药物化学 第15章甾体激素类药课件

1、第十五章第十五章 甾体激素类药甾体激素类药第一节第一节 概述概述1.1.作用：维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调作用：维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调 节、皮肤疾病及生育控制等有重要作用节、皮肤疾病及生育控制等有重要作用2.2.按作用分按作用分性激素性激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素雌性激素雌性激素 雄性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素 孕激素孕激素糖皮质糖皮质（抗炎）（抗炎）盐皮质盐皮质（保钠排水）（保钠排水）-雌甾烷雌甾烷 -雄甾烷雄甾烷-孕甾烷孕甾烷ABCD123456789101112131415161718ABCD12345678910111213141516171

2、821ABCD1234567891011121314151617181919203.3.按结构分类按结构分类雌甾烷类（雌甾烷类（18C18C原子）原子）孕甾烷类（孕甾烷类（21C21C原子）原子）雄甾烷类（雄甾烷类（19C19C原子）原子）孕孕 激激 素素 OHHOOOHHHHOO雌性激素雌性激素 雄性激素雄性激素 性 激 素糖皮质激素糖皮质激素OHOOOHOHOHOCHOOHO肾上腺皮质激素盐皮质激素盐皮质激素ABCD123456789101112131415161718192021基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构 C C5 5、8 8、9 9、101

3、0、1313、1414为手性为手性C C原子原子第二节 甾 体 雌 激 素由雌性动物卵巢分泌由雌性动物卵巢分泌, ,促进雌性动物等第二性征的促进雌性动物等第二性征的发育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、发育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等妊娠、哺乳等临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症骨质疏松症雌激素是甾类激素中最早发现的雌激素是甾类激素中最早发现的3030年代年代, ,从孕妇尿液中分离得到雌二醇从孕妇尿液中分离得到雌二醇/ /雌酚酮雌酚酮/ /雌雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为三醇后知前两种

4、是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物代谢产物, ,活性较弱活性较弱 甾体雌激素类药物：雌二醇、雌酮及雌三醇非甾体雌激素类药物 ：己烯雌酚 雌甾烷母核（雌甾烷母核（18-18-甲基）甲基） A A环芳构化，环芳构化，C3C3位有酚羟基或与酸形位有酚羟基或与酸形成的酯成的酯 ，17-OH17-OH甾体雌激素甾体雌激素结构特点结构特点CHCOHOH炔雌醇，活性很强的口服雌激素炔雌醇，活性很强的口服雌激素 雌二醇衍生物雌二醇衍生物CH3OHHOHH雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇雌二醇 EstradiolA环芳构化：UV吸收3-酚羟基：弱酸性 ，与三氯化铁作用显草绿色，加水稀释后变红色

5、甾环：与硫酸作用显黄绿色荧光不稳定，易代谢，口服无效理化性质理化性质用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病CH3OHHOCCHH 3-羟基-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇 炔雌醇Ethinylestradiol乙炔基 17位引入乙炔基，17羟基代谢受阻（口服活性是雌二醇的1020倍） A环芳构化 酚羟基 乙炔基：与硝酸银生成白色银盐沉淀 甾环：与硫酸作用显黄绿色荧光理化性质理化性质用途：与孕激素合用有抑制排卵作用，可以和炔诺酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕药反式有效，平面结构，反式有效，平面结构，双键氢化无效双键氢化无效 H3CCH3HOOH己烯雌酚 Dieth

6、ylstilbestrol HOOHHOOH1.45nm雌二醇和己烯雌酚雌二醇和己烯雌酚的立体相似性的立体相似性己烯雌酚酚羟基，遇光易氧化变质。本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色即消失。本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化铁溶液一滴，生成绿色配合物缓缓变成黄色。本品为人工合成雌激素代用品，可作为应急事后避孕药。 口服有效，多制成口服片剂应用，也可溶在植物油中制成油针剂。 己烯雌酚的衍生物己烯雌酚丙酸酯：长效油剂己烯雌酚丙酸酯钠盐：静脉注射剂第三节 雄 甾 烷 类 药 物雄性激素：具有雄性活性和蛋白同化活性 如甲睾酮、丙酸睾酮蛋白同化激素：雄性作用降低，蛋白同化 作用增强，如苯丙酸诺龙 CH3C

