-分子病与遗传性酶病课件

1、-分子病与遗传性酶病1conceptionnmolecular disease：由于基因突变导致：由于基因突变导致蛋白质分子结构蛋白质分子结构(fn z ji u)或数量异常，从或数量异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称分子病。障碍的一类疾病称分子病。ninborn error metabolism：先天性代谢：先天性代谢差错病。差错病。第一页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病2Sortsnhemoglobinopathy；nabnormal plasma protein；nabnormal enzyme;nimmunodeficie

2、ncy;nreceptor disease;nmembrane protein disease。第二页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病3第一节 Hemoglobinopathy第三页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病4Hemoglobinopathy血红蛋白(xuhng dnbi)病n指由于指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的合成异常而引起的疾病。分为：疾病。分为：n1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因异常而珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链导致珠蛋白肽链结构与功能结构与功能异常。异常。n2. thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫：又称珠蛋白生成障碍

3、性贫血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率合成速率(sl)降低。降低。n种类多，携带者多（种类多，携带者多（1亿）亿）第四页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病5一、血红蛋白(xuhng dnbi)珠蛋白血 红 蛋 白(xuhng dnbi)第五页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病6 (1)类珠蛋白基因簇： 1 1 2 2 1 1胚胎胚胎(piti)期期 胎儿和成人期胎儿和成人期n位于位于(wiy)16p13.3316p13.11，n1 1和和2 2编码编码2条条珠蛋白链，珠蛋白链，基因编码基因编码珠蛋白链珠蛋白链(仅胚胎期仅胚胎期)，为假基因为假基

4、因(pseudogene)，不编码蛋白。，不编码蛋白。: psi, 23; : zeta, 6; : epsilon, 5; : sigma, 18;第六页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病7 (2)类珠蛋白基因簇： G A G A 1 1 胚胎胚胎(piti)期期 胎儿期胎儿期 成人期成人期n位于位于11p15.5n只有只有1个个珠蛋白基因珠蛋白基因(jyn)()。除除1 1外，外，分别编码分别编码珠蛋白链、珠蛋白链、珠蛋白链，珠蛋白链，珠珠蛋白链和蛋白链和珠蛋白链。珠蛋白链。第七页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病8 (3)类与珠蛋白基因簇： 1 1 2 2 1 1胚胎胚胎(piti)期期

5、 胎儿和成人期胎儿和成人期 G A G A 1 1 胚胎胚胎(piti)期期 胎儿期胎儿期 成人期成人期第八页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病9人体发育过程中血红蛋白(xuhng dnbi)的演变n胚胎(piti)期 出生 出生后第九页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病10二.血红蛋白(xuhng dnbi)变异第十页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病11（一）血红蛋白(xuhng dnbi)变异体第十一页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病12 (1)单个碱基置换：n6 6的的 G A GD N A突 变 为突 变 为 G T GD N A， 使， 使GAGmRNA(谷谷)变成变成GUGmR

6、NA(缬缬)，形成，形成(xngchng)HbS(镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病)；n145145由由UAU(酪酪) UAA(终止密码终止密码)无义无义突变形成突变形成Hb Mckees-Rock病。病。第十二页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病13 (2)终止密码(m m)突变：n如如142由由UAA(终止密码终止密码(m m) CAA(谷氨酰胺谷氨酰胺)突突变形成变形成Hb Constant Spring病。病。第十三页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病14 (3)移码突变(tbin)：n如如139的的AAA或或AAG缺失一个缺失一个A或或G,便使便使147上出现上出现(chxin)新的终止

7、密码新的终止密码(UAG)，造成造成链增加了链增加了5个氨基酸，可形成个氨基酸，可形成Hb Wayne病。病。第十四页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病15 (4)整码突变(tbin)：n如如116插入插入3个与个与117119相同的密码相同的密码子子(苯丙苯丙-苏苏-脯脯)，肽链上出现，肽链上出现(chxin)重复顺重复顺序，可形成序，可形成Hb Grady病；病；n91919595缺失缺失5个密码子，将导致个密码子，将导致Hb Gum Hiu病。病。第十五页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病16 (5)融合(rngh)基因(fusion gene)：n如如Hb Lepore和和Hb ant

8、i-Lepore病。病。n2条条链错误联会交换形成融合链错误联会交换形成融合(rngh)基基因因n一条链缺失一条链缺失和和基因而被基因而被融合基因替融合基因替代代(Hb Lepore)；n另一条链在另一条链在和和基因之间多出基因之间多出融合基融合基因因(Hb anti-Lepore)。第十六页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病17 (5)融合(rngh)基因(fusion gene)： 第十七页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病18（二）异常(ychng)血红蛋白病第十八页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病191. Sickle Cell anemia，HbS第十九页，共七十一页。-分子病与遗

