非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散文档

1、肺癌的5年生存率19639%2005 15.9%Reminder 5-YS: 乳腺癌乳腺癌: 70%结肠癌结肠癌: 50%Spaggiari, ESTS meeting 2006预后不佳Spaggiari, ESTS meeting 2006仅少部分可以手术完整切除肿瘤缺乏有效的筛查手段许多患者在诊断时已经是晚期 治疗后发生转移的几率很高完全性手术切除 （complete resection） 所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织阴性 行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括6组淋巴结，其中3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，3组来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴

2、结 分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能有结外侵犯 最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC辅助化疗 预后因素根据摘除不同淋巴结数分组的I期患者生存期A minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracyA minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracy淋巴结情况与生存期(#P7604)1.00.80.60.40.20.01020304050600 Nodes

3、examined1-3 Nodes examined11-16 Nodes examined% 生存期月不完全性手术切除（ incomplete resection） 切源肿瘤残留 纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯 淋巴结阳性但不能切除（R2） 胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性不确定手术切除 （uncertain resection） 所有切源镜下阴性，但出现下述4种情况之一者： 淋巴结清扫没有达到上述要求； 最高纵隔淋巴结阳性但已切除； 支气管切源为原位癌； 胸膜腔冲洗液细胞学阳性（R1 cy+）。切缘阴性（切缘阴性（R0）切缘阳性（切缘阳性（R1，R2）切缘阳性（切缘阳性（R1，R2）

4、切缘阴性（切缘阴性（R0）观察观察或或高危患者化疗（高危患者化疗（3类）类）手术切除手术切除化疗（化疗为化疗（化疗为3类）类）或或化放疗（化放疗（2B类）类） 化疗（化疗为化疗（化疗为3类）类）或或放疗（放疗（2B类）类）观察观察或或化疗（化疗（2B类）类）手术切除化疗手术切除化疗或或化放疗化疗化放疗化疗术中发现IA期期T1，N0IB期期T2，N0术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗NSCL-3IIA，II期期T1-2，N1切缘阴性（切缘阴性（R0）切缘阳性（切缘阳性（R1，R2）无不良因素无不良因素有不良因素有不良因素化疗（化疗（1类）类）化疗（化疗（1类）类）或或化放疗（化放疗（2B类）化疗类

5、）化疗手术切除化疗手术切除化疗或或化放疗化疗化放疗化疗术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗NSCL-3IIIA期期T1-2， N2切缘阴性切缘阴性（R0）切缘阳性切缘阳性（R1，R2）化疗（化疗（1类）类）纵隔放疗纵隔放疗放化疗化疗放化疗化疗NSCL-3术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗 关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，辅助化疗可以为患者带来益处以往关于辅助化疗在NSCLCNSCLC中的运用仍然具有争议，直到最近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？早期有关NSCLC的辅助化疗 :北美肺癌研究组织(1980s) CAP 化疗: JCO 1986

6、, JNCI 1993Finnish LCSG: JCO 1992Japanese LCSG: JCO 1996British Meta-analysis: BMJ 1995 MRC 1995 meta-分析: 辅助化疗的一个里程碑14 项临床研究包括4357例患者根据化疗方案分为3组:含有烷化剂的方案: 死亡风险(+15%), 生存期 (-4% at 2y, 5% at 5 y.)以UFT-为基础的化疗 (日本的临床研究):没有结论性的结果, ns. 死亡风险以铂类为基础的化疗( 7项临床研究) 死亡风险13% 生存期(3% at 2y., 5% at 5y.)但是无统计学差异(p=0.08

7、) 单手术100908070605040302010006121824303642485460Survival (%)手术化疗Hazard ratio= 0.87P= 0.08现状2000后后l许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果l2006: 顺铂用于肺癌辅助化疗评估 研究(LACE)的Meta-分析l2007MRC的Meta-分析1995年后关于NSCLC辅助治疗试验的荟萃分析辅助化疗的生存期# Pts 5 yr (%) HR 95% CI pMeta95 1394 50.870.74-1.020.081209 30.960.81-1.130.591867 40.860.76-0.98

