扶异培训20110822北京(1)

1、1Systemic Lupus Erythematosus, SLE2 是一种自身免疫性疾病（免疫紊乱所造成) 不是传染性疾病 不是遗传性疾病 （具有遗传倾向性） 是一种慢性、炎症性疾病 多种自身抗体、多脏器受累，病程迁延反复 不是恶性疾病Systemic Lupus Erythematosus, SLE（Lupus=Wolf）3v 发病率 4-250/10万人，我国70/10万人v 男:女 1:7-10，育龄妇女多见v 发病与性别、年龄、种族等有关4消化系统消化系统眼眼血栓血栓病态妊娠病态妊娠血液系统血液系统神经系统神经系统肺肺心血管心血管肌肉骨骼肌肉骨骼皮肤粘膜皮肤粘膜浆膜炎浆膜炎肾脏肾脏

2、全身症状全身症状干燥干燥综合征综合征系统性系统性红斑狼疮红斑狼疮发热发热, ,乏力乏力、疲倦、消、疲倦、消瘦瘦5 系统性红斑狼疮分类诊断标准系统性红斑狼疮分类诊断标准 (ACR, 1997)*以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。敏感性97 、特异性896 狼疮性肾炎狼疮性肾炎ISN/RPS（2003）分型）分型7p激素激素：如强的松、强的松龙、甲基强的松龙p免疫抑制剂免疫抑制剂：环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特、他克莫司等p非甾体抗炎药：用于发热、关节疼痛和肿胀、肌肉痛等。注意胃肠道不适、肾毒性、肝损害等p其他：羟氯喹、雷公藤多甙、白芍总苷等8环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）

3、药理作用药理作用n 周期非特异性烷化剂与DNA交联导致细胞凋亡n CTX的免疫抑制作用抑制T和B细胞增殖，首先抑制B细胞抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应降低血清免疫球蛋白水平，减少抗体产生其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用弱影响细胞和体液免疫的所有成分，对体液免疫的抑制强于细胞免疫，主要作用于B细胞 9CTX不良反应不良反应n 生殖系统损害（常见）n 骨髓抑制n 泌尿系毒性 出血性膀胱炎，膀胱纤维化，移行细胞癌n 消化系统n 感染n 肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤10CTXCTX治疗后发生持续停经的比例治疗后发生持续停经的比例short-CYshort-CY： CYCCYC (0.5 to

4、1.0 g/m(0.5 to 1.0 g/m2 2)/)/月，月，7 7次次long-CYlong-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/mCYC (0.5 to 1.0 g/m2 2)/ 1-3)/ 1-3个月，个月，15-2415-24次次short-CYshort-CY组，停止组，停止CYCY后，后，3 3名患者在名患者在1 1年内恢复月经年内恢复月经Ann Intern Med 1993;119:366-92626岁之前接受岁之前接受CTXCTX治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者年长者11抗疟药抗疟药 n 基本作用基本作用改变细胞的微环境以干扰

5、细胞功能抑制酶活性n 抗炎作用抗炎作用n 免疫抑制作用免疫抑制作用n 抗感染作用抗感染作用12不良反应不良反应n 眼病变：眼病变：视网膜病变：视野缺损、bull眼病变角膜沉积：虹视现象眼球调节反射障碍：视物模糊、聚焦慢n 其他其他胃肠道反应皮肤和头发受损心律失常13硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZA）药理作用药理作用n 抑制嘌呤代谢，影响DNA,RNA和蛋白质合成n 免疫抑制抑制淋巴母细胞抑制细胞免疫和体液免疫反应对T细胞抑制明显n 抗炎作用减少单核细胞和中性粒细胞降低IL-6水平 14不良反应不良反应n 骨髓抑制骨髓抑制n 肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤n 中毒性肝炎、胰腺炎、肝功能损伤者禁用