9、传性酶病20 (1)HbS临床表现：n阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，产生痛性危象产生痛性危象(wi xin)(腹痛、关节痛等腹痛、关节痛等)，可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血。患者多在成年可导致进行性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。前死亡。第二十页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病21 (2)HbS发病(f bng)机理：n6 6亲水亲水谷氨酸谷氨酸为疏水的为疏水的缬氨酸缬氨酸替代，使替代，使溶解度低高溶解度低高的血红蛋

10、白的血红蛋白(xuhng dnbi)变成变成溶解溶解度低度低的的HbS，其外部出现一疏水区，在脱，其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状，导致红细胞镰变氧下形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成扭曲成镰刀状镰刀状)而不能通过微循环；使血液粘滞而不能通过微循环；使血液粘滞性增加。性增加。第二十一页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病22 (3)HbS的基因型与表现型：n纯合子纯合子HbS/HbS，无正常的，无正常的HbA，病情严重，病情严重，为为HbS症；症；n杂合子杂合子(hz)HbS/HbA，一般无症状，高海拔，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有或极度缺氧下才具有镰状

11、细胞特征；具有杂合子优势杂合子优势(heterozygote advantage)，高度，高度抗疟。抗疟。第二十二页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病232、Hb C病（AR）第二十三页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病243、Hb M病n遗传性高铁血红蛋白血症（遗传性高铁血红蛋白血症（AD）：）：n继发性红细胞增多继发性红细胞增多(zn du)n紫绀紫绀第二十四页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病254、Hb Bristoln不稳定血红蛋白不稳定血红蛋白(xuhng dnbi)病病（病病（AD）：）：nHeinz小体溶血性贫血小体溶血性贫血第二十五页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病26三、

12、珠蛋白生成(shn chn)障碍性贫血n又称地中海贫血又称地中海贫血(thalassemia)n由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠蛋白链的合成速率降低蛋白链的合成速率降低(jingd)或完全抑制，或完全抑制，造成造成链和非链和非链合成不均衡，引起溶血链合成不均衡，引起溶血性贫血。性贫血。n分分地贫和地贫和地贫地贫第二十六页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病27 （一）地贫常见疾病（AD）第二十七页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病28 1. 基因突变(j yn t bin)类型nA单倍型：单倍型： 2个个基因正常基因正常(zhngchng)n0单倍型：单倍

13、型：2个个基因异常基因异常n+单倍型：单倍型： 1个个基因异常基因异常n如如T第二十八页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病29 2. 地贫的基因型 ：n纯合子：由两个同种单倍型构成纯合子：由两个同种单倍型构成n0地贫纯合子为地贫纯合子为00 ()n +地贫纯合子为地贫纯合子为+ +()。n杂合子：由正常单倍型杂合子：由正常单倍型A与异常与异常(ychng)单倍型构成单倍型构成n0地贫杂合子为地贫杂合子为A 0 ()，n+地贫杂合子为地贫杂合子为A +()。n 双重杂合子：由两种异常单倍型构成，双重杂合子：由两种异常单倍型构成，n0与与+地贫的双重杂合子为地贫的双重杂合子为0/+(/)第二十九页

14、，共七十一页。-分子病与遗传性酶病30 3. 地贫常见疾病（AD）nBarts胎儿胎儿(ti r)水肿综合征水肿综合征:/，无，无链链,为为4 ，胎儿缺氧水肿死。，胎儿缺氧水肿死。nHb H病病 ：/，链极少，多余链极少，多余链累链累积形成积形成4 ，中度，中度重度贫血。重度贫血。n轻型轻型(标准型标准型) 地贫地贫：- - ，链少，间链少，间或轻度贫血。或轻度贫血。n静止型静止型地贫地贫 : ，基本正常，无贫血，基本正常，无贫血症状症状第三十页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病31（二） 地贫常见疾病(AR)n基因突变类型：基因突变类型：nA单倍型：正常的单倍型：正常的基因；基因；n0单倍型

15、，单倍型， 链合成完全被抑制链合成完全被抑制n+单倍型；单倍型； 链合成部分链合成部分(b fen)被抑制被抑制n其他单倍型：其他单倍型：n、和和等融合基因而出现等融合基因而出现+、0等单等单倍型。倍型。 第三十一页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病32（二） 地贫常见疾病(AR)第三十二页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病33（二） 地贫常见疾病(AR)n1、重型、重型地贫（地贫（地贫）：地贫）：n链合成被完全或大部分抑制，链合成被完全或大部分抑制，、链合链合成多，成多，链无或很少链无或很少2 22 2和和2 22 2链多过剩链多过剩链包含体链包含体,地中海贫血面容，溶血性贫血地中海贫血面容

