药剂学课件-第四章灭菌剖析学习资料

1、药剂学课件-第四章灭菌剖析l无菌（无菌（sterility)sterility)：系指在任一指定物体、介质：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。或环境中，不得存在任何活的微生物。l无菌操作（无菌操作（aseptic technique)aseptic technique)：系指在整个操：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。生物污染的一种操作方法或技术。l防腐（防腐（antisepsis)antisepsis)：系指用物理或化学方法抑制系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，

2、亦称抑菌。对微生微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。防腐剂。l消毒（消毒（disinfection)disinfection)：系指用物理或化学方法杀：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。杀灭或除去作用的物质称消毒剂。二、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类二、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类药物制剂规定无菌制剂：规定无菌制剂： 不得检出活菌。不得检出活菌。非规定无菌制剂（限菌制剂）：非规定无菌制剂（限菌制

3、剂）： 限定染菌的种类与数量。限定染菌的种类与数量。（根据人体对（根据人体对环境微生物的环境微生物的耐受程度）耐受程度）按照除去活微生物的制备工艺：按照除去活微生物的制备工艺：灭菌制剂灭菌制剂：系指采用：系指采用某一物理、化学方法某一物理、化学方法杀杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。一类药物制剂。无菌制剂无菌制剂：系指采用某一：系指采用某一无菌操作方法或技无菌操作方法或技术术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。孢的一类药物制剂。种种 类类l药物制剂中药物制剂中规定的无菌规定的无菌制剂包括制剂

4、包括：注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针等；等；眼用制剂：眼用制剂： 植入型制剂：植入型制剂：创面用制剂：如溃疡、烧伤及外伤用溶液、创面用制剂：如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等；软膏剂、气雾剂等；手术用制剂：如止血海绵剂和骨蜡等。手术用制剂：如止血海绵剂和骨蜡等。二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的目的u灭菌方法灭菌方法火焰灭菌法火焰灭菌法药液灭菌法药液灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法滤过除菌法紫外线灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法微波灭菌法辐射灭菌

5、法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法射线灭菌法灭菌方法灭菌方法气体灭菌法气体灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法干热灭菌法热压灭菌法热压灭菌法无菌操作法无菌操作法（一）（一） 物理灭菌法：物理灭菌法：1 1 干热灭菌法干热灭菌法 指在干燥环境中进行灭菌的技术。指在干燥环境中进行灭菌的技术。 火焰灭菌法火焰灭菌法： 灭菌迅速、可靠、简便。灭菌迅速、可靠、简便。 适用于耐火焰材质的金属、玻璃及瓷器等用具的灭适用于耐火焰材质的金属、玻璃及瓷器等用具的灭 菌，菌，不适用于药品的灭菌不适用于药品的灭菌。 干热空气灭菌法：干热空气灭菌法

6、： 适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许有湿气穿适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许有湿气穿透的油脂类及耐高温的粉末化学药品。透的油脂类及耐高温的粉末化学药品。不适于橡胶、塑不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。料及大部分药品的灭菌。 时间长，不理想（干热灭菌器）。时间长，不理想（干热灭菌器）。 135135145 145 灭菌灭菌3 35h5h；160160170170灭菌灭菌2 24h4h；180180200200灭菌灭菌0.50.51h1h热空气灭菌柜控制面板 灭菌柜门 搬运车 灭菌柜外壳 活动格车 2 2 湿热灭菌法：湿热灭菌法： 在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行在饱和蒸汽或沸水或流

7、通蒸汽中进行灭菌的方法。灭菌的方法。 最为常用，灭菌效率比干热灭菌法高。最为常用，灭菌效率比干热灭菌法高。包括：包括：1 1）热压灭菌法：）热压灭菌法：2 2）流通蒸汽灭菌法：）流通蒸汽灭菌法：3 3）煮沸法：）煮沸法：4 4）低温间歇灭菌法）低温间歇灭菌法：（一）（一） 物理灭菌法物理灭菌法1 1）热压灭菌法）热压灭菌法系指用高压饱和系指用高压饱和水蒸气加热水蒸气加热杀灭微生物的方法。杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于适用于耐高温和耐高温和高压蒸汽的所有药物制剂高压蒸汽的所有药物制剂 、玻璃容器、金属容器、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过

