临床药理学课件加课本总结(适合考前复习)

1、科目：临床药理学 编辑：金歪歪目 录第一章 绪论第二章 临床药动学与群体药动学第三章 临床药效动力学第四章 治疗药物监测与个体化药物治疗第五章 药物临床试验第六章 药物相互作用第七章 药物不良反应第八章 物滥用与药物依赖性第十一章 妊娠期和哺乳期妇女的临床用药第十二章 儿童的临床用药第十三章 肝功能不全患者的临床用药第十四章 肾功能不全患者的临床用药第十六章 神经系统疾病的临床用药第二十二章 内分泌与代谢疾病临床用药第一章 绪论1. 什么是临床药理学？临床药理学（clinicial pharmacology）是研究药物与人体相互作用规律的学科。2. 临床药理学的主要内容：安全性临床药动学临床药

2、效学临床试验药物相互作用。3. 临床药理学的学科任务：新药的临床研究与评价 上市后药物再评价 药物不良反应监测开展临床药理服务 指导临床合理用药4. 从临床药理到药物治疗分为四个阶段：药剂学，药代动力学，药效动力学，药物治疗学5. 临床药物试验必须执行临床药物试验质量管理规范(GCP)第二章 临床药动学与群体药动学&第三章 临床药效动力学1. 临床药动学？群体药动学？临床药效学？ 临床药代动力学（Clinical Pharmacokinetics，CPK）应用PK原理阐明药物体内过程及人体内C随T变化规律；研究临床用D过程中，人体对 D处置动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响；计算或预测

3、C血水平；制定最佳给药方案、 dose和给药频度；指导临床合理用药。（意义：预测、制定、指导、设计、改进、研究） 群体药代动学(ppk)： 应用PK原理结合统计学方法，研究某一群体PK参数的分布特征，即群体典型病人的PK参数和群体中存在的变异性。 临床药效学(Clinical pharmacodynemics，CPD)：研究药物对机体的作用和机制的科学，也包含药物、人体及环境等因素对药效的影响。2. 分别举出五种酶诱导剂与酶抑制剂？酶诱导剂：巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、保泰松、苯妥英钠、灰黄霉素、利福平、乙醇酶抑制剂：别嘌呤醇、氯霉素、异烟肼、磺胺、苯吡唑、西米替丁3. 药代动力学基本概念及

4、常用参数A. 速率过程（1）一级速率过程（大多数D）（2）零级动力学过程：阿司匹林、双香豆素、丙磺舒（3）米-曼氏速率过程：乙醇、乙酰水杨酸、乙酰唑胺、氯喹、苯海拉明、对氨基水杨酸、茶碱、保泰松、苯妥英钠B. 房室模型(compartment model):一个抽象概念，被看作是一个假想的空间，它的划分与解剖部位或生理功能无关，只要体内某些部位 的转运速率相同，均可归为同一房室。 封闭系统/开放系统C. 血药浓度-时间曲线下面积( area under concentration - time curve,AUC)：反映药物进入血液循环的总量。 AUC0-t、AUC0- 吸收程度:梯形法、积分

5、法D. 表观分布容积(Apparent volume of distribution,Vd)分布达平衡后，体内D总量按C推算时所需的体液总V。 Vd=D/CVd意 义：反映药物分布广泛程度或药物与组织成分结合程度。估算血容量或体液量调整给药方案。脂溶性低、蛋白结合率高、与组织结合低的药物，其Vd较小（如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药）；脂溶性高、蛋白结合率低、与组织结合多的药物，其Vd较大（如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等）。E. 半衰期(Half-life)： t1/2ka、t1/2a、t1/2 :血浆药物C消除一半所需T，其长短可反映体内D消除速度。t1/2 = 0.69

6、3/k 或t1/2 = 0.693/BF. 清除率(Clearance,CL)：单位T内机体清除D的血浆V，也就是单位T内有多少ml血浆中所含D被机体清除以单位T的容积表示。(同一D不同人Cl均相同) Cl=kVG. 稳态血药浓度(Steady-state plasma concentration，Css):按固定T给予固定Dose，每次给D时体内总有前次给D存留量，多次给D形成不断蓄积，随着给D次数增加，体内总D量的蓄积率逐渐减慢，直至在剂量间隔时间内消除Dose等于给Dose，从而达到平衡，这时的C称为Css。Cssmin、Cssmax 平均Css=FD/ClT（稳态后一个剂量间隔内）H.

