缓、控释制剂处方前研究

1、WuXi PharmaTech 2006 All rights reservedWe Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better处方前研究（Preformulation Study）是一项复杂、周密和细致的工作，它是指在开发药物制剂之前进行的一系列有关药物理化性质、稳定性、晶型、盐型、粉体学性质、体内吸收等的研究。合理而详尽的处方前研究是开发出有效、稳定的制剂的前提和保证。缓、控释制剂是目前国内外药物研发的热点。缓、控释制剂可以减少给药次数，提高病人的服药

2、顺应性；平稳血药浓度，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用：减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。由于缓、控释制剂的开发是一个复杂的系统工程，牵涉到许多新材料新技术的应用，更需要对药物的各种性质有更全面、更深层次的了解，对处方前研究提出了更高的要求。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better理化性质 (Physical & Chemical Property)溶解度 (Solubility)解离常数 (Dissociation Cons

3、tant, pKa)油水分配系数 (Log P & Log D)特性溶出速率 (Intrinsic Dissolution)引湿性 (Hygroscopicity)药物-辅料兼容性物理兼容性 (Physical Compatibility)化学兼容性 (Chemical Compatibility)稳定性 (Stability)药物在溶液中的稳定性 (Solution Stability)固态药物稳定性 (Solid State Stability)We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determine

4、d To Serve You Better多晶型筛选 (Polymorph Screening)不同晶型的制备 (Preparation of Crystal Forms)不同晶型的转换关系 (Transformation Relationship among Crystal Forms)盐型筛选 (Salt Form Screening & Selection)不同盐型的制备 (Preparation of Salt Forms)不同盐型的评价 (Evaluation & Selection of Salt Forms)粉体学性质 (Powder Property)粒径分布 (Particl

5、e Size Distribution)流动性 (Flowability)We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better药物的生物药剂学分类研究(BCS Study)溶解性的研究(Solubility Study)透过性的研究(Permeability)药物的体内动力学研究 (Pharmacokinetic Study)吸收(Absorption)代谢(Metabolism)生物利用度(Biological Availability)We Are Det

6、ermined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better 溶解度溶解度 通常用于开发缓控释制剂的药物的水溶性要适宜，溶解度太低(0.01 mg/mL)的药物要考虑采取 相 应 措 施 来 加 以 改善。 通常通过测定药物在一系列不同pH下的热力学平衡溶解度对药物的溶解度进行评价。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better 解离常数解离常数

7、药物的解离常数反映了药物在不同pH环境下的解离程度。当环境pH值与药物pKa值比较接近时，较小的pH变化就会引起药物解离程度的较大的变化，从而显著影响溶解度。由于非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的pKa 和吸收环境之间的关系很重要。了解药物的pKa值就可以估算出在一定pH条件下分子型药物和离子型药物的比例，从而对缓控释制剂处方设计提供重要参考依据。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better 油水分配系数油水分配系数 油水分配系数反映出药

8、物的亲水/亲脂程度，不同给药途径的缓控释制剂的要求不尽相同。 通常采用水/正辛醇法来测定油水分配系数。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better 特性溶出速率特性溶出速率 特性溶出速率是指固体药物在单位时间内从单位面积溶出的量。一般而言，如果固体药物的特性溶出速率大于1mg/(mincm2) ，该药物在制备成口服固体制剂时，其溶出过程一般不会成为吸收的限速过程。特性溶出速率是药物固有的物理特性，利用相应的模具就可以在溶出度测定仪上完成测定。We Ar

9、e Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better 引湿性引湿性 药物引湿性是在进行缓控释制剂处方设计之前要考虑的重要影响因素，药物的引湿性过强不仅影响制剂的稳定性，减短货架寿命，同时也给制剂的生产带来困难，给生产环境湿度的控制提出更高的要求。药物的引湿性可以通过测定其平衡吸湿曲线来加以分析和评价。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve Yo

10、u Better 药物-辅料兼容性试验是指在加速试验条件下(40, RH75%)确定药物和辅料之间是否存在物理或化学相互作用的过程，通过兼容性试验可以减少辅料选择的风险。 无论是膜控型还是骨架型缓控释制剂都需要利用各种性能优异的新辅料来实现缓控释的目的。因此，考察药物与各种新型辅料之间的兼容性是不可或缺的。 化学兼容性：化学兼容性：主要通过测定药物-辅料混合物在加速试验前后药物含量和有关物质含量的变化来衡量药物-辅料的化学兼容性。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve

11、 You Better 物理兼容性物理兼容性 主要通过X-射线粉末衍射、DSC、TGA等手段来监测药物-辅料混合物在加速试验过程中是否存在物理相互作用。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better 在处方前阶段，研究稳定性的目的是考察药物的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药物制剂的处方设计、生产工艺的确定和有效期的确定提供科学依据。 处方前阶段对药物稳定性的评价主要有两种手段： 药物在溶液中的稳定性：主要通过在一系列不同pH值溶

