周教授再生障碍性贫血相关诊治回顾及进展ppt课件

1、再生妨碍性贫血属于骨髓造血功能衰竭性疾病，表现为再生妨碍性贫血属于骨髓造血功能衰竭性疾病，表现为外周血至少两系低下外周血至少两系低下临床上对该疾病明确诊断较为困难，属于排他性诊断疾临床上对该疾病明确诊断较为困难，属于排他性诊断疾病，及时的诊断治疗直接关系疾病的预后病，及时的诊断治疗直接关系疾病的预后53th ASH53th ASH年会主要对年会主要对1 1AAAA的诊断，的诊断，2 2鉴别诊断，鉴别诊断，3 3克隆性演化，克隆性演化，4 4儿童难治性贫血进展了论述，并对获得的相关进儿童难治性贫血进展了论述，并对获得的相关进展进展数据更新展进展数据更新uAAAA为免疫介导骨髓衰竭为免疫介导骨髓衰

2、竭 u由多种缘由引起：化学、物理、生物、遗传或不明要素由多种缘由引起：化学、物理、生物、遗传或不明要素u以骨髓造血功能衰竭，全血细胞减少为特征以骨髓造血功能衰竭，全血细胞减少为特征u主要临床表现：贫血、出血和感染主要临床表现：贫血、出血和感染u部分可最终演化成部分可最终演化成MDSMDS、PNHPNH或或AMLAML等克隆性疾病等克隆性疾病u原发性原发性AAAA占占70%80%70%80%u中国中国2121省省 SAA/AA 0.14/0.6(10 SAA/AA 0.14/0.6(10万万) )u目前普遍以为目前普遍以为AAAA是由于是由于T T淋巴细胞异常导致本身造血干细淋巴细胞异常导致本身

3、造血干细胞和祖细胞的过度凋亡，是一组本身免疫性骨髓衰竭疾病胞和祖细胞的过度凋亡，是一组本身免疫性骨髓衰竭疾病情况情况骨髓表现骨髓表现备诊检查备诊检查特发性再生妨碍性贫血特发性再生妨碍性贫血增生低下增生低下除外诊断除外诊断遗传相关的骨髓衰竭综合征遗传相关的骨髓衰竭综合征增生低下增生低下突变分析，功能测试突变分析，功能测试药物毒物相关药物毒物相关增生低下增生低下仔细讯问病史仔细讯问病史妊娠相关妊娠相关增生低下增生低下-hCG病毒相关病毒相关CMV、EBV、HIV、 HHV-6、HAV、HBV、HCV等等增生低下或不定增生低下或不定血清学、病毒血清学、病毒DNA PCR测定、特异抗体测定、测定、特异

4、抗体测定、四聚物分析四聚物分析PNH不定不定外周血免疫表型分型检测外周血免疫表型分型检测PIG锚定分子、锚定分子、Ham/蔗蔗糖溶血实验糖溶血实验MDS增生过度活泼或低下增生过度活泼或低下表现会有所不同，但应该具备：骨髓常规形状学表现会有所不同，但应该具备：骨髓常规形状学、骨髓活检、免疫组化、免疫表型分型、骨髓活检、免疫组化、免疫表型分型、FISH在在内的细胞遗传学、分子学分析内的细胞遗传学、分子学分析AML增生低下极少表现低下增生低下极少表现低下ALL增生过度活泼增生过度活泼HL被浸润或增生低下被浸润或增生低下实体瘤实体瘤被浸润被浸润骨髓纤维化骨髓纤维化网状纤维化网状纤维化结缔组织病结缔组织

5、病增生低下，吞噬景象增生低下，吞噬景象骨硬化症骨硬化症骨横梁添加骨横梁添加骨髓活检骨髓活检存储异常存储异常增生过度活泼，浸润增生过度活泼，浸润骨髓活检骨髓活检神经性厌食神经性厌食增生低下，脂肪坏死增生低下，脂肪坏死仔细讯问病史、体检、精神病学评价仔细讯问病史、体检、精神病学评价获得性营养妨碍获得性营养妨碍增生过度活泼增生过度活泼VitB12/叶酸程度、代谢途径分析叶酸程度、代谢途径分析u全血细胞计数和网织红细胞计数全血细胞计数和网织红细胞计数u 外周血涂片检查外周血涂片检查u 儿童儿童HbFHbF含量测定，且应在输血前检测含量测定，且应在输血前检测u 骨髓涂片和活检，包括细胞遗传学检查骨髓涂片

