药物新剂型与新技术教案

1、 20142015学年春季学期 课程名称：药物新技术与新剂型适用专业：制药工程 授课班级：2012级 教师姓名：苏适 绥化学院教务处制绥化学院本科教学工作规程（节选）第五章 备课与课程设计第十六条 备课与课程设计是开展教学活动前的重要准备工作，是保证教学质量的重要前提。任课教师应对教学大纲和教材进行深入钻研，查阅相关文献资料，认真进行备课与课程设计。第十七条 任课教师应结合学生实际和课程特点，认真组织教学内容和设计教学方法，并按照绥化学院教案的要求形成详略得当的教案。备课教案是教学大纲的实施细则，它包括教学基本内容（包括基本概念、基本理论和基本技能）和基本要求（包括难点和重点），必要的案例或例

2、题，学生课外训练题目以及课堂讲解方案等，除此之外还应简要介绍学科发展史和最新研究成果等。第十八条 课程设计是教师进行课程教学的重要过程，一个好的课程设计对提高教学效果起着十分重要的作用。课程设计是教师实现教学目标的具体实施方案，它应包括教学目标（学生获得的知识或能力）、教学方案（合理构思）、教学手段（现代化设备与技术）、教学分析（效果预测与反馈）等。第十九条 任课教师都应该结合课程的特点进行必要的课程设计。任课教师在进行课程设计时应重点考虑三个方面：（1）具有实践性。课程设计不要只局限于书本知识的教学，要尽可能与社会实际或生产实践相结合，要注重对学生能力的培养，充分发挥案例式教学的作用。（2）

3、具有知识性。课程设计除了要具有趣味性和可操作性之外，要有很强的知识性，要紧紧围绕教学计划和教学大纲规定的教学目标进行设计，充分利用现代化的科学知识和技术手段实现课程设计。（3）具有多元性。课程设计要坚持以学生为本、因材施教的原则，提倡多目标设计，及时收集学生对教学效果的反馈意见并及时调整设计方案。第二十条 任课教师在开课前至少写出本学期课程的1/2备课教案和部分重要教学内容的课程设计方案，经课程负责人或专业负责人审查合格后方可实施。绥化学院课程教学周历（20142013学年 春季学期）课程名称：药物新技术与新剂型 课程类别：专业选修 教师所在系：食品与制药工程学院 教师姓名：苏适授课时数：周4

4、学时 共36学时 授课对象：食品与制药工程学院 制药工程2010级1、2班 学生数：59 周次教 学 内 容教学形式学时课外教学环节教学形式学时1第1章 绪论第一节 概述第二节 剂型的发展历史第三节 制剂研究的基础理论课堂讲授4辅导/答疑12第2章 固体分散技术第一节 固体分散技术概述第二节 固体分散剂载体材料第三节 固体分散体的类型第4节 固体分散体的制备方法第5节 固体分散体的速释与缓释原理第6节 固体分散体的物相鉴定课堂讲授4辅导/答疑13第3章 包合技术第一节 包合技术概述第二节 包合材料第三节 包合物的制备方法第四节 包合物的验证课堂讲授4辅导/答疑14第四章 微囊与微球制备技术第一

5、节 微囊概述第二节 微囊制备第三节 影响微囊质量的因素课堂讲授4辅导/答疑15第五章 纳米粒与亚微粒制备技术课堂讲授4辅导/答疑16第六章 缓释、控释制剂课堂讲授4辅导/答疑17第七章 靶向制剂课堂讲授4辅导/答疑18第八章 透皮给药制剂课堂讲授4辅导/答疑19第9章 生物技术制剂课堂讲授4辅导/答疑1注：1、课外教学环节的教学形式包括：作业、辅导等。2、本周历由任课教师填写四份：一份教师自用；一份交系办公室；另一份交教务科存查；一份送督导组。3、所有栏目要认真填写，并且双面打印。课程名称药物新技术与新剂型授课专业制药工程年级2012级课程代码课程类型必修课公共课（ ）；专业课（ ）选修课公共

6、课（ ）；专业课（）教学目标掌握固体分散技术、包合技术、微型包囊技术及其固体分散体速释和缓释的原理、制备方法等；将药物制成注射用纳米粒后，具有的优势。熟悉固体分散体类型、载体材料、包合物的包合材料及微囊的囊材；液中干燥法制备微囊；微囊中药物释放的机理及影响因素；W/O型乳剂是目前抗癌药物运至淋巴最有效的剂型。了解固体分散体的物相鉴定、包合物的验证、微囊制备方法等授课方式课堂讲授（ ）；实践课（ ）考核方式开卷笔试课程教学总学时数36学分数2学时分配课堂讲授 36学时；实践课 0 学时教材名称药物新剂型与新技术作 者刘素梅出版社及出版时间化学工业出版社2011.7指定参考书药剂学药剂学作者崔德福