7、 积累系数(R): 又称积累因子，用来反映多次给药后，药物在体内的积累程度。R=（Css ）max/（C1 ） max=（Css ）min/ （C1 ）min=1/1-e-kt=AUCss/ AUC1,0-tI. 波动百分比(percent of fluctuation,PF)又称波动系 PF=100%X（Cssmax-Cssmin） /CssminJ. 负荷剂量（Loading dose ）：临床用药时，为尽快使血药浓度达稳态而给予一个较维持剂量大的首次剂量。首剂量加倍？ 静脉给药：DL=Dm/(1-eKT ) 血管外给药：DL=Dm/(1-eKT )（ 1-eKaT ）负荷剂量 DL=VC

8、预期（C0=0） V：群体分布容积常数 负荷剂量 DL=V（C预期- C0 ）（C00） 肾功不全，首剂量与常人相同而维持剂量减少K. 生物利用度 (Bioavailability, F) ：经任何给药途径给予一定剂量药物后到达全身血液循环内药物的%，生物等效性评价参数。F=X/D100% 包括:绝对F、相对F绝对生物利用度：F=口服等量药物AUC / 静注等量药物AUC 100%一种药物静脉注射时，其绝对F是1；而其他给药方式，其绝对F一般会少于1。相对生物利用度：F=受试制剂AUC / 参比制剂AUC 100% 度量某一药物较同一药物其他制剂的F，其他制剂可以是已确定的标准，或是 经由其他

9、途经服用。4. 药物转运体？分类？摄入性转运体有哪些？药物转运体（Drug transporter）：指器官组织细胞膜表面存在一系列以药物为底物的特殊转运蛋白质的统称，介导药物跨膜转运。分类：摄入性转运体（溶质转运体超家族）：可转运药物进入细胞，增加细胞内药物浓度。外排型转运体（ABC结合盒转运体超家族）：需要ATP提供能量，将药物泵出细胞，降低细胞内药物浓度。（1）摄入性转运体（溶质转运体超家族）有机阴离子转运体（OAT） 有机阴离子多肽转运体（OATP）有机阳离子转运体（OCT） 寡肽转运体（PEPT）等。 （2）外排型转运体（ABC结合盒转运体超家族） 乳腺癌耐药蛋白(BCRP) 肺耐药

10、蛋白(LRP) 多药耐药相关蛋白(MRP) P-糖蛋白（P-gp）等。5. 生物标志物？分类？ 肿瘤化疗中的已知有效的生物标志物。生物标志物(biomarker)：是生物学介质中可以检测到的细胞、生物化学或分子改变，测定这些指标可表征生物样本中结构和功能的异常变化。意义：疾病鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控、指导临床用药等具有重要意义。分类：接触生物标志物、效应生物标志物、易感性生物标志物。肿瘤化疗中的生物标志物a.已知的有效标志物：与临床疗效相关的有效标志物。曲妥珠单抗（赫赛汀）：HER2表达西妥珠单抗（爱必妥）：EGFR和KRAS突变酪氨酸激酶抑制剂：EGFR突变b.可能有效的生物标

11、志物c.探索性生物标志物d.其他标志物6. 药物体内过程：吸收、分布、代谢、排泄7. 代谢过程：催化酶：微粒体酶系与非微粒体酶系微粒体酶系：CYP450酶(肝微粒体混合功能氧化酶)I相反应：氧化、还原和水解；II相反应：结合(1)酶诱导作用：很多化合物(酶诱导剂)，特别是在肝中滞留时间长、脂溶性高的化合物，使某些代谢酶过量生成，促进自身或其它药物代谢的作用。代表：巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、保泰松、苯妥英钠、灰黄霉素、利福平、乙醇(2)酶抑制作用：很多化合物(酶抑制剂)能抑制酶活性，使其他药物代谢减慢，作用T延长、强度提高或毒副作用增强的作用。代表：别嘌呤醇、氯霉素、异烟肼、磺胺、苯吡唑、西

12、米替丁酶抑制作用两种方式：酶分解加速、合成减少；与其它药物竞争酶键合部位，竞争抑制。【掌握】1.临床药代动力学的概念、参数及临床意义；2.群体药代动力学的概念；3.目前已知的肿瘤化疗中的生物标志物。第四章 治疗药物监测与个体化药物治疗第一节 治疗药物监测概述1. 治疗药物监测 (Therapeutic drug monitoring, TDM) :在PK原理指导下，应用先进分析技术,通过测定C血液或其他C体液,用于指导临床合理用药，达到E，避免或ADR目的，同时也为D中毒诊断以及病人是否遵医嘱提供重要依据。 目标：用药方案个体化临床意义：如心脏移植 a.个体化给药b.药物中毒诊断c.判断病人用

13、药依从性2. 药物Dose、C血与E之间关系(1)药物浓度与效应之间的关系:受体部位的C（难测）与E呈正相关；多数D受体部位C与C血浆呈平行关系；多数D的C与E之间有良好相关性。 例：苯妥英钠（每日300mg）(2)游离药物及活性代谢产物测定在TDM中的应用 游离药物浓度 活性代谢物:如利培酮 需检测活性代谢产物: 普鲁卡因胺N-普鲁卡因胺 胺碘酮N-去胺碘呋酮 霉酚酸酯霉酚酸 奎尼丁3-羟基奎尼丁 扑米酮苯巴比妥 普萘洛尔4-羟基普萘洛尔3. 药物有效血药浓度范围(1) 有效血药浓度范围(治疗窗)：最小有效至C最小中毒之间C范围。是统计学结论，即在临床上许多观测数据基础上得到，并能证明大多数