8、滤器等。瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。灭菌温度（蒸气表压）和时间：灭菌温度（蒸气表压）和时间： 115(67kPa)115(67kPa)、30min30min； 121(97kPa)121(97kPa)、20min20min； 126(139kPa)126(139kPa)、15min15min湿热灭菌法湿热灭菌法影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素微生物的种类和数量微生物的种类和数量 耐热、压次序：耐热、压次序： 芽孢繁殖体衰老体芽孢繁殖体衰老体 微生物数量微生物数量 灭菌时间灭菌时间 蒸气性质影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率影响湿热灭菌因素影响湿

9、热灭菌因素药物性质和灭菌时间药物性质和灭菌时间 灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素其其 他他介质pH值介质的营养成分中性 最耐热碱性 次之酸性 最弱抗热性强营养高2 2）流通蒸气灭菌法）流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用系指在常压下，采用100100流通蒸气加热杀灭流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为微生物的方法。灭菌时间通常为303060min60min。该法适

10、用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。湿热灭菌法湿热灭菌法3 3）煮沸灭菌法）煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。沸水中煮沸水中煮303060min60min。该法灭菌效果较差，常。该法灭菌效果较差，常用于用于注射剂、注射针注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。酚等，以提高灭菌效果。湿热灭菌法湿热灭菌法4

11、4）低温间歇灭菌法）低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置系指将待灭菌物置60608080的水或流通蒸气中加的水或流通蒸气中加热热60min60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置置24h24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。菌剂可提高灭菌

12、效率。湿热灭菌法湿热灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括： 辐射灭菌法：60Co；2.5*104Gy(戈瑞） 微波灭菌法：300MHz300kMz 紫外灭菌法：200300nm3 3 射线灭菌法射线灭菌法（1 1）辐射灭菌法）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（系指采用放射线同位素（6060C Co o和和137137C Cs s）放射的）放射的 射线杀灭微生物和芽孢的方法。射线杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一辐射灭菌剂量一般为般为2.52.5104Gy104Gy。本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生

13、物制品、中药材和中药制素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。等物质的灭菌。射线灭菌法射线灭菌法（1 1）辐射灭菌法）辐射灭菌法优点：优点： 不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。缺点：缺点： 设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。射线灭菌法射线灭菌法（2 2）微波灭菌法）微波灭菌法采用微波（频率为采用微波（频率为300MHz300MHz300kMHz)300kMHz)照射产生的热照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。能杀

14、灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。质期长等特点。射线灭菌法射线灭菌法（2 2）微波灭菌法）微波灭菌法热效应热效应使微生物中蛋白质变性而失活。微波杀菌机理微波杀菌机理非热效应非热效应干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微

15、生物的生长环境。低温（低温（70708080）即可杀灭微生物，不影响药物）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。的稳定性。射线灭菌法射线灭菌法（3 3）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200200300nm300nm，最强灭菌力的波长为最强灭菌力的波长为254nm254nm。该法适用于该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的水的灭菌。灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。的灭菌。

16、射线灭菌法射线灭菌法（3 3）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法灭菌机理灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。因此，用紫外线灭菌时，一般在操作前开启12小时。 射线灭菌法射线灭菌法4 4 过滤灭菌法过滤灭菌法 系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22m和0.3 m的微孔滤膜器、G6垂熔玻璃滤器。应在无菌条件下进行操作。优点优点：适合于不耐热药物制剂，如

17、生化制剂（胰岛素、血清）等，能将细菌增殖体与尸体一并滤出。缺点：缺点：易污染，操作非常小心，除垂熔玻璃滤器外，多数滤器具有吸附性，能降低滤液中药物的含量。（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法n化学灭菌法化学灭菌法指用化学药品直接作用于微生物指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。而将其杀灭的方法。n杀菌剂杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。n杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。孢。 1 1 气体灭菌法：气体灭菌法：n 适用于环境消毒和不耐加热灭菌的医用

18、器械、设备适用于环境消毒和不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。亦用于粉末注射剂的消毒。和设施的消毒。亦用于粉末注射剂的消毒。n 常用气体常用气体有环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过有环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸等。氧乙酸等。n 在药物灭菌中在药物灭菌中效果做好效果做好的是环氧乙烷。的是环氧乙烷。 环氧乙烷的灭菌机制：主要是由于它的烷基的环氧乙烷的灭菌机制：主要是由于它的烷基的取代性质。细菌蛋白质分子中的氨基、羟基、酚基取代性质。细菌蛋白质分子中的氨基、羟基、酚基或巯基与环氧乙烷结合，如：或巯基与环氧乙烷结合，如：nCH2CH2+R-SH R-S-CH2CH2OHCH2CH2+R-

