生物医学高分子材料化学化工论坛

1、生物医学高分子材料沈新元一 概论生物材料（biomedical materials）包括生物医学材料、生物模拟材料和仿生设计新材料。生物医学材料是用于生命系统接触和发生相互作用的，并能对其细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料。生物模拟材料是模拟生物的机能的一类功能材料，如透析膜。仿生设计新材料是仿效生物体的结构与功能设计的新材料，将是今后发展的方向之一。生物医学材料包括金属生物医学材料、无机非金属生物医学材料和高分子生物医学材料。高分子生物医学材料也称医用高分子（Biomedica1 Polymer）材料，它是一类用于临床医学的高分子及其复合材料，

2、是生物医学材料的重要组成部分，是用于人工器官、外科修复、理疗康复、诊断检查、治疗疾患等医疗保健领域，并要求对人体组织、血液不产生不良影响。其研究内容包括两个方面，一是设计、合成和加工符合不同医用目的的高分子材料与制品；二是最大限度地克服这些材料对人体的伤害和副作用。生物医学高分子材料发展动力来自医学领域的客观需求。当人体器官或组织因疾病或外伤受到损坏时，迫切需要器官移植。然而，只有在很少的情况下，自体器官（如少量皮肤）可以满足需要。采用同种异体移植或异种移植，往往具有排异反应，严重时导致移植失败。在此情况下，人们自然设想利用其他材料修复或替代受损器官或组织。早在公元前4000年前，古埃及人就曾

3、使用亚麻和由天然粘合剂粘合的亚麻来缝合伤口，以使伤口能及时愈合。在公元3500年前，古埃及人又用棉花纤维、马鬃缝合伤口。至公元前600年，古印度人在类似的情况下采用马鬃、棉线和细皮革条等。肠衣线和蚕丝，大致分别在2世纪和11世纪才被应用于伤口缝合。在19世纪，手术缝合线已成为医用纤维的主要使用形式。进入20世纪，随着高分子科学迅速发展，新的合成高分子材料不断出现，从而带动了生物医学高分子材料的发展，为医学领域提供了更多的选择余地。另一方面，自20世纪50年代初以来，由于人们在合成及加工技术和消毒技术等方面取得了成足的进步，因此生物医用高分子材料的发展更加迅速。人工血管、人工肾、人工肺、人工肝等

4、人工器官，先后试用于临床。20世纪60年代以前，主要是医生根据特定需求从已有的生物医学高分子材料中筛选出合适的材料加以应用。由于这些材料不是专门为生物医学目的设计合成的，在初步试用中发现了许多问题，如凝血问题、炎症反应与组织病变问题，补体激活与免疫反应问题等。至60年代，人们意识到必须在一开始就针对医学应用的客观需要，设计合成高分子新材料。从70年代始，高分子科学家和医学家积极开展合作研究，医用高分子材料快速发展起来，并不断取得成果，复杂手术技术的发展进一步促进了生物医学高分子材料使用量的增长。在80年代，发达国家的医用高分子材料产业化速度加快，基本形成了一个崭新的生物材料产业，生物医学高分子

5、材料产业是其中重要的一个分支。我国生物医学高分子材料的研究总体上起步于改革开放以后，并取得了一批研究成果。进入90年代，更多的基础研究成果和实用技术涌现出来，使我国的生物医学高分子材料研究水平接近国际水平，并在部分领域达到国际先进水平。目前，我国的生物医学高分子材料产业正在孕育之中，一批生物医学高分子材料和器件（器官）正在实现产业化。二、 对生物医学高分子材料的基本要求 生物医学高分子材料是直接用于人体或用于与人体健康密切相关的目的，因此进入临床使用阶段的生物医学高分子材料必须满足某些一般和特殊的要求。不然，用于治病救命的生物医学高分子材料会引起不良后果。对生物医学高分子材料的性能的要求比较复

6、杂，它随使用的目的、显示的功能、与生物体是否接触、接触时间的长短等因素而异。具体来说，对生物医学高分子材料性能的要求如下。（一）对生物医学高分子材料本身性能的要求1 耐生物老化 对于长期植入的生物医学高分子材料，例如人工腱用聚乙烯纤维，生物稳定性要好而且不对宿主产生有害反应。但是，对于暂时植入的生物医学高分子材料，例如手术缝合线、牙周再生片等用聚乙交酯-丙交酯纤维，则要求能够在确定时间内降解为无毒的单体或片断，通过吸收、代谢过程排出体外。因此，耐生物老化只是针对某些医学用途的纤维材料的一种要求。2 物理和力学稳定性 针对不同的用途，在使用期内生物医学高分子材料的强度、弹性、尺寸稳定性、耐曲挠疲

7、劳性、耐磨性应适当。例如，当用涤纶作人工韧带时，应该用断裂强度高的工业丝作为原料。对于某些用途，还要求具有界面稳定性。 3易于加工成制品 4材料易得，医用价格适当 5便于消毒灭菌（二）对生物医学高分子材料的人体效应的要求 异体材料与生物接触时，在生物体方面往往出现血栓、炎症、毒性反应、变态反应以及致癌等各种生物化学性拒绝反应。所以作为生物医学高分子材料必不可少的条件是生物相容性。生物相容性是一个描述生物医学材料与生物体相互作用情况的概念。如果说某种材料的生物相容性好，是指这种材料能够与肌体相互适应，即材料对肌体没有显著或严重的不良反应，肌体也不引起材料性能的改变。由于不同类型的生物医学高分子材

8、料在医学中的应用目的不同，生物相容性又具体化为硬组织相容性、软组织相容性、血液相容性。硬组织替代或修复材料必须具有良好的硬组织相容性，能与骨骼或牙齿相互适应。软组织替代或修复材料应具有适当的软组织相容性，材料在发挥其功能的同时，不对邻近软组织（如肌肉、肌腱、皮肤、皮下等）产生不良反应。凡是与血液接触的材料必须具有良好的血液相容性，不引起凝血、溶血，不影响血相。其实，只要生物医学高分子材料与肌体某部位接触，必然会相互影响。反之，材料本身也有可能在生物体的作用下发生结构、功能变化。导致材料与生物体相互影响的原因，在于生物体处于动态平衡之中。一旦材料进入体内，就会使这种动态平衡遭到破坏，肌体就会做出