8、0.03 482 150.700.52-0.920.01 344 20.800.60-1.070.10 840 80.790.66-0.950.01Meta06 4584 40.890.82-0.960.005 JNCI 03; NEJM 04; NEJM 05; Proc ASCO 06; Lancet Oncol 06* 与顺铂联用的药物: Etoposide: 56%; Navelbine: 27%; Vinblastine: 11 %; Vindesine: 6%* 首次报道: ASCO 2004 随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期化疗1867 例术后患者选择辅助放疗 ，平

9、均剂量RT 50Gy 观察患者情况 :- I期: 36%, II 期24%, IIIA 期40%, -全肺切除 35%-鳞癌 46%放疗 : 31% The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360 化疗方案为随机分配The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360 The International Adjuvant

10、 Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360接受接受铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗后后明显获益明显获益74% 的患者接受顺铂的的患者接受顺铂的剂量至少剂量至少 240 mg/m2 毒性致死毒性致死:0.8%研究估计需要入组研究估计需要入组3000例患者，得到阳性结果后例患者，得到阳性结果后提前终止提前终止 The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360 根据作者

11、根据作者, 所有交叉试验所有交叉试验均阴性，均阴性， 不允许组建差异不允许组建差异Strauss等发表的研究表明等发表的研究表明仅仅III 期患者获益期患者获益 (p=0.035) (Hematol Oncol Clin N Am 2005 19, 263-281)该研究初步估计需入组该研究初步估计需入组3000例患者，后因提前终止，例患者，后因提前终止，因此缺乏亚组分析因此缺乏亚组分析2008年ASCO-IALT 2008年Le Chevalier继续报道了IALT在手术5年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高OS（HR:0.91;0.81-1.02, P = 0.1）和PF

12、S（HR:0.88;0.78-0.98, P = 0.02），但是改善程度随距手术时间的长短而变化。 在手术后5年，患者OS和PFS的得益均明显差于手术后不到5年的患者，OS的HR分别为1.45，0.86，P 值分别为0.01；0.006；PFS的HR分别为1.33，0.85，P 值分别为0.006；0.04。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为1.34（0.99-1.81, P = 0.06）。 该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的5年内，5年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。T. Le Chevalier, A. J Clin Oncol 26: 2008 (

13、May 20 suppl; abstr 7507).NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化） IALT（国际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标本为761例 1867 例I-III 期完整手术切除的NSCLC患者 ，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨 用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查 根据中位值，将ERCC1分为高表达与的表达2组Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006IALT中ERCC1的结果 ERCC1 在以下情况中阳性可能性较大:鳞癌年龄 55 完整手术后的NSCLC患者, ERCC1 阴性的患者接受含铂

14、方案化疗可以获得生存得益 Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006Panel A ： ERCC1阳性的鳞癌阳性的鳞癌Panel B： ERCC1阴性的鳞癌阴性的鳞癌Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006P = 0.09P = 0.4P = 0.002P = 0.001随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期观察482例术后患者4周期顺铂(50mg/m2 D1 ，8)， 每4周1次；NVB 每周25mg/m2 x 16周 (18例患者初始剂量为 30mg/m2)患者情况: IB期 45%, IIA

15、期 15% IIB期40% , -肺叶切除 69% 双肺叶切除 8% 全肺切除 23%-腺癌 53%耐受性: 粒细胞缺乏 88% (73% grade 3-4), 7% 粒缺性发热顺应性:68% 接受2 周期, 58%接受3 周期, 48%接受4 周期Winton T. et al. NEJM June 2 3 2005, 352; 25: 2589-2597JBR.10 化疗 药物剂量l 65 % 的患者接受的患者接受34周期化疗周期化疗l 中位化疗次数为中位化疗次数为3次次l 所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期l 77%的患者至少一次剂

16、量减量的患者至少一次剂量减量l 74%的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量 Winton T. et al. NEJM June 2 3 2005, 352; 25: 2589-2597总体获益总体获益:RFSOS (MST 94月月vs 73月月)仅仅II 期患者得益期患者得益 (+20% at 5Y)IB期患者未得益期患者未得益(+7% at 5y)分子生物学指标分子生物学指标:Ras突变的患者与野生型突变的患者与野生型Ras者比较，未能从辅助者比较，未能从辅助化疗中获益，化疗中获益， Ras突变与突变与治疗结果之间的交换检验治疗结果之间的交换检验未达到统计学差异未