14、患者有效或能耐受的C范围，可称为群体C或群体目标C。个体目标浓度或个体治疗浓度(2)有效血药浓度的影响因素：特殊疾病与血药浓度的关系 他克莫司C有效浓度范围 肝移植（ug/l） 肾移植（ug/l） 心脏移植（ug/l） 0-1月: 1015 15 20 15 20 1-3月: 10 12 10 15 10 15 3-6月: 7 10 8 12 8 12 6月: 5 7 5 8 5 8 遗传变异与药物效应: 遗传多态性：药物转运蛋白、代谢酶 靶浓度: 安全有效变异: （safe and effective variability，SEV）临床治疗时，可以接受的个体间变异。例： 某药靶浓度15mg

15、/l，有效范围是10 20ug/ml,希望个体化给药后90%患者血药浓度在这一范围。注：1.645表示1.645倍的SVE将覆盖90%的靶浓度周围的正态分布范围；2表示靶浓度的变异呈双侧。SVE= (20-10)/15/(2X1.645)=0.2=20%4. 体内药物分析方法学确证：专属性：不受生物基质、代谢产物、合并用药的影响标准曲线：线性程度：相关关系0.99，线性范围：6-8个浓度梯度萃取回收率(70%)准确度(回收率)回收试验：R=M/A100%加样回收试验：R=(M-P)/A100%，低、中、高三个水平的浓度；每浓度重复 3-5次85%-115%；检测限附近 80%-120%精密度(

16、日内RSD与日间RSD)：低、中、高三个水平浓度；每浓度重复3-5次；RSD15%；检测限附近RSD20%检测限(灵敏度)LLOQ(最低定量限)：定量分析效能指标，一般指标准曲线的最低点。在具有一定可 靠性的前提下，样品中药物应具有的最低浓度。为RSD20%，Recovery=80%-120%时的样品药物浓度样品稳定性质控样品与质量控制5. 生物样品预处理：去蛋白处理 结合物水解（尿液） 生物样品萃取与浓集第二节 TDM实施与个体化药物治疗1. TDM的临床指征（1）治疗指数低：地高辛，CSA （2）具有非线性PK特征D：苯妥英钠等；（3）治疗作用与毒性反应难以区分:地高辛 （4）特殊病理或生

17、理条件下用药。如：肝、肾障碍等；（5）合并用药。如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。（6）怀疑中毒或患者依从性。2. 不需监测药物特点：治疗窗不明确，即使获得相关C数据也无法指导临床用药；有明确的临床指标判断E和ADR；治疗窗比较宽；局部用药；短期用药； 血药浓度不能预测药理作用强度时。3. 治疗药物监测实施流程：(1)采样时间与方法：多次给药时，需45 个T1/2达稳态采样； 按方法要求采血，怀疑中毒可任意T采血； 单剂量给药、 T1/2短时，测C峰;多剂量给药、 T1/2长时，测C谷。 (2)注意问题：按时间服药采血；采样后立即编号检；测专用试管及抗凝处理等。(3)数据

18、处理与结果分析：TDM最后一环，非常重要！（活性代谢物、 手性药物对映体、 靶器官对D反应性、C与E无关或很少相关）第三节 个体化治疗实例1. 利用血药浓度调整给药方案（1） 药代动力学方法（多点法）适合PK参数偏离正常值或与PPK差异大的病人。 费时、费钱，采血点多，依从性差； （2） 峰-谷浓度法：简便易行，非定量估计；结合临床表现、肝肾功指标、取血T及病史综合分析。（3） 3.Bayesian反馈法（4） 稳态一点法(一级)：多次给药达稳态后采一次血，所测C与目标C相关性较大，调整方案公式：D/D=C/C条件：C与DOSE呈线性关系；采血必需在达稳态后进行；通常采集谷浓度。例： 某哮喘病

19、人口服茶碱，1次/8小时， 100mg/次，两天后测得偏谷浓度为4ug/ml，试调试至合适剂量。 解：茶碱的T1/2为7.7小时，2天后达稳态。茶碱的最低有效浓度为7ug/ml，因此， 设 C=8ug/ml，D=1003mg， C=4ug/ml，则D=10038/4=600mg 简便易行，但对于长T1/2的药物耗时较长。（5） 重复一点法： 采血2次，求算两个重要参数： k与Vd 方法：给予病人2次试验剂量，每次给药后采血1次，采血须在消除相同一时间，准确测定两次C，按下式计算：k=lnC1/（C2-C1）；Vd=D.e-k /C1注意： 只适于第1次和第2次所测 C，采血时间应选在消除相。而

20、不能在血药浓度达稳态时使用；血管外给药时，应在消除相采血；血样测定务求准确，否则参数误差很大。例：给一病人iv某D试验剂量250mg，12小时采血后，立即给与第2次剂量250mg ，仍在12小时后采第2个血样。测得C1 与C2分别为4. 5mg/L和6.15mg/L，求算k 与 Vd。解： C1 =4.5ug/ml，C2 =6.15ug/ml,=12hk=lnC1/（C2-C1）=ln4.5/（6.15-4.5）12 =0.084/h Vd=D.e -k /C1=100.e-0.08412/4.5 =20.4L（6） 肾衰时给药方案(肾排泄为主的药物)肾功能指标:肌肝清除率(CLcr)测定方法