9、反应。这种反应的严重程度或这种反应是向正向性还是向负向性发展，决定着材料的生物相容性。生物相容性包括血液相容性、组织相容性和生物降解吸收性。1 血液相容性 血液相容性指材料与血液接触时，不发生溶血或凝血。血液流动一般在以下两种情况发生异常：一是血管损伤，血液进入组织就会自动凝血；二是当血液与异物如血管内表面以外的材料接触时，可能会产生溶血或在异物材料表面凝结产生血栓即凝血。显然，后一种情况是生物医学高分子材料植入人体或与血液接触时容易发生的问题。凝血过程是一个非常复杂的生物化学变化过程，既与血液中的多种成分如血浆蛋白质、凝血因子、血小板等有关，也与异物材料的结构相关。前者是生物体自身固有的，这

10、就要求生物医学高分子材料要有与良好的抗血栓性能和一定的抗凝血时间相适应的结构。 大量的科学研究表明，材料的抗血栓性能，直接与其表面结构相关。例如在涤纶的表面蒸镀一平滑碳膜层后，具有与生物活体状态相近的负电位和电导率，可以提高材料的抗血栓性能；若在涤纶的表面于-1000C温度下涂覆上超低温各向同性碳素，用作人造血管的材料，则显示出良好的抗血栓性能。甲壳素及其衍生物是天然的抗凝血物质，因此甲壳素及其衍生物纤维本身具有良好的抗凝血性能。对于无抗凝血性能的生物医学高分子材料，在其表面浸渍涂覆或化学键合接枝上甲壳素及其衍生物或其它天然抗凝血物质，可形成生物化表面，使它们具有抗凝血性能。例如，我们研制的聚

11、乙交酯-丙交酯（PGLA）缝合线的涂层采用甲壳素进行涂层，使缝合线既柔软、光滑，又具有良好的抗凝血性能。采用缓释肝素方法，可使生物医学高分子材料和血液在接触界面上只生成一个很薄的血栓层，而后内皮细胞、纤维芽细胞在这血栓层上粘附、生长、繁殖，从而在生物医学高分子材料的表面形成与血管内膜相同的伪内膜，因而具有抗凝血性。 2组织相容性 组织相容性是指材料与血液以外的生物组织接触时，材料本身的性能满足使用要求而对生物体无刺激性、不使组织和细胞发生炎症、坏死和功能下降，并能按照需要进行增殖和代谢。因为异体材料与生物活体组织接触时，二者相互影响发生各种各样的作用。这些相互作用包括机械作用（摩擦、冲击、反复

12、曲伸）、物理作用（溶出、吸附、渗透）、化学作用（分解、水解、氧化、修饰、腐蚀等）。它既引起生物体方面发生变态反应、急慢性反应、血栓形成、急性炎症、催畸、致癌等排异反应以及促进组织功能恢复，免疫系统活化等医疗上的有效反应，也使材料在生物体内发生理化性质变化导致劣化、功能下降等。因此，作为生物医学高分子材料除应具有良好的血液相容性外，还必须有组织相容性。具体来说，要求生物医学高分子材料置于一般组织表面、器官空间组织内等处后，活体组织不发生排斥反应，材料自身也不因与活体组织、体液中多成分长期接触发生性质劣化，功能下降。否则将会造成严重的后果。例如，人工血管长期与血液接触时，由于生物活体内的脂质、蛋白

13、质、钙等吸附、沉积、渗透等作用，使其丧失了弹性，变成动脉硬化型。由此，生物医学高分子材料的组织相容性也是十分重要的。3.生物降解吸收性 生物降解吸收性是指材料在活体环境中可发生速度能控制的降解，并能被活体在一定时间内自行吸收代谢或排泄。这类材料用于只需要暂时存在体内最终应降解消失的医疗中，如吸收型缝合线等。按照在生物体内降解方式可分为水解型和酶解型两种。合成的聚乙交酯纤维、聚丙交酯纤维等属水解型，大多数天然高分子基纤维，例如骨胶原纤维、甲壳素及其衍生物等则属于酶解型。它们都是在37。C、近中性的活体环境中降解，其降解产物对机体无毒无刺激性，可直接排出体外或被吸收进一步参于生物体的新陈代谢。生物

14、吸收性纤维材料的生物吸收分为两个步骤：降解和吸收。前者往往涉及主链的断裂，使分子量降低，要求裂解生成的单体或低聚体无毒副作用，最常用的裂解反应为水解反应，包括酶催化水解和非酶催化水解。从严格意义上讲，只有酶催化降解才称得上生物降解，但习惯上将两种降解统称为生物降解。吸收过程是生物体为了摄取营养或排泄废物（通过肾脏、汗腺、或消化道）的正常生理过程。生物医学高分子材料在体内降解以后，进入生物体的代谢循环。这就要求生物吸收性纤维材料应当是正常代谢物或其衍生物通过可水解键型连接起来的。例如，聚丙交酯纤维在体内的降解产物是二氧化碳和水，因此是理想的生物吸收性纤维材料。而一般情况下，由C一C键形成的聚烯烃

15、纤维材料在体内难以降解，只有某些具有特殊结构的聚合物能够被某些酶所分解。用于生物组织治疗的生物吸收性纤维材料，其吸收速度必须与组织愈合速度同步。人体中不同组织不同器官的愈合速度是不同的，例如表皮愈合需要310天，膜组织要1530天，内脏器官12个月，硬组织23个月，较大器官的再生需要半年以上。在组织或器官完全愈合之前，生物降解纤维材料必须保持适当的机械性能和功能。生物组织愈合之后，植入的生物医学高分子材料应尽快降解并被吸收，以减少材料存在产生的副作用。例如，我们研制的聚乙交酯聚丙交酯手术缝合线的吸收周期为60天左右，完全能满足上述两方面的要求。然而，大多数生物医学高分子材料只是缓慢降解，在失去