16、，溶血性贫血.n2、轻型、轻型地贫（地贫（地贫）：地贫）：n为为A A杂合子，杂合子，链合成被部分链合成被部分(b fen)抑制，抑制，链较少，轻度不明显贫血。链较少，轻度不明显贫血。第三十三页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病34第二节 血浆(xujing)蛋白病n血友病血友病A、B、C第三十四页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病35一、Hemophilia：n是一组由凝血因子遗传性缺陷是一组由凝血因子遗传性缺陷(凝血因子缺乏凝血因子缺乏)所致所致(su zh)凝血过程障碍的疾病，凝血过程障碍的疾病，n凝血因子共凝血因子共12种。种。n血友病分血友病分A型型(甲型甲型)、B型型(乙型乙型)和

17、和C型型(丙型丙型)，另，另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病(凝凝血因子血因子中的中的vWF因子缺乏因子缺乏)。第三十五页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病36（一） Hemophilia An临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止，病情与凝血因子不止，病情与凝血因子活性相关。活性相关。n（抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白,AHG)遗传性缺乏所致，遗传性缺乏所致，又称又称“皇室症皇室症”或或“皇家病皇家病”。AHG是是的的3种成分种成分(AHG、Ag和和vWF)中的凝血蛋白。中的凝血蛋白。n呈呈XR；基因定

18、位；基因定位Xq28。有。有150多种突变多种突变(tbin)，多散，多散发病例。发病例。第三十六页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病37（二） Hemophilia Bn（血浆凝血活酶成分（血浆凝血活酶成分(chng fn)，PTC)遗传性缺乏所遗传性缺乏所致，又称致，又称Chrismas病。病。n临床表现同甲型血友病但发病率小。临床表现同甲型血友病但发病率小。nXR。nPTC基因基因(Xq27)的变异广泛的变异广泛(570种种)。第三十七页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病38第三节 酶蛋白(dnbi)病n遗传性酶病遗传性酶病:由基因突变引起酶活性异常而导致代由基因突变引起酶活性异常而导致

19、代谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性代谢谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性代谢缺陷缺陷(inborn errors of metabolism)。n酶活性异常包括酶活性的降低酶活性异常包括酶活性的降低(jingd)和增高。和增高。n遗传性酶病都有自己的受累酶遗传性酶病都有自己的受累酶(遗传基础异常的酶遗传基础异常的酶)，一般就是缺陷酶。一般就是缺陷酶。第三十八页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病39一、氨基酸代谢(dixi)缺陷：nphenylketonuria (PKU)nalbinism nAlcaptonuria第三十九页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病40（一） Phenyl

20、ketonuria (PKU)n尿液和汗液尿液和汗液(毛发毛发(mof)、皮肤和尿、皮肤和尿)有特殊气味，毛发、肤色和虹膜有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良较浅，大脑发育不良第四十页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病411苯丙酮尿症的致病机理(j l)n肝脏肝脏(gnzng)缺乏缺乏苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAH）第四十一页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病421致病机理(j l) PAH苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素 苯丙酮酸苯丙酮酸苯酮苯酮(苯乳酸苯乳酸(r sun)、苯乙酸、苯乙酸)尿臭尿臭白化现象白化现象(xinxing)影响大脑发育影响大脑发育PAH：

21、苯丙氨酸羟化酶：苯丙氨酸羟化酶第四十二页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病432 . 患者(hunzh)：n苯丙氨酸在血清中积累。结果：苯丙氨酸在血清中积累。结果：n走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮(苯乳酸和苯乙酸苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。形成尿臭。n过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲肾上过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象。化现象。n苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L-谷氨谷氨酸脱羧酶和酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性，影

22、响羟色胺脱羧酶活性，影响氨基丁酸氨基丁酸和和5-羟色胺生成，影响大脑羟色胺生成，影响大脑(dno)发育。发育。第四十三页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病443. 遗传(ychun)基础n受累酶基因：受累酶基因：PAH基因基因(12q24)，近，近200多种突变，大多为单碱基替换。多种突变，大多为单碱基替换。n遗传方式：遗传方式：AR，发病率约，发病率约1/16500。n早期早期(zoq)饮食疗法。饮食疗法。第四十四页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病45（二）Albinism第四十五页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病461、临床表现n 全身皮肤、头发、眼缺乏全身皮肤、头发、眼缺乏(quf)

23、黑色素而黑色素而皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。第四十六页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病472、致病机理(j l)n TYRn苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素n酪氨酸酶酪氨酸酶(TYR) 缺乏使途径缺乏使途径(tjng)中酪氨酸中酪氨酸黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。第四十七页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病483、遗传(ychun)基础n 具遗传具遗传(ychun)异质性。异质性。n受累酶基因：典型患者是受累酶基因：典型患者是TYR基因