21、:（1）收集24小时尿;（2）使用公式 ： K=K(ClCr/ClCr- 1) Fu CLcr=(140-年龄) 体重/72 CLs(男)CLcr=0.9 (140-年龄) 体重/72 CLs(女 ) 调整因数=1/(F(Kf-1)+1) Kf=实测CLcr/正常值 剂量=成人剂量/调整因数 = 调整因数例：庆大霉素, F=0.9, 男性病人CLcr为60ml/min, 若肾功正常者按8小时给80mg的剂量计算,如何调整给药剂量?（正常CLcr =120ml/min）解：正常CLcr =120ml/min Kf=实测CLcr/正常值=60/120=1/2调整因数=1/(F(Kf-1)+1)=1

22、/（0.9（1/2-1）+1）=1.8a.剂量不变：T=81.8=14.4hb.t不变：剂量=80/1.8=44.4mgc.为达稳定血药浓度进行减半：22.2mg/7.2h【复习题】1、有效血药浓度范围、安全有效变异？ 有效血药浓度范围(治疗窗)：最小有效至C最小中毒之间C范围。是统计学结论，即在临床上许多观测数据基础上得到，并能证明大多数患者有效或能耐受的C范围，可称为群体C或群体目标C 安全有效变异: （safe and effective variability，SEV）临床治疗时，可以接受的个体间变异。2、治疗药物监测概念、意义及监测指征？ 治疗药物监测 (Therapeutic dr

23、ug monitoring, TDM) :在PK原理指导下，应用先进分析技术,通过测定C血液或其他C体液,用于指导临床合理用药，达到E，避免或ADR目的，同时也为D中毒诊断以及病人是否遵医嘱提供重要依据。 临床意义：如心脏移植 a.个体化给药b.药物中毒诊断c.判断病人用药依从性TDM的临床指征（1）治疗指数低：地高辛，CSA （2）具有非线性PK特征D：苯妥英钠等；（3）治疗作用与毒性反应难以区分:地高辛 （4）特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾障碍等；（5）合并用药。如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。（6）怀疑中毒或患者依从性。3、哪些药物物需要监测测活性代谢产物？

24、需检测活性代谢产物: 普鲁卡因胺N-普鲁卡因胺 胺碘酮N-去胺碘呋酮 霉酚酸酯霉酚酸 奎尼丁3-羟基奎尼丁 扑米酮苯巴比妥 普萘洛尔4-羟基普萘洛尔4、他克莫司有效浓度范围？（见上部）5、掌握稳态一点法、重复一点法及肾衰时给药方案的计算方法。（见上部）第五章 药物临床试验#?#1. 简述药物临床试验的分期和内容？新药的临床研究分为五期：上市前0期临床试验、I期、II期、III期、IV期（1） 上市前0期临床试验 抗癌药物探索性实验 药物潜在效果 （10-15例） 开发的可能性评估（2） I期 - -初步的临床药理学及人体的安全性评价目的：人体耐受性试验和人体药代动力学试验，为指定给药方案提供依

25、据。内容:A:a. 单次给药耐受性试验（单次给药耐受性试验从安全的初始剂量开始，采用剂量递加方案） 受试者：健康成人，18-40岁，男女数量最好相等，年龄尽量接近 分组：从初始剂量到最大剂量间设至少5组，一般5-8人/组。低剂量2-4人/组，接近治疗量6-8人/组 最小剂量的确定：据动物临床前试验，符合安全性、有效性 最小剂量的计算：（n） 以药效结果计算：按二种动物的EDmin的1/60。 以LD50结果计算：用二种动物的LD50的1/60。 以长期毒性结果计算：二种动物出现毒性剂量的1/60。 起始剂量的确定: (Blach Well法)剂量递增的方法：n、2n、3.3n、5n、7n、以后

26、递增为前一剂量的1/3最大剂量的确定：相应或高于临床剂量高限Eg:五组：n、2n、3.3n、4n、5n 为最开始没有的最大剂量（若到5n时还未出现不适，则最大剂量仍为5n) 出现不适，最大耐受量 单次耐受实验原则：每个受试者只做一个剂量就出组；最大耐受量确定b. 多次给药耐受性试验 （4-5个t1/2药物达稳态）确定最大耐受剂量下降一个剂量连续用药5-10天观察指标B:a. 单次给药的药代动力学 剂量：（根据耐受性）低中高三个剂量，每剂量组8-12人检测方法：以灵敏专一的检测手段，多以血样 吸收相：2-3个点 平衡相：3-4个点 全程不少于11点 消除相：4-5个点药动参数： T1/2= 消除

27、点后四点斜线的斜率（实际投药时需用此法） Cmax:实测值b. 多次给药的药代动力学 剂量：一个或多个剂量 采血点：达稳态测三次给药浓度（下次给药之前），最后用单次给药的方法进行 (同单次给药+增加3次后浓度) (一个受试者连续服药达稳态)（3） II期 - -治疗作用初步诊断目的：观察对患者的治疗作用和安全性，为期临床试验设计和给药方案确定提供依据对象：患者（与期最大的不同）例数：10例（n100例）(用于脱落率要控制在20%以内，20%时算不合格，所以一般设计120对)年龄：18-65岁 （4） III期 - -扩大临床试验（批准试生产后）；治疗作用确证阶段（针对目标适应症患者扩大样本量）