6、和活检，包括细胞遗传学检查u 50 50岁以下患者，外周血细胞遗传学检查排除范可尼贫血岁以下患者，外周血细胞遗传学检查排除范可尼贫血u 酸溶血实验和或流式细胞术检测酸溶血实验和或流式细胞术检测PIGPIG锚定蛋白锚定蛋白CD55CD55，CD59CD59u 假设酸溶血实验阳性或假设酸溶血实验阳性或PIGPIG锚定蛋白缺乏，那么检测尿含铁血黄素锚定蛋白缺乏，那么检测尿含铁血黄素u VitB12 VitB12和叶酸和叶酸u 肝功能检查肝功能检查u 病毒学检测：肝炎病毒病毒学检测：肝炎病毒A A、B B、C C，EBEB病毒和病毒和CMVCMV等等u ANA ANA和抗和抗dsDNAdsDNAu 胸

7、片胸片u 腹部超声腹部超声四、国际四、国际AAAA诊断建议检查工程诊断建议检查工程五、再障分类五、再障分类分类分类规范规范重型重型骨髓有核细胞比例骨髓有核细胞比例25或或50，假设造血细胞比例，假设造血细胞比例30同时满足下来两条：同时满足下来两条：外周血中性粒细胞外周血中性粒细胞0.5G/L外周血血小板小于外周血血小板小于20G/L外周血网织红细胞计数外周血网织红细胞计数20G/L极重型极重型同上，但外周血中性粒细胞同上，但外周血中性粒细胞0.2G/L非重型非重型骨髓增生低下但外周血目的达不到重型再障规范骨髓增生低下但外周血目的达不到重型再障规范六、再障治疗六、再障治疗支持治疗：继续监测感染

8、、出血事件发生，提早预防治疗相关支持治疗：继续监测感染、出血事件发生，提早预防治疗相关的毒性，提供医疗信息和心思支持的毒性，提供医疗信息和心思支持祛铁治疗：铁过载相关的肝脏、心脏功能妨碍在骨髓衰竭性疾祛铁治疗：铁过载相关的肝脏、心脏功能妨碍在骨髓衰竭性疾病中具有重要意义，直接影响患者长期生存病中具有重要意义，直接影响患者长期生存研讨每日口服祛铁剂研讨每日口服祛铁剂地拉罗司治疗再障铁过载患者，治疗地拉罗司治疗再障铁过载患者，治疗过程患者耐受性好，能较好降低血清铁蛋白及转氨酶，且可用过程患者耐受性好，能较好降低血清铁蛋白及转氨酶，且可用于长期运用肾毒性免疫抑制剂导致的肾功能不全患者，无论是于长期运

9、用肾毒性免疫抑制剂导致的肾功能不全患者，无论是祛铁胺或地拉罗司有报道可令患者血液学改善祛铁胺或地拉罗司有报道可令患者血液学改善六、再障治疗六、再障治疗支持治疗：继续监测感染、出血事件发生，提早预防治疗相关支持治疗：继续监测感染、出血事件发生，提早预防治疗相关的毒性，提供医疗信息和心思支持的毒性，提供医疗信息和心思支持祛铁治疗：铁过载相关的肝脏、心脏功能妨碍在骨髓衰竭性疾祛铁治疗：铁过载相关的肝脏、心脏功能妨碍在骨髓衰竭性疾病中具有重要意义，直接影响患者长期生存病中具有重要意义，直接影响患者长期生存研讨每日口服祛铁剂研讨每日口服祛铁剂地拉罗司治疗再障铁过载患者，治疗地拉罗司治疗再障铁过载患者，治

10、疗过程患者耐受性好，能较好降低血清铁蛋白及转氨酶，且可用过程患者耐受性好，能较好降低血清铁蛋白及转氨酶，且可用于长期运用肾毒性免疫抑制剂导致的肾功能不全患者，无论是于长期运用肾毒性免疫抑制剂导致的肾功能不全患者，无论是祛铁胺或地拉罗司有报道可令患者血液学改善祛铁胺或地拉罗司有报道可令患者血液学改善六、再障治疗六、再障治疗亲缘间配型骨髓移植：骨髓移植是目前独一能治愈本疾病亲缘间配型骨髓移植：骨髓移植是目前独一能治愈本疾病的手段，在重型再障或极重型再障并有适宜配型的患者中的手段，在重型再障或极重型再障并有适宜配型的患者中被引荐为一线方案。被引荐为一线方案。方案引荐年龄上限为方案引荐年龄上限为40岁