16、功能之后还会作为废品存在相当长时间。 （三）具备效果显示功能 作为人工器官、组织、药物载体、临床检查诊断和治疗用生物医学高分子材料，除要求与生物体相互适应、融合共存外，还必须具有显示其医用效果的功能，即生物功能性。由于使用的目的、各种器官在生物体外所处的位置和功能不同，对材料的要求也各有侧重，简单归纳如下。1 可检查、诊断疾病 作生物传感器、医疗测定仪器零件和检查用生物医用纤维材料应具备这种功能。如将由梅毒心磷脂、胆舀醇和卵磷脂组成的抗原材料固定在醋酸纤维膜上形成免疫传感器，可感知血清中梅毒抗体发生反应，产生膜电位，从而用来诊断梅毒。 2可辅助治疗疾病 例如，由甲壳素纤维制成的医用敷料，除能保

17、护伤口不受污染外，还能促进伤口愈合。2 分别满足各脏器对维持或延长生命功能的性能要求 例如，作为人工肾透析器的材料，要有高度的选择透过功能；作为人工血管材料，要具有高度的机械性能和耐疲劳性能；作为人工皮肤材料，要具有细胞亲和性和透气性（例如，我们研制的甲壳素人工皮肤，是由甲壳素短纤维制成的非制造布，透气性十分优异）；作为人工血液，要具有吸、脱氧功能。3 具备支持活体、保护软组织、脑和内脏的功能等 例如，由纤维制成的人工韧带、人造肌腱、人造肌肉、人造修补材料等应分别具有这些功能中的某些功能。4 具备可改变药物吸收途径，控制药物释放速度、部位，并满足疾病治疗要求的功能 例如，多孔中空纤维作为药物控

18、释体系的载体，可以控制药物的释放速度，增加药物对器官组织的靶向性，提高疗效，降低毒副作用。 （四）对生物医学高分子材料生产与加工的要求除了对生物医学高分子材料本身具有严格的要求之外，还要防止在生物医学高分子材料生产、加工工程中引入对人体有害的物质。首先，严格控制用于合成生物医学高分子材料的原料的纯度，不能代入有害杂质，重金属含量不能超标。第二，生物医学高分子材料的加工助剂必须是符合医用标准。例如，我们为PGLA纤维研制了专用油剂，并选择了PGLA缝合线的专用颜料，使PGLA纤维既能顺利进行后加工（拉伸、编织、织造），又使缝合线符合生物医学材料要求。 第三，对于体内应用的医用高分子材料，生产环境

19、应当具有适宜的洁净级别，符合GMP标准。总之，与其他材料相比，对生物医学高分子材料的要求是非常严格的。一般的要求包括组成纯净、无毒、无过敏反应、无致癌因素和具有可消毒性，即指经过消毒处理后，其化学性质或物理性质不发生变化或变化很小。在生物医学高分子材料进入临床应用之前，都必须对材料本身的物理化学性能、机械性能以及材料与生物体及人体的相互适应性进行全面评价，通过之后经国家管理部门批准才能临床使用。对于不同用途的生物医学高分子材料，往往又有一些具体要求。例如，对于用做修补心血管的纤维材料，不允许有血栓生成、破坏血细胞和酶、耗损血液中的电解质、具有逆免疫反应、改变血浆蛋白质的成分和损坏临近的组织。对

20、于用做替换心血管的用品，则要求有高的弹性、最佳的抗拉范围、最佳的回弹性和疲劳耐久性。由于血液是在最苛刻的环境中工作的，因此作为心血管代用品，在使用中必须能够保持所要求的化学性质和物理性质。对于用做矫形复合材料中的增强纤维，由于它工作在高负荷情况下，因此其最重要的要求之一是在规定的使用时期内能保持一定的力学性能。对于用做人造血管的材料，则要求能保持一定的孔隙度和弹性。对于用做缝合线的材料，由于必须要植入体内，并在一段时间内需维持一定的强度，所以还需要有一些特殊的要求。许多研究者已经认识到，由于生体组织的不同部位各具有不同特性，要使手术缝合线在力学性能方面与其一致，就必须要求缝合线及其材料也具有相

21、应的物理力学性能。因此，对缝合线的评价不仅要象对纺织纤维那样考虑它的力学性能，而且必须要求它达到严格的生物学标准。对于外科用手术缝合线通常要求进行以下项目的测试：通过做拉力试验测定其应力-应变性能，借以考察在低应变时的弹性和杨氏模量，以及屈服伸长和强度、断裂伸长和（或）断裂强度；测试其打结抗拉强度，用以考察实际使用时在打有一定数量的结的情况下，缝合线的断裂强度；缝合线（或打结）的可靠性，即缝合线和打结处在伤口愈合过程中促使生物体组织愈合的能力，如果打结处出现脱扣或断裂，可以造成伤口裂开或血管绑扎失败；在植入体内后特定的或临界的时间内，必须能够保持其力学性能，或者其强度能按照所要求的曲线变化。对

22、于可吸收缝合线，其断裂强度保持（BSR）的临界时间大约是14周，对于不可吸收缝合线，则要求在一年或一年以上的时间内，保持其全部或大部分断裂强度。三 生物医学高分子材料的种类由于生物医学高分子材料由多学科参与研究工作，以致于根据不同的习惯和目的出现了不同的分类方式。生物医学高分子材料随来源、应用目的、活体组织对材料的影响等可以分为多种类型。目前，这些分类方法和各种生物医学高分子材料的名称还处于混合使用状态，尚无统一的标准。（一） 按来源分类生物医学高分子材料包括金属生物医学高分子材料（如不锈钢丝）、无机非金属生物医学高分子材料（如氧化铝纤维）和高分子生物医学高分子材料。其中高分子生物医学高分子材

23、料按来源又可分为两类: 1 天然生物医学高分子材料 如胶原纤维、纤维素及其衍生物纤维、蚕丝、甲壳素及其衍生物纤维等。2 合成生物医学高分子材料 有四种聚合物是专门为生物医学应用而开发的，他们是聚乙交酯（PGA）、聚（丙交酯）（PLA）、聚乙交酯-丙交酯（PGLA）、和聚-对-二氧杂环已酮（PDS）。前三个聚合物都是聚（a-羟基酸）酯，PDS则是一种聚醚酯。PGA、PLA、PGLA和PDS的化学结构式如下所示。PGLA、PDS和PGA被用于生产可吸收的生物医学高分子材料。PGAPLAPGLAPDS合成高分子生物医学高分子材料还有聚氨酯、硅橡胶、聚酯、聚酰胺等3.天然生物组织与器官天然生物组织用于