28、目的：进一步确证治疗作用和安全性，评价利益风险关系，最终为新药获批提供充分依据（要求与期相同）对象：目标适应症患者 n300 (实际360，保证脱落率20%) 100例对照 对可能长期使用的新药，应累积用药半年至一年的病例（5） IV期- -上市后药物临床再评价（上市后观察）目的:考察药物在广泛使用下的疗及不良反应对象：普通或特殊人群例数：常见病2000例2. 如何设计新药耐受性试验？（上部）3. 如何设计新药的药代动力学试验？（上部）4. 如何设计生物等效性试验？ 采用交叉对照的试验方法。5. GCP的主要内容有哪些？受试者的权益保障 监察员 试验方案 数据管理与统计分析研究者 试验用药管理

29、 申办者 质量保障6. 如何保护受试者的权益？伦理委员会 知情同意书7. 药物临床试验设计原则以及分类是什么？设计原则：“四性”- - 代表性，重复性，随机性，合理性分类：（对照、随机、盲法）a) 对照试验设计 安慰剂对照：无药理作用，但其余各种性状与试验药物相似，用作阴性对照 阳性对照：采用已上市并有确切疗效的药物 平行对照 交叉对照b) 随机试验设计c) 盲法试验设计 单盲试验设计 双盲试验设计 双盲、双模拟设计8. 试验药物管理流程？9. 新药：指未曾在中国境内上市销售的药品。10. 药物临床试验质量管理规范(GCP)：是临床试验全过程的标准规范，包括方案设计、组织实施、监督、稽查、记录

30、、分析总结和报告。赫尔辛基宣言我国GCP1999年实行。11. 生物利用度和生物等效性研究 (研究方法几乎同期)生物等效性(BE)：指一种药物的不通过制剂，在相同的实验条件下，以相同的剂量作用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异生物等效性实验：采用交叉对照的试验方法。生物利用度(BA)：药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。绝对生物利用度：静脉给药；相对生物利用度：非静脉给药。第六章 药物相互作用1. 药物相互作用(drug interaction)：两种或两种以上药物同时应用或先后应用，引起疗效变化或产生不良反应。2. 药物相互作用方式：药动学相互作用，药效学相互作用，体外药物

31、相互作用，中西药相互作用3.药动学相互作用： 吸收(PH的影响、离子与药物相互作用、胃肠药物的影响、事物影响)分布(竞争蛋白结合位点、影响组织血流量)代谢(P450酶诱导、酶抑制)4.药效学相互作用：药物活性：增强疗效(左旋多巴与卡比多巴) 拮抗作用(拟胆碱药和抗胆碱药等)受体部位：协同或者拮抗5.体外药物的相互作用：主要是指药物与药物、药物与溶剂、赋形剂之间发生物理化学反应。(药物的配伍禁忌等)6.中西药之间的相互作用(药动学和药效学之间的相互作用)Eg：含皂苷类药物与含金属盐类药物可产生沉淀1.2.3.4.5.6.7. 下列食物中不影响药物代谢的有（） A.烟草 B.酒精 C.茶叶 D.葡

32、萄柚汁 E.油脂8. 患者长期口服避孕药后失效，可能是因为（） A.同时服用肝药酶诱导剂 B.同时服用肝药酶抑制剂 C.产生耐受性 D.产生耐药性 E.首过消除改变9. 液体PH影响药物转运是由于塔改变了药物的 A.水溶性 B.脂溶性 C.PKa D.解离度 E.溶解度第七章 药物不良反应【教学目标】掌握药物不良反应、药源性疾病的概念掌握药物不良反应及特点掌握药物不良反应评定、监测方法与报告第一节 药物不良反应的概述1. 药物不良反应(ADR)：为了预防、诊断和治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法用量下服用药物后机体所出现的不期望的有害反应。(ADR伪劣药品、药物过量、药物滥用、医疗事故、

33、差错或不依从药物)2. ADR、ADE与SAE（小考） ADE(药物不良事件)：指的是在治疗过程中出现的不良临床事件，包括ADR。（不一定与药物本身有关） ADR(药物不良反应)：定义+存在因果关系，是服药后出现的，一定与药物有关。 SAE(严重不良事件): 服用后致畸、伤残、危及生命或死亡，住院治疗，延长住院时间。服用后转为住院中的任何一种情况。3. 药物不良反应的分类（小考）按药理作用进行分类：A型不良反应(量变型异常)：其发生于剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。特点：发生率高，死亡率低，可以预测。B型不良反应(质变型异常)：与剂量无关，分为药物异常型和患者异常型特点：发生率较低，死亡