11、，但随着减剂量预处置方案的推岁，但随着减剂量预处置方案的推行，年龄范围被适度延伸行，年龄范围被适度延伸1991-1996年期间的移植总存活率为年期间的移植总存活率为73%，1996-2002年间为年间为80%，儿童到达，儿童到达91%移植预处置仍以环磷酰胺为主，参与辐照与生存率负相关移植预处置仍以环磷酰胺为主，参与辐照与生存率负相关六、再障治疗六、再障治疗免疫抑制治疗：对于无适宜供者或超龄患者，仍思索免免疫抑制治疗：对于无适宜供者或超龄患者，仍思索免疫抑制治疗疫抑制治疗ISTIST，总反响率在，总反响率在505080%80%ISTIST补充药物，包括达那唑、骁悉、西罗莫司、定向造补充药物，包括

12、达那唑、骁悉、西罗莫司、定向造血刺激因子并不能有效提高疾病有效率或降低复发率，血刺激因子并不能有效提高疾病有效率或降低复发率，仅有个别文献阅历报道加用达那唑或刺激因子，上述药仅有个别文献阅历报道加用达那唑或刺激因子，上述药物目前不被首选运用物目前不被首选运用“他克莫司替代他克莫司替代“环孢素无确切证据环孢素无确切证据六、再障治疗六、再障治疗lCTX或阿伦珠单抗加/不加CsA是另一值得选择的免疫抑制治疗方案l诊断至治疗的时间、性别、中性粒绝对值、网织红细胞、淋巴细胞能够与患者IST治疗反响有关，端粒长度目前无确切相关性根据l对于IST耐受或治疗后复发的患者，可思索再予ATG为根底的IST方案，反

13、响率在1165%，亦可思索运用利妥昔单抗或CTXSAASAA免疫抑制治疗战略选择免疫抑制治疗战略选择免疫抑制剂免疫抑制剂研讨设计研讨设计治疗实验组治疗实验组对照组对照组证据级别证据级别ATG+CsA+西罗莫司随机对照3542例给接受ATG/CsA1BATG+CsA+骁悉期104历史对照ATG/CsA1CATG+CsA-CSF系统综述Meta分析222203例接受ATG/CsA1A他克莫司期813例历史对照ATG/CsA2C达那唑期6无对照组2C大剂量CTX随机对照病例察看1. 15例接受CsA2. 441. 16例接受ATG/CsA2. 无对照组1. 1C2. 1CATG+CsA系统综述Met

14、a分析包括极重型120包括极重型接受ATG单独治疗1A六、再障治疗六、再障治疗无关供者移植：无关供者移植：亲缘间移植或亲缘间移植或IST治疗再障已有较好有效性，使得无关供者移植等治疗再障已有较好有效性，使得无关供者移植等方案运用成为备用方案方案运用成为备用方案接受无关供者移植的患者普通存在多种方案治疗无效、多次发热感接受无关供者移植的患者普通存在多种方案治疗无效、多次发热感染或过度输血，欧洲移植数据提示染或过度输血，欧洲移植数据提示1997-02年有效率达年有效率达65%，较，较1991-96年的年的38%提高显著，并以为移植的时间是影响疗效独一的直提高显著，并以为移植的时间是影响疗效独一的直

15、接相关要素，有效率在接相关要素，有效率在3585%一些研讨以为，一些研讨以为，HLA配合程度与移植效果并不显著相关，而与移植配合程度与移植效果并不显著相关，而与移植前要素关系亲密，包括铁负荷前要素关系亲密，包括铁负荷七、再障克隆性演化七、再障克隆性演化不完全反响、复发及进展为不完全反响、复发及进展为MDS/白血病是主要白血病是主要AA的长的长期事件期事件无关供者移植及其他免疫抑制剂的运用是是难治复发患无关供者移植及其他免疫抑制剂的运用是是难治复发患者的可选手段，需求长期随访并监视其他疾病的发生及者的可选手段，需求长期随访并监视其他疾病的发生及治疗相关副作用治疗相关副作用目前常见的克隆性演化包括

16、目前常见的克隆性演化包括MDS及及PNH克隆演化的机制克隆演化的机制l研讨阐明，研讨阐明，AA疾病进展到一定程度，造血细胞假设不出疾病进展到一定程度，造血细胞假设不出现恶性克隆，当存在寡克隆，阐明疾病最初就该当存在现恶性克隆，当存在寡克隆，阐明疾病最初就该当存在着存在克隆性染色体异常缺陷细胞，但普通这些克隆为着存在克隆性染色体异常缺陷细胞，但普通这些克隆为一过性，经一过性，经IST治疗后可自行消逝治疗后可自行消逝lMDS与存在克隆演化的与存在克隆演化的AA确实存在端粒长度缩短确实存在端粒长度缩短l经过细胞遗传学变异，同样可以触发免疫逃逸过程，长经过细胞遗传学变异，同样可以触发免疫逃逸过程，长期