24、器官移植已有多年历史，至今仍是重要的危重疾病的治疗手段。天然生物组织包括：取自患者自体的组织，例如采用自身隐静脉作为冠状动脉搭桥术的血管替代物；取自其他人的同种异体组织,例如用尸体的角膜治疗患者的角膜疾病;来自其他动物的异种同类组织,例如采用猪的心脏瓣膜代替人的心脏瓣膜,治疗心脏病。（二）按材料与活体组织的相互作用关系分类 采用该分类方式，有助于研究不同类型生物医学高分子材料与生物体作用时的共性。1 生物惰性高分子材料 指在体内不降解、不变性、不引起长期组织反应的生物医学高分子材料，适合长期植入体内，例如聚丙烯纤维等。2 生物活性高分子材料 指植入生物医学高分子材料能够与周围组织发生相互作用，

25、一般指有益的作用，如金属丝植入体表面喷涂羟基磷灰石，植入体内后其表层能够与周围骨组织很好地相互作用，以增加植入体与周围骨组织结合的牢固性。3 生物吸收高分子材料 又称生物降解高分子材料。这类材料在体内逐渐降解，其降解产物被肌体吸收代谢，在医学领域具有广泛用途。如胶原纤维、甲壳素及其衍生物纤维、聚乙交酯纤维、聚丙交酯纤维、聚（-羟基丁酸）酯纤维等。（三）按生物医学用途分类 采用此分类方法，便于比较不同结构的生物医学高分子材料对于各种治疗目的的适用性。3 硬组织相容性生物医学高分子材料 主要包括用于骨科、齿科的高分子材料，要求具有与替代组织类似的机械性能，同时能够与周围组织结合在一起。4 软组织相

26、容性生物医学高分子材料 主要用于软组织的替代与修复，往往要求材料具有适当的强度和弹性，不引起严重的组织病变。5 血液相容性生物医学高分子材料 用于制作与血液接触的人工器官或器械，不引起凝血、溶血等生理反应，与活性组织有良好的互相适应性。 4药物和药物控释生物医学高分子材料 指本身具有药理活性或辅助其他药物发挥作用的生物医学高分子材料，随制剂不同而有不同的具体要求，但都必须无毒副作用，无热原、不引起免役反应。为了便于对使用范围类似的不同材料与制品进行统一标准的安全性评价，还可以按生物医学高分子材料与肌体接触的部位和时间长短进行分类，分成长期植入生物医学高分子材料、 短期植入（短期接触）生物医学高

27、分子材料等。四 主要生物可降解纤维材料生物医学纤维的种类有许多，其中有些纤维不是专门用于医疗领域的，如棉纤维、真丝、粘胶纤维、聚酰胺纤维和聚丙烯纤维等。关于这些纤维材料，在一些有关常规纤维的专著中已有详细介绍，本节不再赘述。下面仅介绍几种主要用于医疗领域的生物可降解纤维材料。（一）甲壳素类纤维1甲壳素及其衍生物概述（1）甲壳素的存在 甲壳素又名几丁质、甲壳素、壳多糖，广泛存在于节足动物（蜘蛛类、甲壳类）的翅膀或外壳及真菌和藻类的细胞壁中在自然界中。甲壳素的年生物合成量约100亿吨，是地球上除纤维素以外的第二大有机资源，是人类可充分利用的巨大自然资源宝库。 甲壳素经浓碱处理脱乙酰基即制得壳聚糖，

28、又称脱乙酰甲壳素、可溶性甲壳素、粘性甲壳素、甲壳胺。（2）甲壳素及壳聚糖的结构甲壳素是由2-乙酰葡萄糖胺以1-4苷键连结而成的线形氨基多糖。甲壳素及壳聚糖的结构式见图1。图1甲壳素、壳聚糖的结构（3）甲壳素及壳聚糖的性质 甲壳素为白色无定形固体，约2700C分解，不溶于水、稀酸、稀碱以及醇醚等有机溶剂，能溶于含8氯化锂的二甲乙胺酰(DMAC)或浓酸（如HC1，H2S04，H3PO4）以及无水甲酸。吸水能力>50，保湿能力强。不同原料和不同制备方法所得产品的分子量、乙酰基值、溶解度、比旋度等有差异。壳聚糖是含游离氨基的碱性多糖，为白色片状，约1850C分解，可溶于矿酸、有机酸及弱酸稀溶液或

29、透明粘稠胶体。因制备工艺条件不同，脱乙酰基程度由60到100，得到平均分子量不等、粘度不同的产品。分子中因含有一OH、一NH极性基团，具较好的吸湿性、保湿性和增稠性。 甲壳素因乙酰氨基的存在，分子内氢键作用很强，较难进行苷键开裂。壳聚糖由于有游离氨基，在酸性（HCI）水溶液加热到1000C即可水解所有的苷键，生成葡萄糖胺盐酸盐。甲壳素含有乙酰基、羟基，壳聚糖含有羟基和氨基，二者可通过羟基、氨基的酰化、羟基化、氰化、醚化、烷化、硫酸酯化、接枝与交联等化学修饰生成系列衍生物（我们将它们统称为甲壳素类物质），这为甲壳素及壳聚糖的改性提供了方便。通过化学改性，甲壳素和壳聚糖分子中引入了不同性质的基团（

30、官能团），可得到不同性能和功效的甲壳素类物质，从而拓宽了甲壳素及壳聚糖的应用领域，提高了它们的应用价值。 甲壳素及壳聚糖及具良好的生物活性，主要表现在以下几个方面： 抗菌、杀菌作用 脱乙酰度为30和70的甲壳素能提高宿主抗Sendai病毒及大肠杆菌感染能力。壳聚糖可抑制细菌、霉菌生长。 抗肿瘤作用 甲壳素可选择性地凝聚白血病的L1210细胞，Ehrlich腹水癌C，对正常的红血球骨髓细胞无影响。 促进组织修复及止血作用 甲壳素及其降解产物都带有正电荷，可以从血清中分离出血小板因子-4，增加血清中H6水平，或促进血小板聚集或凝血素系统。作为止血剂有促进伤口愈合、抑制伤口愈合纤维增生、并促进组织生