19、SH R-S-CH2CH2OH O O ( (二）化学灭菌法二）化学灭菌法2 2 药液灭菌法药液灭菌法该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：常用的消毒液有：75%75%乙醇、乙醇、1%1%聚维酮碘溶液、聚维酮碘溶液、0.10.10.2%0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。（三）（三） 无菌操作法无菌操作法将制备过程控制在无菌将制备过程控制在无菌条件下进行的一种操作条件下进行的一种操作方法。方法。该法适用于一些不耐热该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼

20、用制药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备创伤制剂的制备. .无菌操作法包括无菌操作法包括无菌操无菌操作室的灭菌和无菌操作作室的灭菌和无菌操作两个环节。两个环节。层流洁净工作台1. 1. 无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌u常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。u常用甲醛溶液加热熏蒸法。气体发生装置（蒸气加热夹层锅）液态甲醛液态甲醛甲醛蒸气鼓鼓风风机机无菌室关闭熏蒸1224h湿度60%温度2525%氨水除气2. 2. 无菌操作无菌操作u无菌操作的场所无菌操作的场所 无菌操作室、层流洁净工作台、无菌无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。操作柜

21、。 u无菌操作的所用物品、器具、环境无菌操作的所用物品、器具、环境u操作人员操作人员三三 灭菌参数灭菌参数(F(F与与F0F0值值) )lF F与与F F0 0值在灭菌中的应用值在灭菌中的应用无菌验证：无菌验证：F F与与F F0 0值可作为验证灭菌可靠性的参值可作为验证灭菌可靠性的参数。数。（一）（一）D D值：值：在一定温度下，杀灭在一定温度下，杀灭90%90%微生物（或残存率为微生物（或残存率为10%10%）所需要的灭菌时间。）所需要的灭菌时间。 灭菌过程符合一级动力学过程灭菌过程符合一级动力学过程 lgN0-lgNt=kt/2.303 t=2.303/k t=2.303/k（lgNlg

22、N0 0-lgN-lgNt t） D = t = 2.303/k(lg100-lg10) D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。不同灭菌法不同微生物的不同灭菌法不同微生物的D D值值灭菌方法微生物温度介质或样品 D值（min）蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1055葡萄糖水溶液87.8蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1215葡萄糖水溶液2.4蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌121注射用水3.0蒸气灭菌产芽胞梭状芽孢杆菌1055葡萄糖水溶液1.3干热灭菌枯草芽胞杆菌135纸16.6红外线灭菌枯草芽胞杆菌160玻璃板18秒灭菌参数灭菌参数（二）（二）Z Z值：

23、值：意义：意义：灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。 在在100100138138时，时，lgDlgD与温度之间存在直与温度之间存在直线关系线关系 Z= Z=（T T2 2-T-T1 1）/ /（lgDlgD1 1-lgD-lgD2 2） DD2 2/D/D1 1=10=10（T1-T2T1-T2）/Z/Z在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D D值后，用值后，用logDlogD对对T T图。图。三 灭菌参数灭菌参数（三）（三） F F值：值： 在一定灭菌温度在一定灭菌温度T下，给定下，给定Z Z值所产生的灭菌值所产生的灭菌效果与

24、在参比温度效果与在参比温度T T0 0下给定下给定Z Z值所产生的灭菌效果值所产生的灭菌效果相同时所相当的灭菌时间。相同时所相当的灭菌时间。 常用于干热灭菌，单位：min。 F=F=t10t10（T-T0T-T0） / Z/ Z ( (四）四） F F0 0值值：热压灭菌热压灭菌 在一定灭菌温度在一定灭菌温度T T下，下，Z Z值为值为10 10 所产生的所产生的灭菌效果与灭菌效果与121 121 下下Z Z值为值为10 10 所产生的灭菌所产生的灭菌效果相同时所相当的灭菌时间。效果相同时所相当的灭菌时间。 F F0 0= =t10t10（T-T0T-T0） /10/10nF F0 0值体现了