17、达到统计学差异.All stagesStage IB +7%Stage II + 20%第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是 II期患者期患者ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA 基础QOL问卷完成情况：化疗组： 186/242 (76.9%) ；观察组： 173/240 (72.1%) 整个研究人群的数据未有明显差异 与观察组相比，化疗组在术后16月发生乏力, 纳差, 落头发, 恶心与呕吐的比例明显增加(p=0.002) 第9个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似NSCLC 辅助化疗 生活质量JBR

18、.10 EORTC QLQ C30 问卷(#P7585)术后行NP化疗与观察组相比，生活质量未有明显差异 ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA JBR P53 亚型分析 (#P7577) P53 过度表达提示生存较差 P53过度表达提示接受辅助化疗后得益 P53 基因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后得益无关NSCLC辅助化疗 预后因素药物基因组学 随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期观察344 例术后患者Closed early (384)4 周期 泰素 200mg/m2卡铂 AUC=6 Q 3w患者情况: - IB期- 89%肺叶切除 - 39%鳞癌 耐受

19、性 (n=149/173): 3-4度粒细胞缺乏 36%, 无毒性致死顺应性(n=124/173)：4 周期：85%, 55% 接受完整剂量(68/124)Strauss et al ASCO 2004CALGB 9633: 总体生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90% CIpopulation173171died from any cause64 (37.0%) 73(42.7%) 0.10 0.800.60 1.071-year survival94% (91%, 97%)94% (91%, 97%)0.5002-year surviva

20、l90% (86%, 94%)84% (79%, 89%)0.0503-year survival79% (74%, 84%)71% (65%, 77%)0.0434-year survival69% (63%, 75%)61% (55%, 68%)0.0815-year survival59%(52%, 66%)57%(50%, 64%)0.375CALGB 9633: 无疾病生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90% CIpopulation173171recurrence or death74 (42.8%) 89(52.0%) 0.03

21、0 0.740.57 0.961-year FFS85% (80%, 89%)81% (76%, 86%)0.162-year FFS75% (70%, 81%)69% (63%, 75%)0.123-year FFS66% (60%, 72%)57% (51%, 64%)0.0474-year FFS61% (51%, 67%)52% (46%, 59%)0.075-year FFS52%(45%, 59%)48%(41%, 55%)0.21总体生存状况ASCO: 2004ASCO: 200602468Survival Time (Years)0.00.20.40.60.81.0Probab

22、ilityObservationChemo012345678902468Survival Time (Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo0123456789HR=0.62; 90% CI: 0.44-0.89 p=0.01HR=0.80; 90% CI: 0.60-1.07 p=0.10无疾病生存ASCO: 2004ASCO: 200602468Survival Time (Years)0.00.20.40.60.81.0Probability0123456789ObservationChemo02468Survival Ti

23、me (Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo0123456789HR=0.69; 90% CI: 0.51-0.92 p=0.02HR=0.74; 90% CI: 0.57-0.96 p=0.03Survival: Patients with Tumor 4.0 cm02468Survival Time (Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo01234567890123456789HR=0.66; 90% CI: 0.45-0.97; p=0.04N=97N=99

24、02468Survival Time (Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo0123456789HR=0.62; 90% CI: 0.44-0.89; p=0.01N=97N=99 长春瑞滨顺铂用于非小细胞肺癌患者完整手术后辅助化疗的前瞻性随机临床研究On Behalf of the djuvant Navelbine nternational rialist ssociation研究设计* 是否放疗由不同的中心自己选择是否放疗由不同的中心自己选择治疗顺应性 ANITA 生存期 Survival Distribution Fun

25、ction1.000.750.500.250020406080100120观察观察NVB + CDDPDouillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013+ 8.6% at 5 years ANITA Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013无病生存期ObservationNVB + PBetter Survival01p 0.001p 661.048.857.143.5Absolute differenceat 3 years: at 5 years:3.9% + 1.5% 5.3% + 1.6%ChemotherapyNo chemotherapySurvival (%)020406080100Time from randomization