31、长的功能，对烧、烫伤有独特疗效。 增强免疫力 壳聚糖能增强巨噬细胞的吞噬作用和水解酶的活性，刺激巨噬细胞产生淋巴因子，启动免疫系统，且不增加抗体的产生。 此外，壳聚糖为天然抗酸剂，具中和胃酸、抗溃疡作用，还可降低肾病患者血清胆固醇、尿素及肌酸水平。在医药、农药制剂开发中作缓释剂载体辅料，合成人工器官（人工皮肤、粘膜、腿、牙、骨）及骨固定棒材。 甲壳素壳聚糖及其衍生物具良好的生物相容性和生物降解性，降解产物一般对人体无毒副作用，体内不积蓄，无抗原免疫性。甲壳素及其壳聚糖在酸或酶的作用下，常温能发生水解，水解部位发生在甲壳素或壳聚糖分子中的b-(1,4)糖苷键上，食用后的甲壳素及壳聚糖高聚物在胃内

32、只有极少一部分发生分解，低分子量的甲壳素和壳聚糖在酸或酶的作用下分解得比较充分。生物体中水解甲壳素的酶有甲壳素酶、壳聚糖酶、溶菌酶、N-乙酰葡萄糖胺酶等专一性酶和糖酶、蛋白酶、脂肪酶等三十余种部分或完全非专一性水解酶。（4）甲壳素及壳聚糖的制备生物体中甲壳素的合成部位在细胞膜内侧的细胞质上，一种被称为几丁体的颗粒内。甲壳素在生物体内的合成是一个相当复杂的生物化学过程。它采用的原料是葡萄糖，6-磷酸果糖和6-磷酸葡萄糖胺，这些物质在甲壳素合成酶的作用下完成合成反应，具体反应式为：2nUDP-N-GlcNAc 2nUDP(尿苷二磷酸) + GlcNAc b-(1,4) GlcNAcn实际生产中，甲

33、壳素和壳聚糖通常是以虾蟹壳为原料，通过以下步骤制备的： 原料预处理 将虾蟹壳的肉质、污物尽可能剔除。 浸酸 取洗净的新鲜虾蟹壳，加HCl溶液浸泡，除去其中CaCO3、Ca3（PO4）2等矿物质成分。 碱煮 将浸酸后的软壳浸泡于NaOH溶液中，使蛋白质被碱液溶解，油脂皂化溶于碱水中。 氧化脱色 将碱煮后的虾蟹壳浸于清水中，滴入KMnO4酸性溶液，以氧化原料中的色素和一些未被碱除去的杂质。 还原 将氧化后的原料浸泡清水中，滴入草酸溶液，使蟹虾壳的褐色褪尽，得到纯白的甲壳素。 脱乙酰基 将甲壳素浸泡于NaOH溶液中，进行脱乙酰化，即得壳聚糖。（5）甲壳素、壳聚糖及其衍生物的应用 甲壳素、壳聚糖及其衍

34、生物的组织相容性和血液相容性好，在医药及医疗领域有广泛应用。 20世纪80年代初，国外有人利用壳聚糖水解生产氨基葡萄糖单体，而氨基葡萄糖与壳聚糖一样性质稳定，是很好的生产药物的原料。目前，壳聚糖及其水解的壳聚寡糖（210个单糖以苷连接而成的糖类）、氨基葡萄糖等已用作生产药物的中间体、载体或辅料。用壳聚糖的盐酸盐合成的水溶性抗癌药物氯脲霉素，对黑色素瘤、结肠癌、胃癌、肺癌、何杰金氏病显示一定的疗效。甲壳素和壳聚糖是20世纪70年代开始进行应用研究的药用辅料，口服安全无毒。甲壳素及其衍生物作为新型的药用辅料已收载于药剂辅料大全及药用辅料应用技术，它们可用作制剂的填充剂、分散剂、粘结剂、崩解剂、包衣

35、剂、制粒剂、稳定剂等。文献中已报道在药剂学中的应用还有作植入剂的载体，在体内具有可降解性；控释制剂的赋形剂和控释膜材料；微囊和微球的囊材；抗癌药物的复合物；片剂的稀释剂等。同时甲壳素及其衍生物也是制备缓释及智能药物较好的膜材料之一。研究表明，用甲壳素、壳聚糖等原料制成的人工皮肤（医用敷料）吸水性、透气性、组织相容性良好，具有抑制细菌和止血作用，而且能促进创面愈合。若与乙酸合用，还有镇痛、抗感染等功效。用甲壳素和壳聚糖制作的外用撒粉，配伍各种药用或生物活性物质，制成粉剂、药膏及填充物已广泛用于外科敷料的生产，且其效果均较佳。国外已有甲壳素非织造布人工皮肤商品，用于整形内科、皮肤科，作为烧伤（一、

36、二度）、采皮伤（植皮）、植皮伤以及肤介伤的被覆保护材料。我国关于甲壳素、壳聚糖医用敷料已有多项专利问世。由东华大学研制的甲壳素、壳聚糖非织造布制备的医用敷料已于1998年投放市场，青岛等一些单位以甲壳素、壳聚糖直接铸膜再打孔生产的医用敷料也已投放市场多年。在甲壳素及壳聚糖在医用敷料的应用方面，无论是从研究范围之广或是临床病例之多，我国均居世界先进水平。 20世纪80年代末，杜邦公司就有高强力甲壳素纤维的专利问世。日本联合制药厂已计划大量生产甲壳素及其衍生物类医用缝合线，并准备销往全世界。东华大学研制的甲壳素手术缝合线也已通过鉴定。目前，不同型号的高纯度甲壳素缝线已用于临床，作消化道外科、整形外