6、n 脱发n 粘膜溃疡、口腔炎n 腹膜出血、视网膜出血、肺水肿n 肾功能不全病人应适当减量。 AZA AZA：较为理想：较为理想 可延长可延长LN患者存活时间患者存活时间 在在LN维持期，可达到与维持期，可达到与CTX相似的效果相似的效果 白种人不良反应发生率低白种人不良反应发生率低 但国内报道严重不良反应常见但国内报道严重不良反应常见骨髓抑制骨髓抑制肝损伤肝损伤 对不良反应的发生，目前尚没有预防手对不良反应的发生，目前尚没有预防手段段16来氟米特（来氟米特（LEF）药理作用药理作用 n 抑制嘧啶的从头合成途径抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性靶细胞：活化的淋巴细胞n 抑制酪氨酸激酶的活性阻断细胞信号传

7、导过程同时抑制T和B细胞的激活和增殖17不良反应不良反应n 肝损：ALT升高n 血液系统：WBC下降n 其他：腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、高血压n 致畸：妊娠妇女禁用18环孢素环孢素A（CsA） n 主要作用在免疫反应的诱导期-抗原识别和克隆增殖阶段n 选择性抑制细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫n 主要抑制T细胞，影响 IL-2的激活和释放药理作用药理作用19CsA 不良反应不良反应n 肾毒性：突出不可逆性肾损：长期大剂量n 高血压 继发性肾小管损害导致水钠潴留n 肝损 淤胆型肝炎n 感染 机会性感染n 其他 齿龈增生、多毛、震颤、头痛、胃肠道反应不良反应较多，目前并不作为治疗不良反应较多，目前

8、并不作为治疗LN的一线用药。的一线用药。20他克莫司（他克莫司（FK506）药理作用药理作用n 一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素n 通过干扰钙依赖性信号传导途径对T细胞有选择性抑制作用n 免疫抑制作用为CsA的10100倍，不良反应与CsA类似，但相对较轻n 临床上用于抗移植排斥反应一线用药，也可用于治疗SLE、RA等自身免疫病21不良反应不良反应n 肝肾毒性n 神经毒性n 胃肠道反应n 升高血糖22雷公藤多甙雷公藤多甙 n 细胞毒药物23不良反应不良反应 n 性腺抑制：男性不育，女性闭经n 胃肠道症状n 骨髓抑制n 可逆性肝酶升高，血肌酐清除率下降n 皮疹、口腔溃疡24Belimuma

9、b (Anti-BAFF) Belimumab (Anti-BAFF) 抗体抗体完整的人单克隆抗体 (IgG1 )Anti-BAFF对可溶性人BAFF具有高亲和力和特异性 不与细胞膜表面的BAFF结合抑制可溶性BAFF的生物活性近近50年年FDA批准的首个治疗狼疮的新药批准的首个治疗狼疮的新药25狼疮肾炎的治疗方案狼疮肾炎的治疗方案26 NIH方案方案 静脉CTX（1g/次，每月一次，共6次） 之后每3月一次。 欧洲方案欧洲方案 静脉CTX（0.5g/次，每两周一次，共6次） 继以AZA治疗（2mg/kg/d），至少应用2年。27 MMF诱导期用药诱导期用药 1 MMF维持期用药维持期用药 2

10、 扶异扶异更安全高效免疫抑制剂更安全高效免疫抑制剂 3吗替麦考酚酯（吗替麦考酚酯（MMFMMF）狼疮肾炎维持期治疗的首选用药28干扰DNA合成 ，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成霉酚酸霉酚酸IMPDHPRPP合成酶合成酶鸟嘌呤鸟嘌呤HGPRT酶酶经典合成途径经典合成途径补救合成途径补救合成途径淋巴细胞淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成IMPDHPRPP合成酶合成酶其他体细胞其他体细胞次黄嘌呤单核甘酸脱氢酶29MMF新进展30MMF vs CTX MMF vs C