25、灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。数值更为精确、实用。n为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一般增加理论值般增加理论值 的的50%50%。第二节第二节 注射剂注射剂一一 概述概述（定义、分类、特点、给药途径、质量（定义、分类、特点、给药途径、质量 要求）要求）二二 注射剂的溶剂、附加剂注射剂的溶剂、附加剂三三 热原热原四四 注射剂的制备注射剂的制备一、一、 概概 述述（一）（一） 注射剂注射剂(Injection)的定义的定义 将药物制成供注入体内的将药物制成供注入体内的灭菌溶液灭菌溶液、乳状液

26、乳状液或或混悬液混悬液以及供临用前配成溶液以及供临用前配成溶液或混悬液的或混悬液的无菌粉末无菌粉末或或浓缩液浓缩液 。 亦称为亦称为针剂针剂。 （二）（二） 注射剂的分类注射剂的分类 按分散系统分按分散系统分： l 溶液型：溶液型：水针、油性注射剂（水溶或非水溶）水针、油性注射剂（水溶或非水溶）l 混悬型：混悬型： 水难溶性药物或注射后要求延长药效作水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液。如醋酸可的松用的药物，可制成水或油的混悬液。如醋酸可的松注射液，一般只供肌注，不得注射液，一般只供肌注，不得iviv。l 乳剂型：乳剂型：营养脂肪乳营养脂肪乳l 固体粉末型：固体粉末

27、型：无菌分装和冻干制剂无菌分装和冻干制剂（亦称粉针，灭菌粉末装入容器，临用时用适当容剂（亦称粉针，灭菌粉末装入容器，临用时用适当容剂溶解或混悬而制成。溶解或混悬而制成。 粉针剂示意图安瓿注射剂示意图（三）注射剂的特点（三）注射剂的特点药效迅速、作用可靠；药效迅速、作用可靠；适用于不宜口服的药物和不能口服给药适用于不宜口服的药物和不能口服给药的病人；的病人；可以产生局部定位作用；可以产生局部定位作用；使用不方便、注射疼痛、不舒服；使用不方便、注射疼痛、不舒服； 易交叉污染、安全性差；易交叉污染、安全性差；制备过程复杂、质量要求高、成本高；制备过程复杂、质量要求高、成本高；缺点缺点优优点点（四）、

28、注射剂的给药途径（四）、注射剂的给药途径静脉注射静脉注射intravenous intravenous (IV)(IV) route routen 静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液；营养之用，多为水溶液；n 分静推和静滴（静脉推注和静脉滴注），前者分静推和静滴（静脉推注和静脉滴注），前者用量小，一般用量小，一般5 550ml,50ml,后者用量大，多至数千毫后者用量大，多至数千毫升；升； n 平均直径平均直径1m1m的乳浊液，可作静脉注射。的乳浊液，可作静脉注射。油溶油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。液和一般混悬型注射液

29、不能作静脉注射。 2 2 脊椎腔注射（脊椎腔注射（vertebro caval route）注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。其渗透压必须与脊椎液相等，注射量不其渗透压必须与脊椎液相等，注射量不超过超过10ml10ml，pHpH值在值在5.05.08.08.0之间，注入之间，注入的速度应缓慢。的速度应缓慢。3 3 肌内注射肌内注射intramuscular intramuscular (IM)(IM) route route 注射肌肉组织中，一次剂量一般在注射肌肉组织中，一次剂量一般在1 15ml5ml，除水溶液外，油溶液、混悬液、，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌

30、内注射乳浊液均可作肌内注射。4 4 皮内注射（皮内注射（intradermal (ID)(ID) route） 皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在量在0.2ml0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。5 5 皮下注射皮下注射subcutaneous (SC)(SC) route 注射于真皮和肌肉之间的松软组织内，注射剂注射于真皮和肌肉之间的松软组织内，注射剂量通常为量通常为1 12ml2ml，主要水溶液为主。药物吸收速，主要水溶液为主。药物吸收速度稍慢。度稍慢。6 6 动脉内注射动脉内注射（intra-arte

31、rial route) 注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等肝动脉栓塞剂等。7 7 其他途径：其他途径： 穴位注射、腹腔注射（动物麻醉）、关节腔注射。穴位注射、腹腔注射（动物麻醉）、关节腔注射。（五）、注射剂的质量要求（五）、注射剂的质量要求l无菌无菌l无热原无热原l澄明度澄明度l安全性安全性l渗透压渗透压lpHpHl稳定性稳定性l降压物质降压物质二二 注射剂的溶剂、附加剂注射剂的溶剂、附加剂（一）注射剂的溶剂（一）注射剂的溶剂l 注射用水注射用水l 注射用油注射用油l 其他注射用溶剂其他注射用溶剂( (二二) ) 注射剂的附加剂注射剂的附