7、梁文权出版社及出版时间人民卫生出版社2008.11科学技术文献出版社2005年授课教师苏适职 称讲师单 位食品与制药工程学院授课时间201-2015春季学期注：表中（ ）选项请打“”。周 次第 1 周，第 1 次课编写时间2013年2月章节名称第一章 绪论授课方式课堂讲授（），实践课（ ）教学时数2时间分配授课要点教学重点和难点重点：药物、药物剂型及药物制剂的概念难点：药物剂型分类教学内容第一节 概述一、概念1药剂学Pharamceutics：是指研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用的综合性技术科学。2制剂学：研究药物制剂生产工艺理论的科学。3调剂学：研究方剂的配制、

8、服用等有关技术和理论的科学。4药物durgs：是指原料药，即用以防治人类和动物疾病以及对机体生理机能有影响的物质。可分为三大类：中药与天然药物；化学药物（包括抗生素）；生物技术药物。1）中药traditional Chinese medicine：指我国经典著作收载的，为中医师传统使用的药材和饮片2）生物技术药物biotechnical durgs:指通过生物技术获得的药物，主要包括重组细胞因子药物、重组激素类药物、重组溶栓药物、基因工程疫苗、治疗性抗体和基因药物等。5药物剂型（剂型dosage forms）:预防、诊断及治疗疾病用的药物在供临床应用以前必须制成一定的形式。如片剂、注射剂6药物

9、制剂（制剂preparations）:一种药物按照一定的质量标准，制成某一剂型，所得的具体药品。如葡萄糖注射液。授课要点教学内容二、药物剂型的作用1药物剂型可改变药物的作用性质多数药物剂型改变后作用性质不变，硫酸镁口服是泻下药；注射能解痉和镇静作用。2药物剂型可改变药物作用速度注射剂、吸入剂属速效剂型，缓释控释属长效剂型。3药物剂型可改变药物的毒副作用芸香草制成汤剂治疗咳喘病有恶心呕吐，改成气雾剂药效快，副作用小，服用剂量减少。4有些药物剂型可产生靶向作用静脉注射乳剂、静脉注射脂质体乳剂。5有些剂型影响疗效因药物的晶形及颗粒大小。三、药物剂型的分类1按形态：液体剂型；固体剂型；半固体剂型；气体

10、剂型 2按分散系统：真溶液类剂型；胶体溶液了剂型；乳浊液类剂型；混悬液类剂型；气体类剂型；固体类剂型；微粒分散类剂型3按给药途径：胃肠道给药剂型；非胃肠道给药剂型4按制备方法：将主要的制备工序相同的剂型列为一类注射剂与滴眼剂需采用灭菌方法或无菌操作法制备（无菌制剂）第二节 剂型的发展简史一、发展第一代（传统剂型）：简单加工供口服、外用，如丸、散、膏、丹 第二代（常规剂型）：随临床用药的需要，给药途径的扩大，工业的机械化、自动化。如片剂、注射剂、胶囊剂、气雾剂 第三代（缓释控释剂型，速度性控释）：以疗效仅与体内药物浓度有关，而与给药时间无关这一概念为基础。如缓释、控释给药系统第四代（靶向剂型，方

11、向性控释）：欲使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞提高疗效并降低全身毒副作用。释药的给药系统。授课要点教学内容第五代（时间脉冲剂型，时间性控释）：反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的自调试给药，即在发病高峰时期在体内自动第六代（随症调控式个体化给药剂型）：随症调控式个体化给药系统又分为智能调控和自调式脉冲二、中医药数千年历史“神农尝百草，始有医药”咀嚼-新鲜药材捣碎修治、加工成型汤剂：中国应用最早的剂型之一唐新修本草我国第一部，世界最早的国家药典明李时珍本草纲目1892种，剂型61种，附方1109种本次课程采用的教学手段（启发式、讨论式、研究式等教

12、学方法及教学仪器设备）采用启发式教学手段思考题或作 业1药物剂型的作用？2第五代剂型为时间脉冲剂型？3药物、药物剂型、药物制剂的概念？参考文献药剂学梁文权主编 科学技术文献出版社2005周 次第 1 周，第 2 次课编写时间2013年2月章节名称第一章 绪论授课方式课堂讲授（），实践课（ ）教学时数2时间分配授课要点教学重点和难点重点药物、药物剂型及药物制剂的概念难点药物剂型分类教学内容二、新中国成立后1颗粒剂、片剂、涂膜剂、膜剂、气雾剂、注射剂2近20年对新剂型的研究，攻关中国药典2000年版一部收载中药制剂459种，单味药及其制剂已有300种可进行含量测定：高效液相色谱法109种；气相色谱