7、H3OOH431718191013 睾酮最早获得的天然雄性激素纯品 结构特点 雄甾烷母核（10，13位角甲基） 17-OH 4-烯-3-酮（ ）（UV吸收）43OC作用时间短，口服无效作用时间短，口服无效睾酮的结构改造 ：雄性激素类药物1717位位 羟基酯化，使脂羟基酯化，使脂溶性增加，吸收缓慢溶性增加，吸收缓慢而延效而延效OOCOCH2CH3OOHCH31717位引入甲基，增加位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，位阻，稳定性增加，可口服可口服 睾酮的结构改造 ：蛋白同化激素氯司替勃 苯丙酸诺龙 达那唑 OOCOCH2CH2OOHClOHCHNOCH3CH3OOH43CH3H17-甲基-17-羟

8、基雄甾-4-烯-3-酮用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病 17位引入甲基，增加位阻，其较难被代谢氧化，稳定性增加，可口服 甲睾酮Methyltestosterone 不溶于水 与硫酸乙醇显黄色，并带黄绿色荧光 与硫酸铁铵显橙红色，变为樱红色 理化性质理化性质什么是蛋白同化激素蛋白同化激素是一种能够够促进蛋白同化激素是一种能够够促进细胞的生长与分化，使肌肉扩增，细胞的生长与分化，使肌肉扩增，甚至是骨头的强度与大小的甾体甚至是骨头的强度与大小的甾体激素。激素。OOCOCH2CH217-羟基雌甾-4-烯-3-酮3-苯丙酸酯 1919位去甲基位去甲基 苯丙酸诺龙 Nandrolone Phenylpr

9、opionate 用途：为最早使用的同化激素，临床用于治疗伴有蛋白分解的消耗性疾病如严重烧伤、慢性腹泻、大手术以及极度虚弱的病人，还用于女性晚期乳腺癌姑息性治疗等。有男性化倾向及肝脏毒性副作用。相关知识：蛋白同化制剂又称同化激素，俗称合成类固醇，是合成代谢类药物，具有促进蛋白质合成和减少氨基酸分解的特征，可促进肌肉增生，提高动作力度和增强男性的性特征。非医疗目的而使用(滥用)此类药物则会导致生理、心理的不良后果。在生理方面，滥用蛋白同化制剂会引起人体内分泌系统在生理方面，滥用蛋白同化制剂会引起人体内分泌系统紊乱、肝脏功能损伤、心血管系统疾患甚至引起恶性肿紊乱、肝脏功能损伤、心血管系统疾患甚至引

10、起恶性肿瘤和免疫功能障碍等等。瘤和免疫功能障碍等等。在心理方面，滥用这类药物会引起抑郁情绪、冲动、攻在心理方面，滥用这类药物会引起抑郁情绪、冲动、攻击性行为等等。击性行为等等。此外，滥用这类药物会形成强烈的心理依赖。此外，滥用这类药物会形成强烈的心理依赖。蛋白同化制剂和肽类激素的滥用问题伴随着现代竞技体蛋白同化制剂和肽类激素的滥用问题伴随着现代竞技体育运动的发展而出现并日趋严重，又随着人们生活水平育运动的发展而出现并日趋严重，又随着人们生活水平的提高、对健美的渴望和健身运动的普及而向学校体育的提高、对健美的渴望和健身运动的普及而向学校体育和社会体育领域蔓延。和社会体育领域蔓延。一方面，滥用此类

11、药物的人员越发普遍；另一方面，滥一方面，滥用此类药物的人员越发普遍；另一方面，滥用者的年龄亦日趋减小，严重威胁着公众特别是青少年用者的年龄亦日趋减小，严重威胁着公众特别是青少年的身心健康。的身心健康。体 育 竞 赛 违 禁 药第五节 孕甾烷类药物孕酮类：黄体酮、已酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮 睾酮类：炔孕酮、炔诺酮 、异炔诺酮、 炔诺孕酮 一、孕激素 孕 酮 类结构：孕甾烷母核 4-烯3,20-二酮 甲基酮CH3OCH3CH3OHH2120黄体酮 Progesterone 孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名孕酮 理理 化化 性性 质质无色或浅橙色蓝紫色其他甾体激素黄体酮亚硝基铁氰化钠黄