32、加剂 （一）注射剂的溶剂（一）注射剂的溶剂1 1 注射用水：注射用水： 1 1）基本概念：）基本概念： 原水：原水： 自来水，制备纯化水自来水，制备纯化水 纯化水：纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，不含原水经适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。可作为配制任何附加剂。可作为配制普通药物制剂普通药物制剂的溶剂或试的溶剂或试验用水验用水 ，不得用于注射剂的配制。，不得用于注射剂的配制。 注射用水注射用水：纯化水经蒸馏所得的无热原水，作为：纯化水经蒸馏所得的无热原水，作为配配制注射剂制注射剂用的溶剂。用的溶剂。 灭菌注射用水灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水，主要用：注射用水经灭菌所得的

33、水，主要用于于粉针粉针的溶剂、的溶剂、注射液注射液的稀释剂等。的稀释剂等。 1 1 注射用水注射用水n注射用水注射用水工艺流程工艺流程 n制药用水制药用水包括纯化水、注射用水、灭菌注射用水。原水原水纯化水纯化水注射剂用水注射剂用水灭菌注射用水灭菌注射用水1 1 注射用水注射用水2 2） 注射剂用水的质量要求注射剂用水的质量要求注射用水的质量要求在注射用水的质量要求在中国药典中国药典20002000年年版中有严格规定。版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥

34、发物及重金属等均应符合规定。不挥发物及重金属等均应符合规定。pHpH为为5.05.07.0, 7.0, 氨含量氨含量 不超过不超过0.00002%.0.00002%.还必须通过还必须通过热原检查热原检查。制备后制备后12h12h内使用内使用。3 3） 原水的处理原水的处理处理方法：处理方法： n 离子交换法离子交换法n 电渗析法电渗析法n 反渗透法反渗透法离子交换法离子交换法化学纯度高：电阻率化学纯度高：电阻率100万万 cm 离子离子、气体、部分微生物、气体、部分微生物设备简单设备简单节约能源节约能源成本低成本低离子交换法离子交换法阳阳离子交换树脂：离子交换树脂：氢型：氢型：RSO3- H+

35、钠型钠型（稳定）：（稳定）：RSO3 - Na + 阴阴离子交换树脂：离子交换树脂：氢氧型氢氧型: RN +（CH3）3OH-氯型（稳定）氯型（稳定）:RN +（CH3）3Cl-离子交换法离子交换法处理原水的流程：处理原水的流程：阳阳床床 脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生-强酸、碱强酸、碱混合树脂床串联混合树脂床串联电渗析法电渗析法 成本更低成本更低化学纯度不如离子交换法，化学纯度不如离子交换法， 电阻率电阻率10万万 cm 阴阴极极阳阳离离子子膜膜淡水区淡水区阴阴离离子子膜膜阳阳极极盐水区盐水区盐水区盐水

36、区反渗透法反渗透法l半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜l浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水l 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜聚酰胺膜纯水纯水盐溶盐溶液液施加的外压力施加的外压力3 3）原水的处理）原水的处理n离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法那样可注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法那样

37、可靠，有时还带有乳光。靠，有时还带有乳光。n电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。（5 5）蒸馏）蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。蒸馏水器制得。 小量生产小量生产 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器 大量生产大量生产 多效蒸馏水机多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水或汽压式蒸馏水器器塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔多效蒸

38、馏水机多效蒸馏水机蒸馏塔蒸馏塔设备固定架设备固定架控制面板控制面板 冷凝器冷凝器 u 制备注射用水的一般流程制备注射用水的一般流程自来水自来水 细滤过器细滤过器 ( (过滤过滤) ) 电渗析装置或电渗析装置或反渗透装置反渗透装置 离子交换树脂离子交换树脂( (阳离子树脂床阳离子树脂床 脱气塔脱气塔 阴离子树脂床阴离子树脂床混合树脂床混合树脂床) ) 纯化水纯化水 多效多效蒸馏水机蒸馏水机或气压式蒸馏水机或气压式蒸馏水机 热贮水器（热贮水器（8080）或或65以上保温循环或以上保温循环或4以下无菌状态贮存以下无菌状态贮存 注射用水注射用水（ 12内小时内小时用完）用完）( (二二) )、注射用油

