双相障碍诊断及治疗进展

1、2022-4-2712022-4-272亚症状躁狂(轻躁狂或情绪高涨) 躁狂抑郁躁狂无症状发作期亚症状抑郁(情绪恶劣)轻躁狂-3-Judd LL,et al.Arch Gen Psychiatry.2002;59( 6):530-7. APA Diagnostic and statistical manual of mental disorder, 1994; Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)双相障碍双相障碍(BPD)(BPD)的概念的概念躁狂/轻躁狂发作与抑郁发作反复间歇交替或循环发作为病程表现的心境障碍未经治疗的BPD症状呈多维度

2、性特点34DSM-IV-TR心境障碍心境障碍双相障碍双相障碍双相双相I型型双相双相II型型环性心境环性心境非特异性双非特异性双相障碍相障碍抑郁障碍抑郁障碍DSM-5双相障碍双相障碍双相双相I型型双相双相II型型环性心境环性心境物质所致双相物质所致双相障碍障碍躯体疾病导致躯体疾病导致双相障碍双相障碍其它特定的双其它特定的双相障碍相障碍抑郁障碍抑郁障碍DSM-5中将双相障碍从心境障碍中独立出来，单独作为一个章节。5 5DSM-IVDSM-IV存在的问题存在的问题l很多患者被划分到NOS类别中；l很多患者存在共病的问题；l人为划为导致就新类别的疾病出现；l不是基于客观证据划分诊断类别，缺乏科学性。D

3、SM-IV采用类别模式（category diagnosis）划分诊断，不同诊断的分界很清晰2022-4-276Thomas et al., 2005; Kerry et al., 2007; Phillips et al., 2012 现有很多神经科学研究证据已经揭示：双相障碍是一类复杂机制的脑病.有强烈需要，将神经科学的研究发现转化到精神疾病诊断分类依据、和个体化治疗系统的依据中，解释疾病的病因及病理过程。基于神经科学研究的精神疾病循证诊治基于神经科学研究的精神疾病循证诊治77 7DSM-5DSM-5的修订原则的修订原则l 临床应用最优化l 以研究证据为指导l 保持前版本的连续性l 在DS

4、M-IV与DSM-5之间的变更程度方面避 免存在制约因素8诊断标准诊断标准A A（DSM-5DSM-5）：）：躁狂和轻躁狂定义的修订躁狂和轻躁狂定义的修订l有一段明显异常并且持续的心境高涨或易激 惹和活动和精力增加l 作为躁狂和轻躁狂的核心症状，活动或精力 的持续增加愈发突出l 症状清单（诊断标准B）基本上没有改变Reprinted with permission from the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition,(Copyright(c)2013). American Psychiatr

5、y Association.All rights reserved.99关于此修订的讨论过程关于此修订的讨论过程l 许多观察性的研究发现，活动/精力增加至少与情绪增高在判断双相躁狂或轻躁狂发作时同等重要；l与双相相关的早期因素分析中，活动/精力增加与双相密切相关：Bauer et al, 1999; Benazzi/Akiskal, 2003;Hantouche, Angst et al, 2003; Benazzi, 2004.l 关于诊断标准A中情绪重要性的质疑逐渐增多 Stanley BTN和STEP-BD研究的数据分析： 1. BTN:发现在具有情绪高涨症状的患者中，活动/精力增加的症

6、状增加了18倍（比值比） 2. STEP-BD: 更高的比值比为27 有趣的是，易激惹对活动/精力的增加预测作用并不大比值比为2.61010双相障碍核心症状总症状数目的关系双相障碍核心症状总症状数目的关系Angst J. Gamma A., et al. Diagnostic criteria for bipolar ity based on an international sample of 5635 patients with DSM-4 major depressive episodes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012; 262: 3-1

7、1.BRIDGE* ：*Bipolar Disorders: Improving Diagnosis, Guidance and Education11 使用一个特征来表示同时存在相反的两极症状 适用于同时存在抑郁发作和躁狂发作 适用于在一定情况下，单相和双相的终生诊断2022-4-2712双相障碍的影像学研究双相障碍的影像学研究证据证据l双相障碍的关键神经系统： 情绪加工与管理环路-以杏仁核（情绪感知）-前额叶（情绪管理）为中心的环路。该环路的活动与连接发生改变，可能是双相障碍情绪加工紊乱的基础。 奖惩系统：主要包括腹外侧前额叶、眶额、腹侧纹状体。Phillips et al., Am J

