医学免疫学：15-免疫缺陷性疾病

1、免疫缺陷病Immunodeficiency Diseases，IDD基 本 概 念n 免疫系统先天发育不全或后天因素所致的免疫功能降低或缺乏，临床上表现为以感染为主的一组综合征。nIDD的主要发病机制是免疫细胞及免疫分子在发育、分化、代谢或相互调节的不同环节上发生缺陷所致。造血干细胞淋巴干细胞 髓红系干细胞前B细胞前T细胞单核细胞中性粒细胞B淋巴细胞T淋巴细胞记忆B细胞浆细胞网状细胞发育不全SCIDDiGeorge综合症胸 腺BLSWA 综合症SCID选择性免疫球蛋白缺乏症症性联高IgM综合症CVIDXLA白细胞粘附无能懒白细胞综合症先天无粒细胞血症慢性肉芽肿免免 疫疫 细细 胞胞 分分 化化

2、 途途 径径 与与 免免 疫疫 缺缺 损损分 类n按其发病原因分：n原发性免疫缺陷病：遗传或发育所致n获得性免疫缺陷病：指发生在其他疾病基础上或因某些理化因素所导致的免疫功能障碍，如艾滋病n根据免疫系统受累范围不同分：n固有免疫系统IDD(吞噬细胞功能缺陷、补体成分缺陷或异常)n适应性免疫系统IDD(体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷以及联合型免疫缺陷)PIDDPIDD病例的主要类型及比例病例的主要类型及比例免疫缺陷病的一般特征 n易发生感染n易发生恶性肿瘤n伴发自身免疫病n遗传倾向性原发性免疫缺陷病 一、B 细胞免疫缺陷Deficiency of B LymphocytesnB细胞发育受阻，或者B细

3、胞对T细胞传递的信号反应缺陷，均可导致体液免疫应答缺陷，不能针对胞外菌、某些病毒(Polio).和寄生虫等产生抗体。n临床表现为反复的胞外寄生菌感染。nX连锁无丙种球蛋白血症(XLA, Bruton 综合征)nX连锁高IgM血症(XHM)1、X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia, XLA)n病因：位于Xq21.3-q22的Bruton酪氨酸激酶基因(Btk) 突变nBtk：与B细胞分化成熟有关，目前已发现数百种致病突变。n祖B、前B细胞基本正常，但不能向成熟B细胞分化n特点：血循环和淋巴组织中B细胞数目少，血清各类Ig含量很低，细胞免疫基本正常。性联无

4、免疫球蛋白血症（XLA）：Bruton 病 a1 a2 b g 白蛋白球蛋白（a） （b） （c）2、选择性IgA缺陷(Selective IgA deficiency)n最常见的选择性Ig缺陷，为常染色体显性或隐性遗传，非IgA基因缺陷；n血清IgA低，但IgG、IgM、IgE正常或略高；n易发生呼吸道及消化道感染；n常伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。3、高IgM血症(High IgM Syndrome, HIGM)nHIGM1 X连锁隐性遗传 CD40L基因缺陷nHIGM2 常染色体隐性遗传 AICDA 基因缺陷nHIGM3 常染色体隐性遗传 CD40基因缺陷nHIGM4 致病基因不明，为

5、AID下游分子缺陷导致n其它类型HIGM（NF-B 必需调节分子缺陷 ，UNG 缺陷）n上述因素涉及影响Ig类别转换X连锁高IgM血症（XLHM）(X-linked high IgM syndrome, XLHM)n病因：CD40L基因突变或表达障碍，T细胞与B细胞协同作用受阻，不能诱导B细胞进入增殖和类别转换。n特点：IgG、IgA含量极低，IgM正常或偏高，很多为自身抗体；无生发中心。n表现：易发生胞外菌感染和机会感染。 二、T 细胞免疫缺陷n表现T细胞发生、分化和功能障碍。常伴体液免疫应答缺陷。n患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。1、DiGeorge 综合症 （先天胸腺

6、发育不全）n22号染色体某区域缺失，胸腺、甲状旁腺等发育不全，n面部特征：鱼唇、眼距宽、耳朵低nT细胞数目降低，无T细胞应答；B细胞数目正常n胚胎胸腺移植治疗该病有效；2、TCR信号转导障碍(Defects in TCR signal transduction)nCD3分子突变：n影响T细胞通过CD28传递信号的功能；nCD4+T细胞数量及功能下降；n影响TCR基因的表达。nNF-AT基因缺陷：T细胞激活信号传递受阻。患者表现为对抗原诱导免疫应答能力降低并伴有IL-2及其他细胞因子生成下降。n其他（ZAP-70、CD4、CD8、CD28、其他协同刺激分子、免疫黏附分子和细胞因子的缺陷）TCR信