37、科等手术缝线。甲壳素、壳聚糖的硫酸酯化衍生物结构与肝素相类似，体外有1545的肝素活性，可作抗凝剂。甲壳素的止血作用在我国的医学经典里早有纪载，早期的印地安人也知道甲壳素具有止血和促进伤口愈合的作用。目前壳聚糖止血材料已用于临床皮肤科、妇科、口腔科及外科手术的止血和促愈，并得到了理想的结果。 壳聚糖制造微胶囊进行细胞培养和制造人工生物器官是其重要的应用方面。壳聚糖膜既可以避免微生物的污染，也容易对产物进行分离和回收，使高浓度细胞培养成为可能，为制备人工器官提供了较好的材料。用甲壳素及衍生物的中空纤维分离膜 制成的人工肾于1983，1984年分别申请了欧洲和日本专利。甲壳素、壳聚糖若作为药物载体

38、，可大大提高药物的利用效率，延长药物的有效作用时间，充分减少其毒副作用。目前壳聚糖本身已被用作制备VE、防UV化合物、蛋白质、胰岛素、酵母细胞等微胶囊的膜材料 。另外，如用微胶囊中包封生物器官的活细胞，如胰岛细胞，肝细胞等可构成人工器官，这种微胶囊能有效阻止动物抗体蛋白，允许营养物质、代谢产物和细胞分泌的激素等生理活性物质进出，保证了细胞的长期存活。 甲壳素可制成骨缺损支架材料。壳聚糖植入家兔前肢骨缺损实验证实骨细胞可在其支架上爬行替代，生长良好。以壳聚糖与氧化钙、氧化锌及八磷酸三钙混合制成的填充材料，可调整氧化物含量、凝固时间、pH值及抗压强度。 甲壳素类物质还是制备硬性或软性接触眼镜的理想

39、材料。所得产品透气性能优异且具促进眼内伤口或创面愈合作用。若加入染色剂还可制作新颖的彩色接触镜。此外，甲壳素类物质在化妆品、农业、纺织工业、食品工业、造纸工业等领域有广泛的用途。2甲壳素类纤维的制备技术早在本世纪的20-30年代，有研究者用冷盐酸等物质作为溶剂纺制甲壳素纤维。到30年代后期，由于合成纤维的问世，研究者认为甲壳素纤维失去了生产实用价值，其研究也自然终止。70年代，当人们认识到甲壳素纤维无毒、抗菌、有良好的生物相容性和可吸收性以及抗炎、不致敏、能促进伤口愈合等优异的生物特性之后，研究和开发甲壳素物质才又成为科技开发的热点之一。目前，国内外多家单位开发的甲壳素及其衍生物基纤维（我们将

40、它们统称甲壳素类纤维）已在可吸收缝合线、止血纱布、烧伤敷料、人造皮肤等医学领域得到了应用，并在高级婴、幼儿内衣、妇女保健用品领域显示了较好的应用前景。（1） 甲壳素类纤维纺丝原液的制备 甲壳素及其衍生物是长链大分子，分子中极性基团较多，分子间作用力较强，热分解温度低于其理论上的熔化温度，因此就目前的技术而言，甲壳素类纤维的制造不可能采用熔体纺丝方法。制造甲壳素类纤维的甲壳素类物质较多，用不同的原料制备原液的方法不同。一般情况下，以壳聚糖为原料时，多选用5%以下的醋酸水溶液作为溶剂，配制成浓度为3%-7%左右的纺丝原液。甲壳素纺丝原液的制备多采用溶解性能优异的有机溶剂，如二甲基乙酰胺、二氯甲烷、

41、三氯乙酸和氯化烃的混合物、二氯乙酸和氯化烃的混合物以及N-甲基吡咯烷酮（NMP）等。考虑到甲壳素比较难溶，在溶解时一般加适当的氯化锂助溶。湿纺中，原液的助溶剂LiCl的质量百分比浓度控制在5%左右。甲乙酰化甲壳素制备原液时，多以三氯乙酸和二氯甲烷作为溶剂，二者的质量比控制在60/40左右。甲壳素及其衍生物纺丝原液中聚合体的质量分数一般为0.5%-20%，衍生物取代基团的大小、取代度的高低以及不同的溶剂体系会影响溶解性能。一方面，原液中聚合体含量过高，原液粘度过大，流变性能变差，丝条成型困难，给纺丝带来麻烦；另一方面，如果聚合体含量过低，则纤维固化困难，初生纤维结构疏松，其物理-机械性能较差。由

42、于甲壳素大分子链的刚性，甲壳素及其衍生物在适当的条件下能形成液晶相。制备液晶相的纺丝原液，是纺制高强甲壳素类纤维的一种方法。目前已有人用甲壳素衍生物为原料，选用合适的溶剂，制备了甲壳素衍生物质量分数为13%左右的液晶纺丝原液。（2） 甲壳素类纤维的成型 概括起来，制备甲壳素类纤维可采用干法纺丝、湿法纺丝和干-湿法纺丝等不同的成型工艺。原料及溶剂不同，其成型工艺也不尽相同。甲壳素类纤维的干法成型工艺是以易挥发物质作为溶剂，如丙酮等。二丁酰甲壳素纺丝时，由于在甲壳素中C3和C6位上引入了两个较大的丁酰基团，使得二丁酰甲壳素在易挥发有机溶剂丙酮中有着较好的溶解性能，制备的二丁酰甲壳素-丙酮的纺丝原液

43、，浓度可达26%以上，此类纤维的成型方法可采用干法纺丝。在甲壳素类纤维湿法成型中，不同的衍生物的纺丝原液采用不同的凝固方法。凝固浴所用的试剂一般有下列几类：丙酮、二乙基甲酮等有机酮类；二氯乙烷、四氯化碳、三氯乙烷等氯化烃类；环己烷、己烷、石油醚等烃类；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇类；醋酸等酯类；N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺等酰胺类；水。由于大多类有机溶剂较易挥发且价格较贵，一般湿纺成型时凝固浴多选用乙醇或水作为凝固剂。根据湿纺成型的机理，当甲壳素及其衍生物的纺丝原液进入凝固浴后，细流中的溶剂和凝固浴中的凝固剂间进行双扩散，最终固化成型。凝固剂和溶剂的双扩散系数的大小将直接影响凝固速度，凝固