11、TX 诱导治疗诱导治疗LNLN 一项前瞻性、随机、双盲、阳性药物对照、平行、国际多中心临床研究（美国、加拿大、欧洲、南非和亚洲20个国家88家中心参加） n=370，活动性LN ( III/ IV) MMF（185）：0.5-1.5g/d Bid CTX （185）：0.5-1.0 g/m2/m 两组口服泼尼松，60 mg/d起逐渐减量 观察24周31不同种族的响应率不同种族的响应率 总体上，两组响应率相当：MMF组185例中有104例 (56.2%) 相应， IVC组185例中有98 例(53.0%) 响应。32霉酚酸酯用于狼疮性肾炎霉酚酸酯用于狼疮性肾炎诱导治疗的诱导治疗的系统回顾及荟萃分

12、析系统回顾及荟萃分析Mycophenolate Mofetil for Induction Treatment of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta analysis. J Rheumatol 2011;38;69-7833MMF诱导治疗狼疮性肾炎方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究）618例病人（ MMF治疗308例， CTX治疗 310例） 两组病人的基线资料匹配主要考察其肾缓解，其次是治疗期间的不良事件及长期随访数据。34缓解率缓解率部分缓解率、完全缓解率、总缓解率两组无差异。35不良反应的比较不良反应的比较36MMFMMF

13、对卵巢功能的保护对卵巢功能的保护回顾性研究：96.1-06.461名女性SLE病人（58个LN，1个溶血性贫血，2个神经系统累及）。年龄14-45岁（1组平均30岁，2组平均27.5岁），治疗之前都有正常月经。方案：1组：39人，间歇 iv CTX（1g/m2）。2组：22人，5-7个月iv CTX（1g/m2）+甲泼尼龙后换MMF（2g/d ）。 Clinical and Experimental Rheumatology 2010; 28: 83-86.37两组疾病活动度同样控制38两组闭经和永久闭经的比较 闭 经永久闭经治疗初始年龄CTX组比CTX-MMF组有4倍闭经及5倍永久闭经的高危

14、风险。39诱导期可以选择诱导期可以选择CTX，但下，但下述情况应首先选用述情况应首先选用MMF 对生育有要求者对生育有要求者 肝功异常者肝功异常者 对对CTX不耐受或无效者不耐受或无效者LNLN诱导期治疗诱导期治疗40狼疮肾炎的治疗狼疮肾炎的治疗 诱导缓解期诱导缓解期 诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉， 每月一次 霉酚酸酯 维持期： 环磷酰胺静脉 每3月一次 吗替麦考酚酯 硫唑嘌呤 环孢素 他克莫司 维持治疗期维持治疗期4159例LN病人 (III型12例，IV型46例，V型1例) 基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分 (P=0.009) 余相似诱导缓解：激素+CTX 最长7个

15、月 (0.5-1.0 g/m2静脉)维持治疗：随机分组，1-3年 每3月一次静脉CTX AZA (1-3 mg/kg/日) MMF (0.5-3g/日)MMF在在LN维持缓解中的作用维持缓解中的作用Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980Kaplan-Meier Estimates of Patient SurvivalContreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980维持期患者的病人生存率维持期患

16、者的病人生存率AZA组生存率较CTX组更高 (P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMF组1例)受累肾脏的生存率三组相似 (CTX组74%，AZA组80%，MMF组95%) AZAMMF CTX 43无死亡或慢性肾衰发生的存活率无死亡或慢性肾衰发生的存活率72月随访MMFAZACTX 不不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA组优于CTX组 （P=0.009） MMF组优于CTX 组 （P=0.05）Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-98044维持治疗期间无复发率维持治疗期间无复发率17例复发 (CTX组8例，AZA组6例，MMF组3

17、例)；MMF优于CTX (P=0.02) 。6例血肌酐增长 50%持续1月(CTX组3例，AZA组2例，MMF组1例) Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980MMF AZA CTX 累计无复发存活率 45MMF组和组和AZA组的不良反应发生率低于组的不良反应发生率低于CTX组组 Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980不良事件发生率不良事件发生率46小 结 对于弥漫性增殖型性LN的患者： CTX诱导缓解后，应用MMF或AZA维持治 疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和安全。47Az