13、法9种；薄层扫描法55种；分光光度法和比色法44种；其他83种3九十年代以来，随着分子药理学、细胞药物化学、生物药物分析、药物分子遗传学及系统工程学的发展、渗入。4注射剂新技术新剂型方面品种的开发，混合溶剂的运用，新附加剂选择和新工艺技术的研究5工艺设备研究方面塑料安瓿，无毒聚氯乙烯输液袋的使用注射剂全自动洗瓶灭菌机磁力控制安瓿真空灌封机层流式高效空气滤过净化器授课要点教学内容全自动高压蒸汽灭菌机辐射灭菌设备静电滤过灭菌设备印字、装盒、贴签、包装联动机自动光电安瓿检查机微粒分析仪设备的使用，降低劳动程度，提高生产效率及质量。6生产技术方面（亦应用新技术、新工艺）压片机、手动、193366冲包衣

14、锅包衣、流化床包衣也实现了全自动化电脑程控薄膜包衣高效胶囊填充剂，出现了肠溶胶囊、双层胶囊、直肠胶囊、阴道用胶囊、骨架胶囊、缓释、控释胶囊7辅料、工艺、设备方面：填充剂：可压性淀粉黏合剂：聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素崩解剂：低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮粉末直接压片：微晶纤维素、微粉硅胶8新剂型研究方面：1）缓释与控释制剂：发展快，以口服居多2）骨架型片剂：溶蚀性骨架片凝胶性骨架片不溶性骨架片3）胃滞留型制：胃膨胀型胃漂浮型胃黏附型4）渗透泵型片剂；单室；二室或多室5）经皮吸收制剂促渗剂离子导入法；6）黏膜给药制剂；鼻黏膜、眼黏膜、口腔黏膜（舌下、口含、颊用）、阴道、子宫授课要

15、点教学内容7）靶向给药制剂静脉乳剂、复合乳剂、微球制剂、纳米囊制剂、纳米粒制剂制剂新技术涉及范围广，内容多，本章仅对目前在制剂中应用较成熟、且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论。内容主要有固体分散技术，包合技术，纳米乳与亚纳米乳，微囊与微球，纳米囊与纳米球，脂质体的制备技术本次课程采用的教学手段（启发式、讨论式、研究式等教学方法及教学仪器设备）采用启发式教学手段思考题或作 业1骨架型片剂包括？2辅料、工艺、设备方面研究状况？参考文献药剂学梁文权主编 科学技术文献出版社2005周 次第 2 周，第 1 次课编写时间2013年2月章节名称第二章 制剂新技术-固体分散技术授课方式课堂讲授

16、（），实践课（ ）教学时数2时间分配授课要点教学重点和难点重点固体分散体的特点难点固体分散体常用的载体教学内容第一节 固体分散技术概述一、固体分散体：指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系。或说难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。二、固体分散技术：将药物制成固体分散体所用的制剂技术，称或说难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。三、固体分散体的主要特点1载体使药物处在高度分散状态2强亲水性载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，从而提高药物的相对生物利用度；难溶性载体可

17、延缓或控制药物释放；肠溶性载体可控制药物于小肠释放3利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化4载体可掩盖药物的不良气味和刺激性5使液体药物固体化6药物分散状态的稳定性不高，久贮易老化7滴丸为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类受限四、固体分散技术主要适用于1难溶性药物增加溶出，提高相对生物利用度2制备缓释、控释制剂第二节 载体材料载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。授课要点教学内容（一）水溶性载体材料常用的有高分子聚合物、表

18、面活性剂、有机酸、糖类以及纤维素衍生物。1聚乙二醇类（PEG） 具有良好的水溶性（123），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常用的是PEG 4 000和6000。它们的熔点低（5063），毒性较小，化学性质稳定（但180以上分解），能与多种药物配伍。当药物为油类时，宜用PEG12 000或6 000与20 000的混合物。采用滴制法成丸时，可加硬脂酸调整其熔点。2聚维酮类（PVP） 为无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定（150变色），易溶于水和多种有机溶剂，对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。PVP类的规格有：PVPk15（平均