8、Psychiatry. 2014, in pressPhillips et al., Am J Psychiatry. 2014, in press2022-4-2713Hulvershorn et al., Biol Psychiatry. 2012, 71(7):603-10.面部表情识别时，双相障碍患者在抑郁、躁狂与稳定期时均出现了杏仁核区域过强的激活。2022-4-2714Lawrence et al., Biol Psychiatry. 2004, 55(6):578-87.愉悦表情刺激下，双相障碍患者较单相抑郁患者与健康对照出现了更强的皮层下与腹侧前额叶皮层区域的激活。2022-4

9、-2715n为精神疾病中治疗最复杂有效n心境稳定剂为基础治疗药物n所有的精神药物（除兴奋剂）均被用于双相障碍治疗n某些非精神药物的增效剂n抗抑郁剂的慎用及使用技巧n治疗结果的双面性：有效、恶化16* p 0.001 p 0.05Zurich Cohort，n=4061959-1997未治疗 vs. 治疗的死亡率比较: F Angst et al, Journal of Affective Disorders 68 (2002) 167181172022-4-2718分期治疗目标治疗时间急性期控制症状缩短病程预防复燃或恶化6-8周巩固期防止症状复燃促使社会功能恢复抑郁：4-6月躁狂：2-3月维持

10、期防止复发维持良好社会功能提高患者生活质量2-3年中国双相障碍防治指南美国美国FDAFDA批准的躁狂治疗药物批准的躁狂治疗药物年代药物附加适应证1970锂盐维持治疗1973氯丙嗪无1994双丙戊酸盐无2000奥氮平辅助、混合发作、激惹、维持治疗2003利培酮辅助、混合发作2004喹硫平辅助2004齐哌西酮伴有或不伴精神病的混合发作2004阿立哌唑混合发作、维持治疗2004卡马西平混合发作19数据来源：数据来源：http:; http: ; Http: www.pmda.go.jp english注册信息双相障碍I型躁狂发作双相障碍抑郁发作双相I型混合发作双相I型维持治疗奥

11、氮平CFDA（中国）FDA（美国）OFCPMDA（日本）喹硫平CFDAFDA利培酮CFDAFDA阿立哌唑CFDAFDA齐拉西酮CFDAFDA氨磺必利CFDAFDA美国未上市氯氮平CFDAFDA20荟萃分析或重复双盲(DB), 包含一个安慰剂组的随机对照试验 (RCT)1级证据至少一项DB-RCT, 包含安慰剂或活性药物对照组2级证据前瞻性非对照试验, 包含有10个或更多的受试者3级证据轶事报道或专家意见4级证据1级和2级 的证据+临床支持, 用于疗效和安全性评价一线3级或以上的证据+临床支持, 用于疗效和安全性评价4级或以上证据+临床支持, 用于疗效和安全性评价1级或2级证据, 但缺乏疗效不推

12、荐二线三线Yatham LN, et al., Bipolar Disorder, 2013 Feb;15(1):1-44证据标准推荐治疗2122评估安全性和功能恢复，选择治疗评估安全性和功能恢复，选择治疗非药物治疗、非药物治疗、非一线药物治疗非一线药物治疗接受接受LI或或DVP两药联合两药联合一线药物治疗一线药物治疗两药联合两药联合（Li或或DVP+AAP）AAPLi或或DVP联合联合AAP或或换药至换药至AAP联合联合Li或或DVP或或换药成换药成Li或或DVP换其中一种两种至换其中一种两种至其他一线药物其他一线药物换其中一种或两种换其中一种或两种至其他一线药物至其他一线药物考虑再联合一种

13、二考虑再联合一种二、三线药物或换药、三线药物或换药至二、三线药物或至二、三线药物或ECT考虑联合其他药物考虑联合其他药物CANMAT Guideline: Update 2013.22等级急性躁狂发作推荐药物一线单药：Li、DVP或AAP联合治疗：Li或DVP+AAP二线单药：卡马西平、氟哌啶醇或ECT联合治疗：Li+DVP三线单药：氯丙嗪、氯氮平、奥卡西平、他莫昔芬等联合治疗：Li或DVP+氟哌啶醇、Li+卡马西平等不推荐 单药：加巴喷丁、托吡酯、拉莫三嗪等联合治疗：RIS+卡马西平、OLZ+卡马西平推荐药物推荐药物CANMAT Guideline: Update 2013.2324已获躁狂