39、、注射用油芝麻油、大豆油、茶油芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存避光密闭贮存质量要求：质量要求： 无异臭无异臭、无酸败无酸败；色泽色泽不得深于黄色不得深于黄色6 6号标准号标准比色液；比色液；1010时保持时保持澄明澄明； 碘值碘值78-12878-128，皂化值皂化值185-200185-200，酸值酸值不大于不大于0.560.56。 2 2、注射用油、注射用油评定注射用油的主要指标评定注射用油的主要指标 ：l碘值：不饱和键（易氧化）碘值：不饱和键（易氧化）l酸值：游离脂肪酸（酸败）酸值：游离脂肪酸（酸败）l皂化值：游离脂肪酸皂化值：游离脂肪酸+ +脂肪酸脂脂肪酸脂 （种类、纯度）（种类、纯度

40、） 植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败。酸败。酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。的标准。矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。注射用油

41、应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。等抗氧剂。 3 3、其他注射用溶剂、其他注射用溶剂 乙醇、甘油、丙二醇、乙醇、甘油、丙二醇、PEGPEG、二甲基、二甲基乙酰胺乙酰胺 (DMA)DMA)、乙酸乙酯、乙酸乙酯 等等3 3、其他注射用溶剂、其他注射用溶剂(1) (1) 乙醇乙醇l 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的对小白鼠的LDLD5050静脉注射静脉注射为为1.973g/kg1.973g/kg，皮下

42、注射皮下注射为为8.285g/kg8.285g/kg。l采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%50%，如氢，如氢化可的松注射液。化可的松注射液。l可供肌肉或静脉注射，但浓度超过可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%10%肌内注射肌内注射就有疼痛感。就有疼痛感。(2) (2) 甘油甘油l 本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。水等混合应用。l

43、毒性：对小白鼠的毒性：对小白鼠的LDLD5050皮下注射为皮下注射为10ml/kg10ml/kg，肌内，肌内注射注射6ml/kg6ml/kg，大白鼠静脉注射，大白鼠静脉注射LDLD5050为为5 56g/kg6g/kg。l常用浓度一般为常用浓度一般为1 150%50%。 (3) (3) 丙二醇丙二醇l即即1, 2-1, 2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。能溶解多种挥发油。l在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250(250以上以上) )可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋可被氧化成丙醛、乳

44、酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。解范围较广。l可供可供肌内、静脉肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。安定注射液。l毒性：小鼠腹腔注射的毒性：小鼠腹腔注射的LDLD5050为为9.7g/kg9.7g/kg，皮下注射，皮下注射LDLD5050为为18.5g/kg18.5g/kg，静脉注射，静脉注射LDLD5050为为5 58g/kg8g/kg。l常用浓度为常用浓度为1%1%50%50%。(4) (4) 二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA)(Di

45、methylacetamide, DMA)l本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合。l毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。l常用浓度0.01%。（5 5）聚乙二醇）聚乙二醇(PEG) (PEG) l作注射溶剂的PEG，其分子量300、400l常用浓度为1%50%。 ( (二二) )、注射剂的附加剂、注射剂的附加剂n附加剂在注射液中的主要作用：附加剂在注射液中的主要作用： （1 1）增加药物的理化稳定性）增加药物的理化稳定性 （2 2）增加主药的溶解度）增加主药的溶解度 （3 3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注）抑制微生物生长，尤其对多剂量注

46、射剂更要注意射剂更要注意 （4 4）减轻疼痛或对组织的刺激性）减轻疼痛或对组织的刺激性。( (二二) )、注射剂的附加剂、注射剂的附加剂1 1 、增加主药溶解度的附加剂、增加主药溶解度的附加剂增溶、助溶、改变溶剂、成盐增溶、助溶、改变溶剂、成盐2、调节调节PHPH值的附加剂值的附加剂 一般注射液一般注射液pHpH宜在宜在3 31010之间，对于大量静脉注之间，对于大量静脉注射液要求射液要求pH 4pH 49 9之间，常用的之间，常用的pHpH调节剂有盐调节剂有盐酸、氢氧化钠酸、氢氧化钠 、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸盐。、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸盐。3. 3. 防止药物氧化的附加剂防止药物氧化的附加剂