12、液中的药物在不同温度、光照等条件下的降解情况来确定其可能的降解产物及降解途径，找出影响药物降解的主要因素。 固态药物的稳定性：通过将药物置于加速试验条件下(40, RH75%)并考察其含量、外观、晶型等的变化趋势。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better多晶型现象多晶型现象 晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式, 同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。多晶型的种类多晶型的种类构象

13、型多晶型：晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象型多晶型 。构型型多晶型：晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型型多晶型。色多晶型：药物在不同的溶剂中结晶时，形成不同颜色的晶体，这是由于晶型不同，光学性质亦不同，从而产生了不同的颜色，这种晶体称为色多晶型。假多晶型：药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better药物晶型的确定药物晶型的确定 通常用于晶型确定的

14、检测手段有X-射线粉末衍射、DSC、TGA、扫描隧道电镜等。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better多晶型的制备多晶型的制备重结晶法：选用不同溶剂在一定条件下进行重结晶，可以制备不同的晶型。结晶时，改变、控制结晶条件（浓度、温度）、结晶速率，可以得到不同晶型。 熔融法：一般情况下，低熔点的晶型能在一定温度条件下转化为高熔点的晶型。将低熔点的晶体加热熔化后即可转型。 粉碎研磨法：粉碎研磨时，由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表面积增大，局部能量增高，

15、引起晶型的错位和晶型边界变形，从而产生新的晶型或晶型转变。 We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better多晶型现象的影响多晶型现象的影响 同一物质不同晶型的稳定性、溶解度、引湿性、熔点等理化性质都可能存在或大或小的差异。 在适当的条件下各种晶型之间可以相互转换。在药物制剂的生产制备过程中，许多因素会影响到晶型的转变，为确保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要了解与掌握晶型转变的因素，以利于合理设计处方，制定工艺方案，避免产生不希望的晶型。 因此，在缓控释

16、制剂开发过程中要充分考虑到药物不同晶型理化性质的差异以及晶型之间的相互转换对药品质量及临床药效的影响，以保证制剂的安全性、有效性和稳定性。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better药物的粉体学性质研究可以为处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据。药物粒度分布药物粒度分布粒度分布表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。药物粒径的大小对其溶解速率有直接的影响，粒径越大则溶解速率越慢，因此在设计缓控释制剂处方时必

17、须要充分考虑药物粒径对释药速度的影响。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better药物流动性药物流动性 粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关，常用于衡量流动性的指标有：休止角：粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达到平衡时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。流出速度： 将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述流动性。压缩度：压缩度=（振实密度松密度）/

18、振实密度100%，它是衡量粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better95%的药物都是弱酸弱碱类化合物，但实际使用的却大多数是它们的盐。利用弱酸或弱碱的盐在制剂学实践中有多方面的意义：药物的溶解度：pH的变化可以显著影响弱酸和弱碱药物的溶解度，提高或降低介质的pH也就是使弱电解质解离或成盐的过程。溶解度变化的程度，取决于与母体化合物结合的酸或碱的种类。药物溶出速率：凡能提高母体药物溶解度的盐，在溶

19、出介质pH适当时，溶出速率一般都会增加。引湿性：一般而言，盐酸、硫酸和磺酸等强酸的盐较有机弱酸盐的引湿性大，另外，提高盐的结晶性、减小溶解度、提高熔点等成盐措施也有助于减小盐的引湿性。 We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You BetterWe Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统

20、依据生物药剂学分类系统，药物可以分为四类： I 类为高溶解高透过的药物； II 类为低溶解高透过的药物； III类为高溶解低透过的药物； IV类为低溶解低透过的药物； I类和II类药物比较适于开发缓控释制剂。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better 溶解度的测定及其标准溶解度的测定及其标准通过摇瓶法或滴定法测定药物在1-7.5的pH范围内的溶解度，根据测定结果计算出完全溶解最大剂量的药物所需要的水的体积。如果此体积在pH1-7.5范围内始终小于250mL，则定义该药物为高溶解药物。 透过性的测定及其标准透过性的测定及其标准测定绝对生物利用度。当药物的吸收度达到90%以上时，则定义该药物为高透过性药物。We Are Determined To Serve You BetterWuXi PharmaTech 2007We Are Determined To Serve You Better 药物的吸收药物的吸收药物的吸收特性对缓控释制剂设计影响较大。制备缓控释制剂的目的是对制剂的释药进行控制，以控制药物的吸收。因此，释药速度必须比吸收速度慢。对于缓释制剂，本身吸收速度常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。许