44、速度是湿纺成型中的关键因素之一。有时，为了避免原液在凝固浴中细流固化过快，凝固浴内有时常加入适当的溶剂，以降低原液细流的固化速度，提高初生纤维的质量。甲壳素类纤维干-湿法纺丝是将干法和湿法的特点结合起来，纺丝溶液从喷丝头压出后，先经过一段有惰性气体包围的空间（气隙），然后再进入凝固浴的一种纺丝方法。控制气隙长度是干-湿法纺丝的重要工序之一。干-湿法纺丝凝固浴的组成多以醇、水为主。凝固浴的温度依据凝固剂的种类、原料及生产工艺的不同而不同，一般控制在-110C300C之间。中国纺织大学从20世纪80年代末开始研究纺制甲壳素纤维，采用的溶剂是含有氯化锂的二甲基乙酰胺溶液，并形成了自己的知识产权，取得

45、了国家发明专利。我们纺制壳聚糖短纤维的工艺流程为：壳聚糖溶解过滤脱泡纺丝拉伸淋洗上油集束干燥切断壳聚糖短纤维（3） 甲壳素类纤维的后处理 甲壳素类初生纤维物理-机械性能较差，必须经过适当的后处理才能达到实用的目的。甲壳素类纤维的后处理包括拉伸和还原等工序。拉伸可在纺丝成型时连续进行，也可以在制成初生纤维后再进行后拉伸。拉伸倍数一般选择在1.5-5倍之间。拉伸工艺可采用一段拉伸，也可采用二段拉伸或多段拉伸。拉伸一般在湿态下进行，拉伸介质多以醇、水为主，拉伸温度控制在200C950C之间。拉伸后的纤维经水洗或在沸水中处理，以除去残余的凝固剂、溶剂。热处理后即可得到甲壳素类纤维成品。对于某些甲壳素衍

46、生物纺制的纤维，可将该类纤维直接应用，也可根据需要选用合适的方法将其还原成甲壳素纤维。二丁酰甲壳素纤维可进行非均相碱水解，在不破坏被处理的纤维的结构的情况下，使其还原成甲壳素纤维。壳聚糖纤维可在醋酸酐的溶液中还原成甲壳素纤维。（4）甲壳素类纤维的的结构性能与应用 甲壳素类纤维是由甲壳素类物质作为原料制得的，因此它们也具有上述甲壳素类物质的一些性能，如良好的生物活性、生物相容性和生物可降解性等。同时纤维成型过程中超分子结构发生的改变和形成的形态结构对纤维的性能也有一定的影响。另外必须指出，不同种类的甲壳素类纤维由于其化学结构的不同，导致其超分子结构也有一定差异。由甲壳素纤维与壳聚糖纤维的广角X射

47、线-衍射图可知，甲壳素纤维和甲壳素纤维和壳聚糖纤维中均含有一定数量的晶区和非晶区，而且壳聚糖纤维的结晶度比甲壳素纤维低。对壳聚糖纤维X射线-衍射图谱进行分析，计算得其晶粒尺寸L4=9.3.nm。同样对甲壳素纤维X-衍射图谱进行处理，可得其晶粒尺寸L3=17.9nm，这证明壳聚糖纤维的晶粒尺寸比甲壳素纤维小。另外，壳聚糖纤维与甲壳素纤维的晶面距比较接近，但两者的结晶形式并不相同，壳聚糖纤维的结晶区域相对来说要宽一些，这是因为甲壳素脱乙酰化以后，分子间的排列更规整，空间位阻也减小的结果。壳聚糖纤维的扫描电镜照片表明，壳聚糖纤维的表面形状不是很完整，有许多沟槽，同时还出现某些纤维不均匀的情况。其原因

48、直接与凝固成型有关，同时还与纺丝时的温度、速度、应力等因素的波动有关。纤维的截面形状基本上为圆形，这与所选择的凝固剂的种类有关。NaOH作为凝固剂，固化速率很小，所以纤维的成型很缓慢，双扩散进行得较完全。由壳聚糖纤维的扫描电镜照片还可看出，纤维内部仍出现原纤结构，空洞或毛细孔却很少，同时没有很明显的皮、芯层结构。空洞少的原因还是因为凝固剂选择恰当。纤维原纤化的原因，是由于其结晶度较高。皮芯层结构的形成与凝固条件有关。由于我们选用的凝固剂固化速率很小，故没有出现很明显的皮芯层结构。表1为目前甲壳素纤维和壳聚糖纤维的质量指标。可见其断裂强度较低，特别是湿强远低于干强，这使它们的加工和应用受到一定的

49、限制。我们制备的壳聚糖纤维经中国纺织工业协会化纤产品检测中心测试。线密度为2.01dtex，断裂强度为2.02.5cN/dtex，断裂伸长率为9%左，达到国外同类纤维先进水平。目前国外的甲壳素类纤维主要用于医疗卫生领域，特别是日本和美国利用甲壳素及其衍生物制成可吸收医用缝合线和医用敷料。近年日本开发了服装用的甲壳素/纤维素共混纤维蟹鳖纶，该纤维具有抗菌、防霉、去臭、吸湿、保温柔软、染色性好等优点，已引起纤维工作者的高度重视。表1 甲壳素和壳聚糖纤维的质量指标 断裂强度品种线密度/tex强度/cN.dtex-1伸长/%打结强度/cN.dtex-1干强湿强干伸湿伸甲壳素纤维0.170.440.97

50、2.200.350.97 48380.441.44壳聚糖纤维0.170.440.972.730.351.23 846120.441.32表2 壳聚糖纤维及纯纺织物的抑菌检验结果 株振摇1小时抑菌率（）振荡0小时菌落数（cfu/ml）大肠杆菌（8099）金黄色葡萄球菌（ATCC 6538）白色念珠球菌（ATCC 10231）99.8999.8799.772.7×1052.9×052.9×105注：对照纤维抑菌率5我们用自制的甲壳素纤维和壳聚糖纤维制成不同规格医用敷料，已投放市场多年。我们还用自制的壳聚糖纤维制成的内衣、内裤和袜子。经医院临床应用，证实它们具有良好的抑