47、n抗氧剂抗氧剂 水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（用于水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（用于偏酸性偏酸性 药液），亚硫酸钠、硫代硫酸钠（用药液），亚硫酸钠、硫代硫酸钠（用于偏碱性药液）。于偏碱性药液）。 油溶性抗氧剂：没食子酸及其酯、叔丁对甲氧油溶性抗氧剂：没食子酸及其酯、叔丁对甲氧酚、二叔酚、二叔 丁对甲酚、生育酚。丁对甲酚、生育酚。n金属螯合剂金属螯合剂 常用的有常用的有EDTAEDTA的盐及枸橼酸、酒石酸、二羟乙的盐及枸橼酸、酒石酸、二羟乙基甘氨酸等。基甘氨酸等。n通人惰性气体通人惰性气体 目前使用的惰性气体有氮气和二氧化碳两种。目前使用的惰性气体有氮气和二氧化碳两种。惰性气体：

48、可在配液时通，或在灌封时通。惰性气体：可在配液时通，或在灌封时通。4 .4 .抑菌剂抑菌剂n必须加入抑菌剂：采用滤过除菌法或无菌操作法必须加入抑菌剂：采用滤过除菌法或无菌操作法或低温间歇灭菌法制备的注射剂，及多剂量装注或低温间歇灭菌法制备的注射剂，及多剂量装注射剂。射剂。n许多生物制品中均可加入适量抑菌剂。许多生物制品中均可加入适量抑菌剂。n不许加抑菌剂：不许加抑菌剂：静脉注射、脊椎注射静脉注射、脊椎注射。n剂量超过剂量超过5 ml5 ml要慎加。要慎加。n加抑菌剂的注射液，仍应采用适宜方法灭菌加抑菌剂的注射液，仍应采用适宜方法灭菌。n常用苯甲醇、三氯叔丁醇。常用苯甲醇、三氯叔丁醇。1 1）苯

49、甲醇：常用浓度为）苯甲醇：常用浓度为1%1%3%3%，适用于偏碱性的，适用于偏碱性的注射液；还是局部止痛剂。注射液；还是局部止痛剂。2 2）三氯叔丁醇：常用浓度为）三氯叔丁醇：常用浓度为0.25%0.25%0.5%0.5%，本品对，本品对眼刺激性小，因而适用于生物碱盐类滴眼剂中。眼刺激性小，因而适用于生物碱盐类滴眼剂中。 ( (二二) )、注射剂的附加剂、注射剂的附加剂5.5.止痛剂（局麻剂）：止痛剂（局麻剂）： 2%2%苯甲醇、苯甲醇、0.5%0.5%盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、0.5%0.5%三氯叔丁醇。三氯叔丁醇。 6 6 其它其它助悬剂或乳化剂：帮助主药混悬或乳化。

50、助悬剂或乳化剂：帮助主药混悬或乳化。 乳化剂乳化剂：用的较多的是聚山梨酯：用的较多的是聚山梨酯8080。但用于但用于iviv：卵磷脂、泊洛沙姆：卵磷脂、泊洛沙姆188188。 助悬剂：助悬剂：常用常用0.5%0.5%的羧甲基纤维素钠。的羧甲基纤维素钠。n 根据药物性质、注射剂种类不同，选用不同根据药物性质、注射剂种类不同，选用不同的附加剂的附加剂。注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体 类 别 名 称 常用浓度（） 应用范围抗氧剂 亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.10.2 适合于偏酸

51、性药液 硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液 维生素C 0.020.5 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.050.1 适合于油性药液金属螯合剂 依地酸二钠 0.010.05 依地酸钙钠 0.010.05惰性气体 氮气 二氧化碳 注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的抑菌剂 类型 常用抑菌剂 常用浓度（） 应用范围 酚类 苯酚 0.51.0 适合于偏酸性药液 甲酚 0.250.3 适合于偏酸性药液 醇类 苯甲醇 1.02.0 三氯叔丁醇 0.250.5 适合于偏酸性药液 羟苯酯类 羟苯甲酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯乙酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯丁酯 0.010.0