14、治疗适应证的非典型抗精神病药疗效已获躁狂治疗适应证的非典型抗精神病药疗效Keck PE, et al. Am J Psychiatry 2003;160:16511658; 2. Sachs G, et al. J Psychopharmacol 2006;20:536546; 3. McIntyre RS, et al. Bipolar Disord 2009;11:673686; 4. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 1999;156:702709;5. Bowden C, et al. J Clin Psychiatry 2005;66:111-121;

15、6. McIntyre RS, et al. Eur Neuropsychopharmacol2005;15:573585; 7. Khanna S, et al. Br J Psychiatry 2005;187:229234; 8. Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry 2004;161:10571065; 9. Keck PE, et al. Am J Psychiatry 2003;160:741748; 10. Potkin SG, et al. J Clin Psychopharmacol 2005;25:301310.利培酮利培酮齐拉西酮齐拉

16、西酮有效率有效率(%)(%)安慰剂安慰剂数据来源于阳性结果的、独立3周、安慰剂对照的非典型抗精神病药治疗双相躁狂研究，不允许交叉研究间的对比新型抗精神病药单药治疗躁狂发作具有良好疗效01020304050607080阿立哌唑阿立哌唑阿莫沙平阿莫沙平5 5 6 6 4 4 13 3 5 7 6 NNT 奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平ARI1ARI2ZIP9ZIP10ASN3OLZ4OLZ3QTP5QTP6RIS7RIS81. Vieta E, et al. Am J Psychiatry 2008;165:13161325; 2. Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry

17、 2002;59:6269; 3. Sachs G, et al. Bipolar Disord 2004;6:213223 4. Sachs GS, et al. Am J Psychiatry 2002;159:11461154; 5. Yatham LN, et al. Br J Psychiatry 2003;182:141147. 数据来源于阳性结果的、独立的对照的非典型抗精神病药与心境稳定剂联合治疗，用于治疗双相躁狂的研究，不允许交叉研究间的对比50% reduction YMRS total score, except in Sachs et al. 2002, where da

18、ta refers to patients much improved/very much improved on CGI-ILi = Lithium; Val = valproate ; Carb = carbamazepine ; MS = mood stabilizer安慰剂安慰剂+ +心境稳定剂心境稳定剂0102030405060708090100阿立哌唑阿立哌唑 + + Li/ValLi/Val1 1终终点点时时的的缓缓解率解率(%)当非典型抗精神病药联合心境稳定剂时，疗效进一步增加 25% 7 5 5 5 6 NNT奥氮平奥氮平 + + Li/ValLi/Val2 2喹硫平喹硫平

19、+ + Li/ValLi/Val3 3利培酮利培酮 + + Li/ValLi/Val4 4利培酮利培酮 + + Li/Val/CarbLi/Val/Carb5 525奥氮平单药治疗的疗效奥氮平单药治疗的疗效: :各项研究中改善躁狂评分各项研究中改善躁狂评分1. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 1999;156(5):702-709. 3. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2002;159(6):1011-1017. 2. Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry 2000;57(9):841-849.

20、 4. Zajecka JM, et al. J Clin Psychiatry 2002;63(12):1148-1155.* Zajecka研究使用源自 SADS-C 的躁狂评分; 其他研究使用YMRS量表评分-16-14-12-10-8-6-4-20p =0.019-10.26*-4.88-14.78 *n=7014.9 mgn=66n=5416.4 mgp0.001-13.36 *-14.8-17.2 -10.39n=12517.4 mgn=602115 mgn=5514.7 mgn=1231401 mg-8.13n=56p=0.028-18躁狂平均分的变化*3 周14 周23 周33

21、 周4奥氮平安慰剂丙戊酸钠p=NS改善26P=0.574P=0.047EMBLEM是一项前瞻性、多中心、观察性研究，包括14个欧洲国家的3684例躁狂或混合发作的双相患者，研究分为2个阶段急性期12周和维持期24个月；该项研究中比较了奥氮平单药和利培酮单药的疗效治疗6周后，奥氮平组和利培酮组YMRS评分均获得改善，2组间无显著差异治疗6周后，奥氮平组HAMD-5评分改善显著优于利培酮组Novick D, et al. Int Clin Psychopharmacol 2010;25:257-63.27YMRSYMRS评分改变评分改变Tohen M et al, Arch Gen Psychia