34、率较高，用一般的药理学筛选难以发现和预测。C型不良反应：长期用药时。特点：发生率高，死亡率低，潜伏期长，作用机制不清楚，难以预测。按作用机制进行分类：A类(剂量相关，可预测)；B类(与剂量无关，针对微生物，可预测)C类(与化学性质药物浓度有关；D类(给药方式)；F类(遗传)；G类(基因毒性反应)H类(高敏反应)；U类(未分类，机制不明)4. 药物不良反应表现：副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、变态反应、特异质反应、 依赖性、停药综合症、致癌/致畸/致突变5. 药物不良反应产生原因/影响因素：(1)药物因素：选择性低、附加剂、分解产物、给药途径、给药时间、药物相互作用(2)机体因素

35、：年龄、性别、种族差异、生理状态、遗传因素(3)外部因素：环境(铅汞农药)、生活习惯、食物第二节 药物不良反应因果关系评定1. 如何判断药物不良反应？（药物不良反应因果关系评定依据）在动物实验或临床研究和应用中已肯定事物反应不良事件是否发生在所疑药物应用之后 (时序性)停用所疑药物或应用特异性对抗药物后不良反应得到改善 (撤药试验)再次应用所疑药物后，这种不良反应又发生 (重复出现)是否药物以外的可疑因素引起此种反应应用安慰剂后，此反应时候仍会发生 （不推荐使用）血液或体液中能否检测到可引起毒性的药物浓度 增减药物剂量时，不良反应是否也随之加重或改善 (剂量与ADR的相关性)患者以前用同一药物

36、或类似药物是否有相同的不良反应 (用药史)不良反应是否被客观证据证实2. 药物不良反应的评定方法/不良反应的可能度：肯定有关，很可能有关，可能有关肯定有关很可能有关可能有关可能无关肯定无关该反应与已知的ADR相符合用药以来时序性是合理的原因可用药物解释停药后反应停止，重新用药反应再现3. ADR发生率=(肯定有关+很可能有关+可能有关)/总人数*100%十分常见( 10)，常见(1一10，含1)，偶见(0.11含0.1)，罕见 (0.01 0.1，含0.01 )，十分罕见 (0.01)。4. ADR分级：轻、中、重第三节 药物不良反应监测和报告1. ADR监测方法 病例对照研究 队列研究 流行

37、病学 医院全面监测系统 自发呈报监测系统2. ADR报告范围 死亡病例：及时报告 严重的或新的例子：15日之内 一般的：每季度向省、市（自治区）第四节 药源性疾病1. 药源性疾病（drug induced disease , DID）:又称药物诱发性疾病，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，引起生理功能/生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应。2. 诱发药源性疾病的因素： 不合理用药、机体易感因素3. 药源性疾病的诊断及治疗原则 诊断 参考病史、用药史（用药时间与发展时间的关系）、临床表现、病理组织学检查及生化学检查 治疗原则a. 若怀疑药源性疾病是由药物引起的，但又不能确定为

38、何种药物时，在条件许可的情况下，应停用一切药物，找出致病物质。（这样做能及时终止治病药物继续损害机体，并且有助于临床诊断）b. 停药后临床症状减轻或缓解，常可提示该疾病为药源性。（多数药源性疾病具有自限性，通常停药后无需进行特殊处理，症状严重时要进行对症治疗）c. 如果引起药源性疾病的药物已经被确认，可以选用特异性拮抗剂。若为药物引起的变态反应，应告知患者禁用该药物。第八章 物滥用与药物依赖性1. 药物滥用（drug abuse）：背离医疗、预防和保健目的间断或不间断地自行过量用药的行为。2. 药物依赖性（drug dependence）：药物与机体相互作用所造成的一种精神行为状态,同时也包括

39、身体状态,表现出一种强迫性地需要继续或定期使用该种药物的行为和其他反应,目的是为了感受它的精神效应,或是为了避免由于停药造成的不舒适感。 ！必考！3. 药物依赖性分为身体依赖性、精神依赖性、交叉依赖性 。4. 身体依赖性（Physical dependence）= 生理依赖性(Physiological dependence) 依赖性药物长期作用于人体，使人体机能产生适应性改变，此时机体在足量药物维持下可以保持正常状态，但如突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现一系列严重反应，即戒断症状，它使人非常痛苦，甚至有生命危险。 ！必考！5. 精神依赖性 (Psychic dependence) = 心

40、理依赖性(Psychological dependence)是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，它使人产生一种愉快满足或欣快的感觉，不顾一切的寻觅和使用，重复体验和享受“欣快感”，并且在精神上驱使该用药者产生要周期地或连续地用药欲望和强迫性用药行为，以便获得满足或避免不适感。断药后一般不出现身体戒断症状6. 药物耐受 身体依赖性7. 依赖性药物的分类 ！必考！简答！(1)麻醉药品：阿片类(哌替啶、美沙酮等)、可卡因类(古柯叶)、大麻类(印度大麻) - - 阿片类为硬毒品，其余为软毒品(2)精神药品：镇静催眠药和抗焦虑药(巴比妥类，苯二氮卓类)、中枢兴奋药(苯丙胺)、致幻剂(氯胺