24、基因(1lql4-q21）阴性型；）阴性型；TYR阳性型阳性型TYR基因正常，基因正常，而而P基因突变。基因突变。n遗传方式：遗传方式：AR，发病率约，发病率约1/10,000。第四十八页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病49二、糖类代谢(dixi)缺陷第四十九页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病50（一）半乳糖血症n 半乳糖血症半乳糖血症(galactosemia)有多种亚型有多种亚型(半乳糖血症半乳糖血症、和和等等)，由不同的受，由不同的受累酶缺乏累酶缺乏(quf)所致，其中半乳糖血症所致，其中半乳糖血症型型为典型的半乳糖血症。为典型的半乳糖血症。 第五十页，共七十一页。-分子病与遗传性酶

25、病51 1致病机理(j l)n乳糖代谢：乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄乳糖代谢：乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通过一系列酶促反应形糖和半乳糖，半乳糖再通过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用成葡萄糖而被组织利用(lyng)：n 乳糖乳糖半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+ 2-磷酸尿磷酸尿 苷葡萄糖苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖有毒有毒GALTGALK第五十一页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病52 (1)半乳糖血症型：n缺乏半乳糖缺乏半乳糖-l-磷酸磷酸( l n s u n )尿苷转移酶尿苷转移酶(GALT)催化有毒的半乳糖催化有毒的半乳糖-1-磷酸与磷

26、酸与2-磷磷酸尿苷葡萄糖结合形成酸尿苷葡萄糖结合形成2-磷酸尿苷半乳糖。磷酸尿苷半乳糖。第五十二页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病53结果(ji gu)：n中间代谢产物半乳糖中间代谢产物半乳糖-1-磷酸在脑、肝、磷酸在脑、肝、肾内累积，可引起肝功能损害甚至肝硬化、肾内累积，可引起肝功能损害甚至肝硬化、智力障碍；智力障碍；n2-磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中脑苷酯少，脑苷酯少，智力发育障碍智力发育障碍；n半乳糖在晶体累积半乳糖在晶体累积,转为有毒的半乳糖醇，转为有毒的半乳糖醇，使晶体变性浑浊成使晶体变性浑浊成白内障白内障；在血中积聚，；在血中积聚，葡萄糖释

27、出减少葡萄糖释出减少(jinsho)而致而致低血糖症低血糖症。第五十三页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病54 (2)半乳糖血症型：n缺乏半乳糖激酶缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成催化半乳糖形成半乳糖半乳糖-1-磷酸。磷酸。n主要导致过量主要导致过量(guling)半乳糖积聚。半乳糖积聚。第五十四页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病55 (3)半乳糖血症型：n缺乏缺乏2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶催化表异构酶催化(cu hu)2-磷酸尿苷半乳糖与磷酸尿苷半乳糖与2-磷酸尿苷葡萄磷酸尿苷葡萄糖之间相互转化。导致途径中糖之间相互转化。导致途径中2-磷酸尿苷磷酸尿苷葡萄糖与葡

28、萄糖与2-磷酸尿苷半乳糖含量异常。磷酸尿苷半乳糖含量异常。第五十五页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病56 2遗传(ychun)基础（AR）：n 半乳糖血症半乳糖血症型：半乳糖型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因磷酸尿苷转移酶基因(jyn)(GALT，9q13)。n 半乳糖血症半乳糖血症型：半乳糖激酶基因型：半乳糖激酶基因(GALK，17q21-22)。n 半乳糖血症半乳糖血症型：型：2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖-4-表异构表异构酶基因酶基因(1p36-p35)。第五十六页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病573临床表现第五十七页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病58 (1)半乳糖血症型：n

29、致病基因致病基因(jyn)纯合子纯合子(Duarte型除外型除外)的新的新生儿生儿对乳剂对乳剂(母乳或牛奶等母乳或牛奶等)有呕吐、拒食有呕吐、拒食和腹泻等不良反应，周龄后出现黄疽、肝和腹泻等不良反应，周龄后出现黄疽、肝肿大、腹水等肿大、腹水等肝损害肝损害症状和体重不增、营症状和体重不增、营养不良及养不良及白内障白内障，几月后可见智力发育障几月后可见智力发育障碍、生长发育障碍碍、生长发育障碍、血糖低下，终因肝功、血糖低下，终因肝功能衰竭或感染而死亡。症状轻者也有肝硬能衰竭或感染而死亡。症状轻者也有肝硬化和白内障。化和白内障。第五十八页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病59 (2)半乳糖血症型：n临床表现变化不一，但常见白内障，尿内临床表现变化不一，但常见白内障，尿内有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等症状症状(zhngzhung)有或无，总体病情较有或无，总体病情较型轻。型轻。第五十九页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病60 (3)半乳糖血症型：n临床表现变化临床表现变化(binhu)不一，可无症状或类似不一，可无症状或类似型。型。第六十页，共七十一页。-分子病与遗传性酶病61（二）G6PD缺乏症(蚕豆病)n葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(Xq28)，不完全，不完全(w