22、try 2002; 59: 62-69.奥氮平+丙戊酸盐/锂盐 Vs. 安慰剂+丙戊酸盐/锂盐(6周)p=0.01p=0.002(天)(YMRS12)奥氮平+丙戊酸盐/锂盐 安慰剂+丙戊酸盐/锂盐2829Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-1530Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-1531Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15奥氮平在奥氮平在YRMSYRMS总分改善、脱落率以及有效率都显著优于对照组总分改善、脱落率以及有效率都显著优于对照组32Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1

23、306-1533Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15综合评价：奥氮平是治疗双相躁狂综合评价：奥氮平是治疗双相躁狂的最优选药物之一的最优选药物之一接受度分级疗效分级评估安全性和功能恢复，选择治疗评估安全性和功能恢复，选择治疗DVP联合联合SSRI或或BUP,添加或换药至添加或换药至Li、LAM或或QUE一线药物一线药物治疗治疗LiLAM添加其他一线药物或添加其他一线药物或换药至其他一线药物或换药至其他一线药物或替换其中一种或两种药物替换其中一种或两种药物使用其他可选一线或二线药物取代其中一使用其他可选一线或二线药物取代其中一种或两种药物种或两种药物考虑考虑ECT

24、、三线药、三线药物或其他药物物或其他药物OLZ、RIS、ARI或或ZIP未用药未用药Li/DVP+SSRI/BUPQUEOLZ+SSRILi+DVP联合联合SSRI、Li或或LAM，换药至换药至Li、LAM或或QUECANMAT Guideline: Update 2013.34等级急性抑郁发作推荐药物一线单药：Li、LAM或QUE联合治疗：Li或DVP+SSRI、奥氮平+SSRI、Li+DVP、Li或DVP+BUP二线单药：DVP、鲁拉西酮联合治疗：QUE+SSRI、莫达非尼、Li或DVP+LAM、Li或DVP+鲁拉西酮三线单药：卡马西平、奥氮平、ECT联合治疗：Li+卡马西平、Li+普拉克

25、索、Li或DVP+文拉法辛、Li+MAOI等不推荐单药：加巴喷丁、ARI、ZIP联合治疗：加ZIP、加左乙拉西坦推荐药物推荐药物CANMAT Guideline: Update 2013.35J Clin Psychopharmacol. 2010 Oct;30(5):579-9036MADRS意义意义相关治疗研究相关治疗研究-9.5909.59有利于药物有利于药物治疗治疗有利于有利于安慰安慰剂对照剂对照阿立哌唑阿立哌唑 5-30 mg/day小计小计拉莫三嗪拉莫三嗪 50 mg/day300 小计小计拉莫三嗪拉莫三嗪200 mg/day100-400 mg/day小计小计锂盐锂盐 600-1

26、800 mg/day小计小计l奥氮平奥氮平 5-20 mg/d 小计小计l奥氮平奥氮平 + 氟西汀氟西汀 6-12/25-50 mg/d小计小计帕罗西汀帕罗西汀 20/40 mg/day小计小计喹硫平喹硫平 300 mg/day小计小计喹硫平喹硫平 600 mg/dayThase et al 2006 Calabrese et al 2005McElroy et al 2010 Young et al 2010 小计小计合计合计P=0.236P=0.091P=0.089P=0.0245P=0.004P=0.000P=0.554P=0.000P=0.000P=0.000有利于药物有利于药物有利于

27、有利于安慰剂安慰剂研究研究Thase et al 2008 Calabrese et al 1999 Calabrese et al 1999 Calabrese et al 2008 Young et al 2010Tohen et al 2003 Tohen et al 2003 McElroy et al 2010 Thase et al 2006 Calabrese et al 2005 McElroy et al 2010 Young et al 2010 Suppes et al 2010J Clin Psychopharmacol. 2010 Oct;30(5):579-9037

28、Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-8838奥氮平、奥氟合剂或安慰剂治疗双相奥氮平、奥氟合剂或安慰剂治疗双相I I型型抑郁抑郁疗效疗效比较比较ITT; MMRM*P0.001 vs placebo for olanzapine and OFC P0.05 vs olanzapine for OFCOFC, olanzapine-fluoxetine combination*蒙哥马利抑郁量表 总分变化-20-15-10-50876543210周数安慰剂 (n=355)奥氮平 (n=351)奥氟合剂(n=82)*l 奥氮平平均剂量9.7 mg/dl 奥氟合剂奥氮平的平均剂量7.4 mg/d、氟西汀平均剂量39.3 mg/dArch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-8839Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-8840Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-8841困卷体重增加食欲增加头痛口干精神紧张神经衰弱失眠腹泻恶心Arch