18、athioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial Frdric A Houssiau, Ann Rheum Dis 2010;69:20832089Aza和和MMF对于对于LN的长期免疫抑制作用的长期免疫抑制作用482002.7-2006.3 27个欧洲中心105名增殖型LN（III, IV, Vc or Vd ）治疗：GC/CY/AZA GC/ CY/MMF 基线资料：2组无统

19、计学差异平均随访48个月 首要观察终点是肾病复发AzaAza和和MMFMMF对于对于LNLN的长期免疫抑制作用的长期免疫抑制作用实验框架及病人分组4924h尿蛋白、血肌酐、血清白蛋白、C3、血红蛋白、ECLAM、SLEDAI、激素撤减2组都有改善，无统计学差异。观察指标的比较观察指标的比较50复发时间2组相当。MMF组有更少的复发，但无统计学差异。复发情况复发情况51不良事件不良事件Aza组血细胞减少更常见（14例：11例白细胞减少，2例贫血，1例白细胞减少和贫血）。 52结结 论论 MMF和Aza对于LN的长期治疗都是有益的，MMF组有更少的白细胞减少。53比较比较MMFMMF和和AZAAZ

20、A对狼疮肾病的维持治疗对狼疮肾病的维持治疗(ALMS)治疗失败的比例（治疗失败的比例（%）ASPREVA LUPUS MANAGEMENT STUDY (ALMS): MAINTENANCE RESULTS ANALYSIS BY RACIAL SUBGROUP.Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):12554副作用副作用 白人间无明显区别 亚裔间，MMF明显较AZA安全 严重白细胞减少：白人0，亚裔16%Clin J Am Soc Nephrol 1: 925932, 2006狼疮肾病的维持治疗（至少狼疮肾病的维持治疗（至少5 5年以上）年以上）V V型型LNLN的诱导

21、缓解的诱导缓解 MMF LEF AZA ACEI 安体舒通妊娠用药：逐渐过渡到安全的药物妊娠用药：逐渐过渡到安全的药物59n 高效免疫抑制剂高效免疫抑制剂。诱导期与CTX相当，维持期优于AZA。V型LN有效。n 安全性较好安全性较好。生殖毒性小，孕前6周停药即可，适合育龄期女性患者使用。肝肾毒性小是最大优势。MMFMMF的特点小结的特点小结60常用免疫抑制剂比较常用免疫抑制剂比较61吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识 “ 前瞻对照研究证实，其疗效与环磷酰胺相似或疗效更优，且副作用相对较轻。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发，长达3

22、年的耐受性较好。 如经济条件许可，可考虑将MMF与环磷酰胺一样作为活动性狼疮肾炎诱导治疗的一线选择用药。”原文吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识组中华内科杂志2006年11月第45卷第11期62系统性红斑狼疮诊断及治疗指南系统性红斑狼疮诊断及治疗指南 “ 激素联合MMF成为常用的诱导方案之一。在维持治疗阶段，有证据显示，由CTX转换为MMF或硫唑嘌呤的序贯治疗方案，在保证巩固疗效的基础上安全性更好。值得推荐。”原文中华风湿病学杂志2010年5月第14卷第5期中华医学会风湿病学分会63 移植移植重症肌无力重症肌无力风湿免疫病风湿免疫病肝移植肾移植心脏移植 领域广泛领域广泛 肾病综合征 IgA肾病 紫癜肾炎系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮狼疮肾炎狼疮肾炎银屑病及银屑病关节炎银屑病及银屑病关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎腹主动脉周围炎等腹主动脉周围炎等肾脏疾病肾脏疾病皮肤科疾病：银屑病、天胞疮等64生产厂家：成都天银制药有限公司（四川省首家美国上市的医药企业）全国代理：朗生医药扶扶 异异65与进口产品具有相同的生物等效性与进口产品具有相同的生物