7、号转导障碍fynPLCCa+ZAP-70激酶链的信号整合激酶链的信号整合转录因子被活化转录因子被活化早期基因早期基因 IL-2基因基因 IL-2Ra基因基因T 细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导CD4TCRLCK PI-3k三、联合免疫缺陷n表现为T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用n多见于新生儿或婴幼儿(一)、重症联合免疫缺陷（Severe Combined Immunodeficiency，SCID）n特点：细胞和体液免疫联合缺陷；n遗传方式：X性联隐性遗传或常染色体隐性遗传；n症状：婴幼儿期无法控制的反复感染；n治疗：早期的骨髓移植。5 %5 %50 %20 %20 %常染色体

8、隐性 SCIDX-联SCIDADA 缺陷PNP 缺陷 其他原因（TCR 及IL-2免疫缺陷 MHC 表达缺陷）IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15Rg -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体共用的 g 链1、X性连锁重症联合免疫缺陷病 - IL12Rg链突变T、B细胞均出现发育障碍2、常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病n腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷nHLA缺陷(1)、腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷n2号染色体ADA基因缺陷：dATP蓄积；n14号染色体上PNP基因缺陷：dGTP蓄积；nADA或PNP缺失导致dATP或

9、Dgtp在胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/B阶段。nFDA批准的人类历史上的首次基因治疗：在ADA缺失患者身上进行。GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷 脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B 细胞增殖障碍ADA与与 PNP 基因突变造成基因突变造成免疫缺陷的途免疫缺陷的途径径(2)、HLA表达障碍nHLA-II基因调控分子突变导致患者M、B细胞不表达II类HLA分子，也称裸淋巴细胞综合征。 CD4+T分化发育障碍，患儿缺乏CD4+T。nHLA-I分子表达障碍，将缺乏C

10、D8+T。 T、B 细胞联合免疫缺陷细胞联合免疫缺陷男孩男孩 (Severe Combined Immunodeficiency，SCID) 补体成分补体成分 临床表现临床表现 补体调节成分补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血） 补体固有成分补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染四、补体缺陷五、单核巨噬细胞和粒细胞缺陷（Deficiency of Monocytes, Macrophages and granulocytes）nMo/

11、M、Neu为天然免疫应答的主要效应细胞；n发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能；n抗体或者补体缺陷也可能影响其功能。1、先天无粒细胞血症n病因：G-CSF基因突变或表达障碍n表现：外周血中性粒细胞低于200个/毫升，n出生一个月后出现各种细菌的反复感染。2、白细胞粘附障碍(Leukocyte adherence deficiency, LAD)n病因：CD18基因突变，导致LFA-1、CR3和CR4功能n表现：n免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；nTh与APC、CTL/NK与靶细胞间的作用缺陷；n部分调理吞噬作用缺陷；n反复感染。白细胞粘附障碍中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 ABC毛细血

12、管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC3、 白细胞趋化障碍 (Defects in leukocyte chemotaxis)n又称为懒惰白细胞综合症。n病因不明，可能为趋化因子受体基因突变或缺失。n表现：中性粒细胞对C5a等无反应，反复发生化脓性细菌感染。4、慢性肉芽肿病(Chronic granuloma disease, CGD)n病因：还原型辅酶II氧化酶系统基因缺陷，细胞呼吸暴发受阻。n表现：吞噬细胞胞内杀菌功能减弱，反复慢性感染，持续刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH H+NADPH H+e- +O2O2-H+H2O2正

13、常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）Th1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢 性 肉 芽 肿获得性免疫缺陷病病因：三大因素n感染：HIV、结核、原虫和蠕虫感染免疫缺陷n营养不良：淋巴组织发育不良分子合成受损n恶性肿瘤：n何杰金氏病T细胞免疫受损n慢性淋巴细胞白血病体液免疫减弱n其它：n消化系统疾病、代谢性和内分泌性疾病原料不足或蛋白合成障碍n放/化疗、免疫抑制剂、外科较大手术及麻醉、衰老、烧伤、创伤、脾切除获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）HIV-1 病 毒 结 构 示 意 图 逆转录酶外膜RNAgp120gp41p17 p24核外膜1、HIV特点：n双链RNA病毒；nCD4是HIV的受体，CXCR4和CCR5是HIV的共