41、酮)(3)其他：烟草、酒精、挥发性有机溶剂、兴奋剂8. 阿片类：呼吸麻痹是致死的主要原因，最明显的中毒症状是瞳孔针尖样缩小。抢救措施：人工呼吸、吸氧及静脉给予阿片类受体阻断剂纳洛酮*阿片类治疗措施：（1）美沙酮替代递减疗法（2）可乐定疗法（NA受体非阿片类药物减少NA 释放）（3）丁丙诺啡疗法（阿片受体部分激动剂）（4）阿片受体拮抗剂 （纳曲酮 ）9. 精神活性物质：可显著影响动物或人精神活动的物质，包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性有机溶剂等。10. 大麻无身体依赖性和耐受性11. 乙醇中毒治疗：用绿茶水灌肠，静脉注射安钠咖，脱水降颅内压，身体保暖，辅助呼吸。用纳洛酮静滴挽救急性乙醇

42、中毒疗效好，解除呼吸抑制和其他中枢抑制。12. 联合国对依赖性药物进行国际管制1961年麻醉品单一条约：阿片类、可卡因类和大麻类药品1971年精神药品公约: 苯丙胺类中枢兴奋药、镇静催眠药及致幻药【小结】1. 掌握身体依赖性、精神依赖性概念 （包括英文）。2. 掌握依赖性药物分类、代表药物。3. 掌握阿片类成瘾治疗方法。【习题】1. 简述依赖性药物分类，并列举其代表药物。（见上部）2. 运动员服用类固醇激素，后果如何？3. 吗啡脱瘾治疗方法？（见上部）4. 大麻过量，应采取的治疗措施？第十一章 妊娠期和哺乳期妇女的临床用药1. 胎盘有几种转运方式，每种转运方式的特点。 扩散作用；膜孔滤过；易化

43、扩散；主动转运；胞饮作用2. 影响胎盘药物转运的因素? 药物因素：药物的脂溶性和解离度：非解离时，脂溶性越高，越易通过胎盘。药物分子的大小：250500较易，7001000慢，大于1000很少透过。胎盘两侧存在0.1的pH梯度(胎儿血偏酸)弱碱性药物较多集中在偏酸的胎儿，弱酸性药物较多集中在偏碱性母体一侧。蛋白结合率：与蛋白结合后分子量变大，不易透过胎盘。胎盘因素：胎盘有效膜面积，胎盘厚度，胎盘血流量胎盘对药物的生物转化：胎盘有药物代谢酶；胎盘含有特殊功能的氧化酶系统。（泼尼松等可被胎盘代谢而地塞米松不代谢。治疗孕妇病用泼尼松，胎儿用地塞米松）3. 药物对胎儿危险度的分级?每级举出一种代表药物

44、。A类：对胎儿未显示危害，如水溶性VB和VC、甲状腺素等。B类：对动物或人无明显危害，或对动物有ADR但对孕妇未显示，如青霉素钠、红霉素等。 C类：动物显示致畸或影响胚胎，无孕妇对照研究。或与动物反应不同，仅利大于弊时用。如氯霉素、氟喹诺酮类。D类：对胎儿有危害，用时要给予“警告”，如抗癫痫药。X类：动物和孕妇均显示胎儿异常，孕妇禁用。如异维甲酸、抗代谢药等，用后胎儿多处性畸形。4. 试述妊娠期用药原则。尽量减少与药物接触，避免不必要用药，尤其妊娠3-12周为致畸最敏感期；优先使用安全度高的药物；老药优先；小剂量优先；单药优先；权衡利弊，慎用D类；不得已使用类药物，应终止妊娠。5. 妊娠期不宜

45、应用的抗生素？磺胺类药物致“核黄疸” 。抗结核药均有轻度致畸作用。呋喃妥因可能导致溶血；氨基苷类抗生素对听神经损害；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；氯霉素可导致“灰婴综合征”；（“黄洁夫暗思虑”）6. 分娩期镇痛药的选择？阿片类：不宜应用。哌替啶：对呼吸中枢抑制作用相对较轻，常用。全身麻醉药：不宜应用。剖腹产时应使用局部麻醉或硬脊膜外阻滞麻醉。7. 药物致畸最敏感期为：（）A、受精后1-2周；B、受精后3-12周；C、受精12周后； D、受精后全程都敏感。8. 药物对胎儿的危险度分哪几级？青霉素钠属于哪一级？A/B/C/D/X 青霉素为B级9. 妊娠高血压综合征禁用药物是（）A. 普萘洛

46、尔 B. 硝苯地平 C. 卡托普利 D. 硫酸镁10. 分娩期镇痛药常用（）A. 哌替啶 B. 阿片类11. 妊娠期常用药物的选择 （1）妊娠期特有疾病的药物选择a妊娠呕吐：常用异丙嗪、氯丙嗪，均为C类； 新一代抗组胺美克洛嗪、赛克力嗪为B类。b先兆流产与早产：大剂量黄体酮治疗先兆流产。（FDA未分类）； 沙丁胺醇与特布他林，松弛子宫平滑肌，抑制子宫收缩，可用于先兆流产与早产。（类）； 吲哚美辛缓解宫缩，阴道给药治疗早产。（类） c妊娠高血压综合征： (pregnancy-induced hypertension syndrome，PIH) 卡托普利：禁用！致胚胎死亡和胎儿畸形，D类； 硝苯地