19、分子量Mav约1 000）、PVPk30（Mav约4 000）及PVPk90（Mav约360 000）等。3表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用泊洛沙姆188（poloxamer 188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。4有机酸类 该类载体材料的分子量较小，如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物。5糖类与醇类 作为载体材料的糖类常用的有壳聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨

20、醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。6纤维素衍生物 如羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。（二）难溶性载体材料1纤维素类 常用的如乙基纤维素(EC)，其特点是溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。授课要点教学内容2聚丙烯酸树脂类 含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无

21、害，广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。3其他类 常用的有胆固醇、b-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体，亦可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。（三）肠溶性载体材料1纤维素类 常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP-50、HP-55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。其中以药物-EC-HPMCP（1:1:2）固体分散体具有

22、理想的缓释肠溶作用。2聚丙烯酸树脂类 常用Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产II号及III号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。本次课程采用的教学手段（启发式、讨论式、研究式等教学方法及教学仪器设备）采用启发式教学手段思考题或作 业1、载体材料的分类？2、固体分散体特点？3、PEG、PVP属于什么载体材料？4、EC、CAP属于什么载体材料？参考文献药剂学梁文权主编 科学技术文献出版社2005周 次第 2 周，第 2 次课编写时间2013年2月章节名称第二章 制剂新技术-固体

23、分散技术授课方式课堂讲授（），实践课（ ）教学时数2时间分配授课要点教学重点和难点重点固体分散体类型难点熔融法、溶剂法固体分散体技术教学内容第三节 固体分散体的类型按药物在固体分散体中的分散状态分类一 简单低共熔混合物 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共 熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。二 固态溶液 药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型。三 共沉淀物 共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料以

24、适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。常用载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。第四节 固体分散体的制备方法药物固体分散体的常用制备方法有6种。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。一、熔融法 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。授课要点教学内容本法的关键是需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速

25、形成而得到高度分散的药物，而非粗晶。本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等二、溶剂法 溶剂法亦称共沉淀法。将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95乙醇、丙酮等。本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材料，如PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等三、溶剂-熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却

26、处理。本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等，但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用于熔融法的载体材料均可采用四、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。可连续生产，溶剂常用C1C4的低级醇或其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等。常用的载体材料为PVP类、PEG类、b环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等五、研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体

27、。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。六、双螺旋挤压法本法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。第五节 固体分散体的速释与缓释原理一、速释原理1药物的高度分散状态（1）分子状态分散（2）胶体、无定形和微晶等状态分散2载体材料对药物溶出的促进作用（1）载体材料可提高药物的可润湿性（2）载体材料保证药物的高度分散性（3）载体材料对药物有抑晶作用授课要点教学内容二、缓释原理药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。

28、其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢第六节 固体分散体的物相鉴定药物与载体材料制成的固体分散体，可选用下列方法进行物相鉴定，必要时可同时采用几种方法。1溶解度及溶出速率2热分析法3X射线衍射法4红外光谱法5核磁共振谱法本次课程采用的教学手段（启发式、讨论式、研究式等教学方法及教学仪器设备）采用启发式教学手段思考题或作 业1固体分散体的制备方法？2固体分散体的类型？3固体分散体存在的主要问题是什么？4制备固体分散体，若药物溶解于熔融的载体中呈分子状态分散者则为？参考文献药剂学梁文权主编 科学技术文献出版社

29、2005周 次第 3 周，第 5 次课编写时间2013年3月章节名称第三章 制剂新技术-包合技术授课方式课堂讲授（），实践课（ ）教学时数2时间分配授课要点教学重点和难点重点包合物概念及分类难点常用的饱和材料b-CYD教学内容第一节 概述 包合技术在药剂学中的应用很广泛。一、包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。这种包合物是由主分子（host molecules）和客分子（guest molecules）两种组分组成，主分子即是包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，形成分子囊（molecular ca

30、psules）。药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。二、被包合的有机药物应符合下列条件之一：1药物分子的原子数大于5；2如具有稠环，稠环数应小于5；3药物的分子量在100400之间；4水中溶解度小于10g/L，熔点低于250。5无机药物大多不宜用环糊精包合。三、药物作为客分子经包合后的特点1提高了药物的溶解度、稳定性和生物利用度和改善药物的吸收2液体药物可粉末化，防止挥发性成分挥发3掩盖药物的不良气味或味道4调节药物的释放速率5降低药物的刺激性与毒副作

31、用授课要点教学内容四、包合物的分类1根据主分子的构成：多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；2根据主分子形成空穴的几何形状：管形包合物、笼形包合物和层状包合物。包合物的稳定性主要取决于两组分间的Vander Waals力五、组成式：可用(H)n(G)m表示，其中H和G分别表示主分子和客分子组分，n为每一个单位中H的分子数，m为每一个单位空穴所能容纳G分子的最大数目。包合物的稳定性主要取决于两组分间的Vander Waals力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全

