2型糖尿病的措施之一 2011年， IDF正式承认代谢手术可作为治疗伴有肥胖的2型糖尿病的方法 2011年，CDS和中华医学会外科学分会也就代谢手术治疗2型糖尿病达成共识腹腔镜下可调节胃束带术（laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB）术后2年2型糖尿病缓解率60

19、%胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）随访5年，2型糖尿病缓解率83%一一. . 手术方式与疗效手术方式与疗效二. 手术治疗的缓解标准w术后仅用生活方式治疗可使wHbA1c6.5%w空腹血糖7.0mmol/Lw2h血糖10mmol/L三、手术适应证 可考虑行减重/胃肠代谢手术BMI35 kg/m2有或无合并症的T2DM亚裔人群 生活方式和药物治疗难以控制血糖或合并症时BMI 3035 kg/m2且有T2DM的亚裔人群 如果其合并T2DM，并有向心性肥胖 且至少额外的符合2条代谢综合征标准BMI 28.029.9 kg/m2的亚裔人群 且年龄15岁、骨骼发育成熟 按T