47、平：对妊高征疗效较好，为C类 ；阿替洛尔：D类； 普萘洛尔、美托洛尔：C类； 噻嗪类利尿药：不宜用于妊娠期； 中枢性抗高血压药：C类，如可乐定，孕期慎用； 硫酸镁：D类，适量（20-25mg/日）可治疗妊高症； 严重妊高征发生先兆子痫或子痫时，用硫酸镁解痉，利大于弊。（2）妊娠合并内科疾病时的药物选择a妊娠合并心脏病：大多数药物安全地高辛：心功能不全，室上性心动过速，C类。利多卡因：胎儿宫内心动过速，B类。肝素（C类）、低分子肝素（B类）：均3000dal，不通过胎盘，乳汁中无，无致畸和胎儿出血风险。华法林（口服抗凝药):可通过胎盘，有致畸和胎儿出血风险，D类。 建议：人工瓣膜置换术后，孕早用

48、肝素，后期华法林，产前用肝素。b妊娠合并糖尿病 胰岛素（B类） ：不通过胎盘，不致畸，常用 ； 二甲双胍（B类） : 常用； 磺酰脲类（D类） : 致畸，不推荐使用。c妊娠合并自身免疫性疾病常用糖皮质激素（泼尼松、地塞米松均为C类），妊早期使用婴儿腭裂发生率为1.5%。d妊娠合并癫痫孕早期用苯妥英钠，子代畸胎率6%；苯巴比妥（D类）小剂量较安全。合用危险性2-3倍。苯妥英钠：叶酸拮抗剂，补充叶酸可减少畸形发生。水合氯醛：C类，孕期较常用，未发现显著不良作用。e妊娠合并哮喘B2受体激动剂：沙丁胺醇、特布他林较常用于早产。肾上腺皮质激素：哮喘急性发作，未见不良作用，不可长期。 糖皮质激素：尚可选用

49、。 f妊娠合并感染 *酮康唑可对动物致畸，需衡量利弊 *地西泮妊娠早期应用与新生儿口裂有关12. 药物对妊娠的影响：受精后12周：“全”或“无”的影响。受精后38周：最易受药物影响，发生严重畸形。受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)：会造成某些畸形(腭和生殖器)孕16周以后：功能异常或出生后生存适应不良。13. 试述MgSO4的作用、毒性反应及抢救措施：防治子痫抽搐药首选MgSO4药理作用：肌松作用：阻断N-M接头；扩管作用：促进血管内皮PGI2合成，扩管降压；中枢抑制：降低依赖Mg2+的ATP酶，减轻脑水肿；毒性反应：抑制心脏、呼吸、膝反射消失；观察指标：膝反射、呼吸、尿量抢救措施：

50、中毒时立即静脉缓慢推注10%葡萄糖酸钙、同时吸O2、人工呼吸等第十二章 儿童的临床用药1. 药物引起新生儿溶血与核黄疸的原因？有哪些药物？ 改变红细胞膜稳定性：合成维生素K；磺胺类；噻嗪类利尿药；呋喃唑酮影响肝细胞处理胆红素的能力：利福平：竞争胆红素受体；新生霉素：抑制葡萄糖醛酸转移酶增加胆红素自肠道再吸收：减少肠蠕动的药物杀灭肠道正常菌群的药物易引起新生儿溶血和黄疸的药物种类代表药物解热镇痛药非那西丁、乙酰水杨酸抗疟药伯氨喹、氯喹合成抗菌药长效磺胺、硝基呋喃类抗生素新生霉素、氯霉素、青霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松CNS抑制药吩噻嗪类、地西泮其它合成VitK、二巯丙醇2. 新生儿窒息的复苏

51、方案及注意？国际公认ABCDE复苏方案： A：airway：尽量吸净呼吸道残液； B：breathing：建立呼吸，增加通气；C：circulation：维持正常循环，保证足够心搏出量； D：drug：药物治疗；E：evaluation：动态评价。应用注意： 1.严格执行ABCD步骤，不能颠倒顺序。2.药物治疗：经A、B、C仍无心跳或心率80次/分，静推或心内注射肾上腺素；疑似酸中毒时，在保证通气条件下静推碳酸氢钠；表现有低血容量时，给予生理盐水、全血或血浆等扩容剂。应用肾上腺素、碳酸氢钠和扩容剂后仍循环不良，可加多巴胺；产妇产前4h使用吗啡类镇痛药，应iv或im纳洛酮。3. 新生儿黄疸的治疗方法？光照疗法 肝药酶诱导剂：常用苯巴比妥。纠正代谢性酸中毒：常用5%碳酸氢钠 补充白蛋白:游离胆红素与白蛋白的结合。4. 确定儿童用药剂量的方法有哪些？ 按年龄折算婴儿剂量0.01(14月龄)成人剂量 (1岁)儿童剂量0.04(5.5年龄)成人剂量 (1-14岁)按儿童体重计算a以儿童剂量计算： 药物用量=儿童剂量x体重 1 3个月体重=3kg+月龄x0.7 4 6个月体重=3kg+月龄x0.6 7 12月个体重=3kg+月龄x0.5 1岁以上体重=8kg+月龄x2b以