51、菌性能。纯纺者抑菌率达99%以上（表2）；混纺者抑菌率达75%左右，具有良好的保健功能。这是由于壳聚糖分子结构上有独特的活性基团，对大肠杆菌、金色葡萄球菌、白念珠菌等具有抑止作用，因此具有抗菌、防霉、去臭、吸湿、保湿、柔软、染色性好等优点的作用。我们还与有关工厂进行了甲壳素/纤维素共混纤维的研究，取得了成功并申请了专利。现主要开发的产品有抗菌袜、抗菌裤、婴儿袍、文胸等。产品经上海市卫生防疫站检测，抑菌率达90以上。经上海市华山医院、上海市华东医院临床应用，治疗效果十分显著。（二） 胶原纤维 1胶原蛋白概述 (1)胶原的存在胶原是蛋白质中的一种，英文名“Collagen”，由希腊文演化而来，意即

52、“生成胶的物质”，它主要存在于动物（猪、牛、禽等）的存在于动物的结缔组织（包括软组织、动物皮和腱骨）和硬骨料组织。胶原是哺乳动物体内含量最多的蛋白质，占体内蛋白质总量的2530，相当于体重的6。不同组织中的胶原，其化学组成和结构都有差异，可以分成纤维状胶原（在生皮及肌腱中）、玻璃状胶原（如骨组织的骨素）、软骨质胶原（在软骨中）、弹性胶原（如鲨鱼鳍）和鱼卵磷胶原（如鱼鳔）等几种，一般按胶原的所在组织称之为皮胶原、骨胶原、齿胶原等。（2） 胶原的结构蛋白质是由小氨基酸组成的，一般都含有碳、氢、氮、氧和硫五种元素，还有一些蛋白质含有微量的磷、卤族元素或金属元素，如铁、铜、锌、铬等。蛋白质里含氮，这是

53、一个特点。地球上的天然有机物极其丰富、复杂，而含氮的天然高分子化合物却不多，最大量的就是蛋白质和上述的甲壳素。胶原分子的含氮量要比其他蛋白质的含氮量高，尤其是牛皮、猪皮、马皮、骆驼皮中胶原的含氮量是各种蛋白质中最高的。胶原与其他蛋白质一样，是由a-氨基酸组成的。胶原蛋白含有的氨基酸中，哺氨酸、甘氨酸和赖氨酸的含量较高。胶原是细胞外基质（ECM）的结构蛋白质，胶原分子在ECM中聚集为超分子结构。胶原也与其他蛋白质一样，具有四级结构。胶原的四级结构，对它的分子大小、形状、化学反应性、生物功能等起着决定性的作用。近代的研究证明，胶原分子是由3条多肽链互相扭成右手螺旋的圆棒形结构，长约280nm，相对

54、分子质量约1300KD300KD，按照胶原的结构可以分为十几个类型，各型间结构差异主要由蛋白质的一级结构即多肽链中氨基酸的排列顺序不同所致。 (3)胶原的性质胶原与其他蛋白质一样，也是一种聚两性电解质，在溶液中，随着介质的pH值不同，胶原即成为带有许多正电荷或负电荷的离子。但是，胶原肽链侧基的pK值，与其组成氨基酸侧基的pK值略有不同，这是由于在蛋白质分子中受到邻近电荷的影响所造成的。对某一蛋白质来说，它在某一pH值的溶液中表现出不带电荷，呈两性离子状态，即它所带的正电荷与负电荷相等（零电荷），这一pH值，被称之为这一蛋白质的等电点。在等电点时，蛋白质的物理化学性质都有较大的变化，如溶解度、粘

55、度、渗透压、电导率、膨胀作用等都达到最低值。胶原是高分子化合物，其分子量一般是300000，而胶原蛋白的相对分子质量，则要看是如何制备的。胶原与水共热时，能断裂部分肽键生成分子量较小的明胶（相对分子质量在15KD25KD间）。 胶原能与亚硝酸、甲醛、茚三酮反应。胶原肽链的端基和侧链均含有氨基和羧基，即存在着许多碱性基团和酸性基团，它们在溶液中能与酸和碱结合，结合酸或碱的量分别称之为胶原的酸容量或碱容量。胶原的最大酸容量为0.820. 90mmol （1g干胶原），最大碱容量为0.40. 5mmol （1g干胶原）。胶原肽链的酸性基团和碱性基团分别结合上碱和酸后，胶原分子间及肽链间的离子交联键和

56、氢键将被打开，胶原就将吸水而发生酸膨胀或碱膨胀，时间延长，各种交联键和次级键逐渐被破坏，胶原发生酸溶或碱溶，这种现象叫胶解。如果酸或碱的浓度较大，或是时间较长，有可能发生主链的降解。当加热至沸腾，胶原将逐步由大肽水解成小肽，直至氨基酸。胶原与稀硫酸煮沸数小时，然后用碳酸钙中和，过滤出来的滤液蒸发至于，将会得到甘氨酸的结晶。胶原在盐溶液中其肽链间的离子键会被盐打开，从而吸水膨胀。有的中性盐造成胶原的膨胀，有的则造成脱水。制革生产中用到盐作用的地方很多。 胶原是高分子化合物，在水溶液中具有胶体性质。胶原分子表面有很多极性侧基，如氨基、酰胺基、羧基、羟基、肽基等，都能与水分子以氢键结合，于是在胶原分

57、子周围形成一层水分子膜，这是胶原的水合作用，发生了胶原的膨胀，同时放出热量，一般情况下，可吸收3035的水。提高温度，延长水的浸泡时间，膨胀的胶原可进一步吸水，能结合自身质量10倍以上的水，形成亲水胶体。胶原分子中这些亲水基团特别多，所以亲水能力也特别强。水膨胀后的胶原，在加热到6070。C时，会发生溶化。胶原蛋白的水溶液具有粘度。胶原蛋白的大分子在水溶液中比较舒展，如果加以搅拌，使一些链与另一些链脱开，这样，溶液的粘度就会降低；如果将此溶液静置，链与链之间互相缠结和粘连，刚性结构逐渐增长，溶液的粘度将增大，静置的时间越长，溶液的粘度也越大。温度对粘度也有影响，一般是温度越底，粘度越大，但35。C时是个例外，此时温度的变化对粘度影响不大。胶原蛋白水溶液的粘度在等电点时最低，尤其