52、15 适合于偏酸性药液注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的局部止痛剂 类型 常用局部止痛剂 常用浓度（） 醇类 苯甲醇 1 2 三氯叔丁醇 0.30.5 局麻药 盐酸普鲁卡因 1 利多卡因 0.51注射剂常用的注射剂常用的pHpH值调节剂值调节剂pH值调节剂 浓度范围（）缓冲剂： 乳酸 0.1 醋酸，醋酸钠 0.22，0.8 酒石酸，酒石酸钠 0.65，1.2 枸橼酸，枸橼酸钠 0.5，4.0 碳酸氢钠，碳酸钠 0.005，0.06 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7，0.71酸和碱： 盐酸 适量 氢氧化钠 适量注射剂常用的其他附加剂注射剂常用的其他附加剂 类 别 名 称 常用浓度（） 增溶剂润湿剂

53、或乳化剂 卵磷脂 0.52.3 聚维酮 0.21.0 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80 0.044.0 脱氧胆酸钠 0.21 普朗尼克F68 0.2 助悬剂 明胶 2.0 果胶 0.2 甲基纤维素 0.031.05 羧甲基纤维素钠 0.050.75 7 7 等渗调节剂等渗调节剂常用等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖；常用等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖；渗透压调整方法和计算渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法：冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法渗透压的计算渗透压的计算 临床上用渗透克分子量临床上用渗透克分子量( (简称渗量，简称渗量，osm)osm)或渗透毫克分子

54、量或渗透毫克分子量, mosm), mosm)作为体液作为体液渗透渗透压的单位压的单位，10001000毫渗量毫渗量=1=1渗量。渗量。1 1毫渗量为毫渗量为1 1毫克分子毫克分子(mM)(mM)(非电解质非电解质) )或或一毫克离子一毫克离子( (电解质电解质) )所产生的渗透压。所产生的渗透压。体液(包括血浆)渗透压平均为298mmol/L，正常范围为280310mmol/L。从临床的观点凡输液的渗透压力为298mmol/L，则认为与血浆等渗。所以制备等渗输液，需要基本上符合上述要求。 渗透压的计算渗透压的计算血浆（人体液）渗透压血浆（人体液）渗透压 = 298mmol/L= 298mmo

55、l/L等渗等渗：= = 血浆血浆的渗透压的渗透压例题：配例题：配1000ml1000ml（1L1L）等渗）等渗NaClNaCl注射液，注射液， 需需NaClNaCl多少克？多少克？(1mmolNaCl = 2mosm )(1mmolNaCl = 2mosm ) 2( 2( X X * * 58.5) = 298 58.5) = 298 X X 9g 9g（0.9%0.9%）7 7、渗透压调节、渗透压调节(1)(1)冰点降低数据法冰点降低数据法: : 血浆的冰点血浆的冰点= = 0.52 0.52 C C溶液溶液的冰点的冰点 = = 0.52 0.52 C C，与血浆，与血浆等渗等渗 X=X=（

56、0.52-a0.52-a）/b/bX X：每：每100ml100ml溶液中需加渗透压调节剂的量，溶液中需加渗透压调节剂的量，g g；a a：药物溶液测得的冰点下降度数；：药物溶液测得的冰点下降度数；b b：1%1%渗透压调节剂的冰点降低度数。渗透压调节剂的冰点降低度数。(1)(1)冰点降低数据法冰点降低数据法: : 例题：例题：配配100ml100ml的的2%2%盐酸普鲁卡因溶液，需加盐酸普鲁卡因溶液，需加NaClNaCl多少使成等渗溶液？多少使成等渗溶液？ （ 血浆，冰点血浆，冰点= = 0.52 0.52 C C， 1%1%盐酸普鲁卡因，冰点盐酸普鲁卡因，冰点= = 0 .12 0 .12

57、 C C ）W = W = （ 0.52 0.52 a a）/ b/ b = = （ 0.52 0.52 0.12 0.122 2 ）/ 0.58/ 0.58 = 0.48g = 0.48g(2)(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法与与1g1g药物呈等渗效应的药物呈等渗效应的NaClNaCl量为等渗当量量为等渗当量，用，用E表示表示。 （1g1g药物药物 = = X g X g NaClNaCl， 0.9%NaCl = 0.9%NaCl = 血浆渗透压）血浆渗透压）X=0.009V-EWX=0.009V-EWX X：配成体积：配成体积V V的等渗溶液需加的氯化钠的量，的等渗溶液需加的氯化钠的量，g g；V V：欲配制溶液的体积，：欲配制溶液的体积，mlml；E E：1g1g药物的氯化钠等渗当量；药物的氯化钠等渗当量；W W：配