32、被客分子占据，主、客分子数之比可以变动六、包合技术发展前沿（了解）1难溶性药物如前列腺素E2：包合后溶解度并可制成注射用的粉末2盐酸雷尼替丁有不良臭味，包合后病人用药的顺应性。第二节 包合材料一、常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。本节介绍目前在制剂中常用的环糊精及其衍生物二、环糊精（cyclodextrin，CYD） 1 CYD系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶（cyclodextrin glucanotransferase）作用后形成的产物，是由612个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物2 CYD性质：为水溶性的非还原性白色结晶

33、性粉末，结构为中空圆筒形，孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。3常见有 a、b、g CYD三种，它们分别由6、7、8个葡萄糖分子构成4三种CYD中以b-CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为20、40、60、80、100时，其溶解度分别为18.5、37、80、183、256 g/L。可利用bCYD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。表16-2 b-CYD在不同混合溶剂中的溶解度（g/L） 温 度/ 25 50有机溶剂/ml 0 500 1000 0 500 1000水/ml 1000 500 0 1

34、000 500 0有机溶剂甲醇 18.5 3.0 1.0 40 12 1乙醇 18.5 16 1.0 40 41 1丙醇 18.5 17 1.0 40 53 6的水溶液，分子中含游离羧基，其相对含量决定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH值。用做囊材时可单独使用，用量一般为30g/L，也可与明胶配合使用。授课要点教学内容 乙基纤维素：EC化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解故对强酸性药物不适宜。 甲基纤维素： MC用做微囊囊材的用量为1030 g/L， 羟丙甲纤维素： HPMC能溶于冷水成为粘性溶液，不溶于热水，长期贮存稳定，有表面活性

35、，表面张力为（4256）10- 5 N/cm。亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮（PVP）等配合作复合囊材。3） 合成高分子囊材 作囊材用的合成高分子材料有生物不降解的和生物可降解的两类。生物不降解、且不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。生物不降解、但在一定pH条件下可溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。近年来，生物可降解的材料得到了广泛的应用，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌断共聚物（PLA-PEG）、-己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，其特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。本次课程采用的教学手段（启发式、讨论式、研究式等教学

36、方法及教学仪器设备）采用启发式教学手段思考题或作 业1对囊材的一般要求是？2药物微囊化的目的？3最常用的天然高分子囊材有？4微囊的囊心物包括？参考文献药剂学梁文权主编 科学技术文献出版社2005周 次第 4 周，第 8 次课编写时间2013年3月章节名称第四章 制剂新技术-微囊与微球制备技术授课方式课堂讲授（），实践课（ ）教学时数2时间分配授课要点教学重点和难点重点制备微囊的方法难点复凝聚法的成囊条件教学内容第二节 微囊制备归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类一、物理化学法本法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法（phase separation）。其微囊

37、化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步相分离法分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。1单凝聚法（simple coacervation） 是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法，在相分离法中较常用的一种方法。1）机理：是可逆的2）工艺：如以明胶为囊材的左炔诺孕酮-雌二醇微囊，将左炔诺孕酮与雌二醇混匀，加到明胶溶液中混悬均匀，加入硫酸钠溶液（凝聚剂），形成微囊，再加入稀释液，即Na2SO4溶液，其浓度由凝聚囊系统中已有的Na2SO4浓度（如为a）加1.5（即(a+1.5)），稀释液体积为凝聚囊系统总体积的3倍

38、，稀释液温度为15。所用稀释液浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。得粒径在1040mm的微囊占总重量95以上，平均体积径为20.7mm。3）成囊条件：（1）凝聚系统的组成：（2）明胶溶液的浓度与温度（3）药物及凝聚相的性质（4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：（5）交联固化授课要点教学内容2复凝聚法（complex coacervation） 系使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。可作复合材料的有：明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸

39、、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。现以明胶与阿拉伯胶为例，说明复凝聚法的基本原理。将溶液pH值调至明胶的等电点以下使之带正电（pH 4.04.5时明胶带的正电荷多），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加入甲醛交联固化，洗去甲醛，即得。如氯贝丁酯复凝聚微囊。3溶剂-非溶剂法（solvent-nonsolvent） 是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水性药物可与囊材溶液混合，亲水性药物不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。然后加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度而从溶液中分离，除去有机溶剂即得。4改变温度法 本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。使用聚异丁烯（PIB，Mav=3.8105）作稳定剂可减少微囊间