12、体酮与亚硝基铁氰化钠的反应黄体酮与亚硝基铁氰化钠的反应可以认为是黄体酮的专属反应可以认为是黄体酮的专属反应理化性质理化性质 黄色硫酸苯肼二硝基苯肼，异烟肼羰基H42黄体酮二肟盐酸羟胺羰基性质与用途性质与用途u不溶于水u有旋光性u对光、碱敏感，应避光，密封保存u常用于先兆流产和习惯性流产，与雌激素类药物合用，能抑制排卵，可作为避孕药 CH3OCH3CH3OHOCOCH3CH3CH3OCH3CH3OHOCOCH3CH3CH3OCH3CH3OHOCOCH3Cl醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲羟孕酮结构修饰：6位引入甲基，卤素，双键17位引入乙酰氧基 结构：黄体酮母核 17-乙酰氧基（防止20位羰基代谢

13、） 6 -甲基（防止6位羟基化代谢）醋酸甲地孕酮CH3OCH3CH3OHOCOCH3CH3用途：u高效口服孕激素，无雌激素活性；u长效避孕针：肌注150mg，持续3个月；u也常用于月经不调、子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。睾 酮 类 CH3OHOHCCH炔诺酮OOHC CH炔孕酮OOHC CH异炔诺酮 短效孕激素短效孕激素 前药前药17庚酸炔诺酮庚酸炔诺酮 ，长效，一月注射一次，长效，一月注射一次 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位CH3OHOHCCH炔诺酮Norethisterone 17-羟基羟基-19-去甲去甲-17-孕甾孕甾-4-烯烯-20-

14、炔炔-3-酮酮本品的乙醇溶液遇硝酸银试剂即生成本品的乙醇溶液遇硝酸银试剂即生成白色沉淀白色沉淀本品与盐酸羟胺及醋酸钠共热，生成本品与盐酸羟胺及醋酸钠共热，生成炔诺酮肟，熔点约为炔诺酮肟，熔点约为115 115 理理 化化 性性 质质用途：短效孕激素；前药17庚酸炔诺酮，长效，一月注射一次； 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位二、肾上腺皮质激素u 是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素 u 到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种化合物生物活性最强,如氢化可的松盐皮质激素调节电解质，保钠排钾（可的松、氢化可的松等）糖皮质激素糖代谢，抗炎作用（醛固酮、去氧皮质酮

15、等）u为皮质激素中最重要的一类。为皮质激素中最重要的一类。u对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。的能力，有抗炎、抗毒素等能力。u皮质激素的副作用，长期使用皮质激皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。感染引起并发症。主要天然肾上腺皮质激素 OOOOHOH 可的松CortisoneOHOOOHOH氢化可的松 CortisolOHOOOH 皮质酮CorticosteroneOOOOHOOOHOHOOOHOH

16、OHO 11-脱氢皮质酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮17a-Hydroxy11deoxycorticosterone醛甾酮Aldosterone肾上腺皮质激素类药物孕甾烷母核，孕甾烷母核，4- 4-烯烯-3 -3，20-20-二酮二酮-21-21-羟羟糖皮质激素：糖皮质激素：1111和和1717位均有含氧基团取代位均有含氧基团取代盐皮质激素：盐皮质激素：1111和和1717位仅有其一，或均没有位仅有其一，或均没有含氧基团含氧基团CH3OHCH3CH2OHOOHOCH3HOCH2OHOCH3糖皮质激素的结构特征孕甾烷衍生物孕甾烷衍生

17、物含含4-烯烯-3-酮酮C17位上具有还原性的位上具有还原性的-醇酮基醇酮基C11位上有位上有羟基羟基或或羰基羰基多数皮质激素在多数皮质激素在C17还有还有-羟基羟基 结构：1234567891012131415161718O19CCH2HOO =OHOOH氢化可的松命名:11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮 作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等 影响电解质平衡，引起钠潴留影响电解质平衡，引起钠潴留结构修饰：结构修饰：C C2121-OH-OH成酯，增加稳定性，延效成酯，增加稳定性，延效 为前体药物，如：可的松醋酸酯为前体药物，如：可的松醋酸酯C C1 1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，引入双键，抗炎增强，钠潴留不变， 如醋酸泼尼松龙如醋酸泼尼松龙C C6 6或或C C99引入引入F F，抗炎增强，钠潴留增强，抗炎增强，钠潴留增强， 如：醋酸氟轻松如：醋酸氟轻松C C1616引入引入OHOH、CHCH3 3等，抗炎增强，钠潴留降低。等，抗炎增强，钠潴留降低。 如醋酸地塞米松；抗炎氢化可的松如醋酸地塞米松；抗炎氢化可的松2020倍倍OHOOOOHO醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松C-21位的修饰（酯化）位的修