17、应该免疫抑制治疗，大大添加了畸变细胞系的克隆性期应该免疫抑制治疗，大大添加了畸变细胞系的克隆性增殖增殖AA和低增生性和低增生性MDS的鉴别的鉴别 AAAA须至少两系减低、骨髓增生低下，可出现大红细须至少两系减低、骨髓增生低下，可出现大红细胞症，但无髓系和巨核系病态造血胞症，但无髓系和巨核系病态造血出现出现MDSMDS典型的核型异常，对于诊断典型的核型异常，对于诊断MDSMDS具有重具有重要意要意通常传统细胞分裂中期遗传学检测因可评价的细胞通常传统细胞分裂中期遗传学检测因可评价的细胞较少而对低增生性较少而对低增生性MDSMDS的诊断无太大意义的诊断无太大意义遗传学异常仅见于部分中期细胞的低增生性

18、遗传学异常仅见于部分中期细胞的低增生性MDSMDS根本可等同于再障，且这些异常会在治疗后消逝根本可等同于再障，且这些异常会在治疗后消逝AA和低增生性和低增生性MDS的鉴别的鉴别单核苷酸多态性检测单核苷酸多态性检测SNPSNP能检测分裂间期的细能检测分裂间期的细胞学染色体异常，且能检测微小损害，包括少量缺胞学染色体异常，且能检测微小损害，包括少量缺失、插入及杂合子丧失，对于鉴别低增生性失、插入及杂合子丧失，对于鉴别低增生性MDSMDS与与AAAA具有重要意义具有重要意义P53P53、HgbFHgbF和端粒长短同样被用于鉴别低增生性和端粒长短同样被用于鉴别低增生性MDSMDS和特发性再障和特发性再

19、障 MDS MDS的克隆性演化的克隆性演化MDS可见于AA前期或后期，主要是骨髓低增生性疾病本身可提供的细胞数过少，添加鉴别诊断的难度更多是后期开展为MDS，511年发生率约1.757%大多表现为7号染色体异常，8号染色体三体、13号缺失、13q-及Y-极少见而当传统分裂中期细胞遗传学检测正常时，SNP技术已能检测出患者存在的7号染色体异常，7号染色体异常提示预后较差再障患者向MDS演化缺乏特异性生物学标志，但可以估计的是对免疫抑制剂效果较好的AA向MDS转化的风险较小，转为MDS患者存在7号染色体对去甲基化治疗反响性较好PNH的克隆性演化的克隆性演化流式细胞仪能在AA发病时排除PNH，但在病

20、程中，2.119%的AA患者在211年随访期内可开展为PNH与原发PNH相比，AA继发的PNH，其克隆量相对稳定，机制尚未明大多数AA患者接受IST，但并不是一切都开展为PNH，而部分轻度AA未经IST却可出现典型的PNH临床表现研讨以为，出现PNH表现可以是疾病IST有效性的表现AA继发的PNH的治疗方案尚未完全建立，ATG对于PNH真性溶血无作用，但对与同时表现出AA和PNH病症的患者，CsA治疗有效患者可对依库珠单抗C5单抗有较好的反响性，虽然对粒细胞和血小板无改善作用八、儿童难治性贫血八、儿童难治性贫血RCCRCCRCC是儿童和青少年MDS中最常见的一个类型，接近占到50%RCC的特点

21、：3/4患者PLT150G/L1/2中性粒细胞绝对值1.0G/L，1/40.5G/L1/2Hb100g/L，平均红细胞体积及HbF升高八、儿童难治性贫血八、儿童难治性贫血RCCRCC7号单体可见于约30%的儿童MDS患者，8号三体及21号三体是第二常见数目异常儿童骨髓衰竭经过IST能得到较好的疗效，而儿童难治性血细胞减少症RCC归属与MDS范畴，移植术独一治愈手段全血细胞减少同时伴骨髓中度或重度增生低下，同样可以是继发白血病的预兆，约2%ALL儿童患者发病前存在一过性的全血细胞减少八、儿童难治性贫血八、儿童难治性贫血RCCRCCEWOG-MDS 98EWOG-MDS 98阐明阐明RCCRCC中中61%61%正常核型，正常核型，19%19%存在存在7 7号单体，号单体，12%12%存在其他畸变存在其他畸变5q-5q-是成人是成人RARA中最常见异常，但在儿童中稀有中最常见异常，但在儿童中稀有存在存在7 7号单体的号单体的RCCRCC患者进展为高危患者进展为高危MDSMDS的中位时间为的中位时间为1.91.9年，年，80%80%的人群会在的人群会在6 6年中疾病进展年中疾病进展低增生性低增生性RCC与获得性与获得性AA的鉴别的鉴别RCC SAA红细胞片状分布 左移有丝分裂添加 缺无或少于10个成熟红细小簇粒细胞显著减少 缺无